Reportamos el caso de una paciente adulta con leucemia linfoblástica aguda en fase de neutropenia profunda; secundaria a quimioterapia, quien presentó una fusariosis diseminada con compromiso pulmonar y hemoptisis masiva, lo cual es una presentación poco frecuente; el antígeno galactomanano fue positivo en suero y en lavado broncoalveolar. La puerta de entrada fue el primer artejo del pie derecho tras la manipulación de la uña con un cortauñas.
We report the case of an adult female patient with acute lymphoblastic leukemia and profound netropenia due to chemotherapy who developed a disseminated fusariosis with pulmonary involvement and massive hemoptysis, which is a infrequent. She proved positive forgalactomannan antigen in blood and bronchoalveolar lavage. The gateway of the organism was found to be the first toe of the right foot after the manipulation with a nail clipper.
La epidemiologÃa de las infecciones fúngicas invasoras ha cambiado en la población de pacientes inmunocomprometidos debido a la aparición de esquemas de quimioterapia e inmunosupresores altamente potentes y al amplio uso de antibióticos y de profilaxis antifúngica, resultando en la selección de hongos usualmente saprofitos.1,2. Aunque las especies de Candida y Aspergillus son más comunes, la infección por Fusarium spp., (moho filamentoso, septado) es cada vez mayor, siendo reportada casi en un 90% de los casos en neoplasias hematológicas y neutropenia severa3, asociándose con una alta mortalidad, entre el 50–80%4,5. Aunque existen muchas especies de Fusarium, la mayorÃa de los aislamientos clÃnicos pertenecen a 3 grupos: F. solani; especies complejas (FSSC) aproximadamente en un 50%, F. oxysporum y el complejo Gibberella fujikuroi6. Algunas especies, especialmente F. solani, son resistentes a diversos agentes antifúngicos como equinocandinas y fluconazol. La respuesta es pobre a la anfotericina B (AMB), aunque puede ser mayor a altas dosis de la presentación liposomal; en cambio, la respuesta clÃnica a los triazoles (posaconazol y voriconazol [VOR]) es tan buena que juegan un rol primario en el manejo de esta infección. Como estos últimos medicamentos no son de elección como terapia empÃrica antifúngica, es fundamental la obtención de una diagnóstico temprano para la instauración de una terapia apropiada7,8.
Presentamos el caso de una paciente con leucemia linfoblástica aguda, neutropénica severa con hemoptisis masiva, antÃgeno sérico de galactomanano positivo y aislamiento de Fusarium spp., quien tuvo respuesta adecuada al manejo con VOR.
Descripción del casoSe trata de una paciente de sexo femenino, de 51 años de edad, con diagnóstico reciente de leucemia linfoblástica aguda fenotipo común, en tratamiento con protocolo PETHEMA 2010 (daunorubicina + vincristina y quimioterapia intratecal con citarabina + metotrexato + dexametasona).
En el dÃa 22 del protocolo de quimioterapia, se encontró en el examen fÃsico edema, calor y rubor en el primer dedo del pie derecho. La paciente se habÃa manipulado la uña con cortauñas dÃas atrás. Posteriormente, presentó un choque séptico secundario, en el contexto de neutropenia profunda (20 neutrófilos), por lo que se inició antibioticoterapia (daptomicina + meropenem) y fue trasladada a la unidad de cuidado intensivo.
En hemocultivos, inicialmente, se reportaron levaduras en sangre, sin más descripción (evaluado por personal no experto), y se notaron lesiones nuevas en piel de tórax y rodilla izquierda de tipo placas angiomatosas, por lo que se adicionó caspofungina y se solicitó biopsia de las lesiones en piel. Posteriormente, la paciente presentó hemoptisis masiva y requirió intubación orotraqueal y ventilación mecánica invasiva; las plaquetas y pruebas de coagulación fueron normales. Los rayos X de tórax no mostraron alteraciones. Se solicito angiografÃa por tomografÃa axial computarizada pulmonar en aras de descartar tromboembolismo pulmonar. El estudio fue negativo para tromboembolismo pulmonar, pero se identificó en el segmento apical del lóbulo superior izquierdo un nódulo de 2,4cm de diámetro y otro en el segmento apical del lóbulo superior contralateral de 1,2cm, rodeados de opacidad en vidrio esmerilado. Con estos hallazgos y el antecedente de paroniquia en primer artejo, se decidió cambiar caspofungina por VOR con el fin de cubrir posibles Fusarium o Aspergillus. Se solicitó galactomanano en sangre, que fue positivo en 0,877. Se realizó fibrobroncoscopia encontrando coágulos en la vÃa aérea sin sitio especÃfico de sangrado. Se envió lavado broncoalveolar a cultivo y citologÃa. El galactomanano de esa muestra fue también positivo en 6,34. Continuó con ventilación mecánica invasiva por 2 dÃas más y se decidió extubar presentando a las 6h posextubación nuevamente hemoptisis masiva con choque secundario, requerimiento de intubación orotraqueal, además de dificultad para la ventilación. Se realizó fibrobroncoscopia de urgencia, se extrajeron abundantes coágulos y se logró vasoconstricción del lecho con adrenalina. Se continuó manejo en la unidad de cuidado intesivo con vasoactivos y requerimiento de hemodiálisis por falla renal aguda.
Tanto el hemocultivo como el cultivo de la biopsia de piel reportaron Fusarium spp. (fig. 1). Se continuó el tratamiento con VOR.
Evolucionó con lenta mejorÃa, se suspendieron los vasopresores, se logró extubar sin nuevos episodios de hemoptisis y resolvió la neutropenia. DÃas después, se dio egreso hospitalario con prescripción de VOR.
Revisión de la literatura y discusiónLas infecciones fúngicas invasoras son una causa importante de mortalidad por infección en pacientes inmunocomprometidos con neoplasias hematológicas, trasplante de células madre hematopoyéticas o de órganos sólidos. Los factores de riesgo más importantes son neutropenia prolongada y profunda, tratamientos inmunosupresores con quimioterapia o esteroides sistémicos e inmunodeficiencia severa de células T5,9. El caso que describimos en este reporte presenta leucemia linfoblástica aguda en tratamiento con quimioterapia, que evoluciona con una neutropenia severa y prolongada. Esto coincide con la epidemiologia reportada hasta el momento donde la mayorÃa de casos, aproximadamente un 90%, se presentan en pacientes neutropénicos con neoplasia hematológica10.
La aspergilosis es la causa más común de infección por mohos en pacientes con neoplasia hematológica, principalmente leucemia aguda, sin embargo la infección por Fusarium spp. ha aumentado significativamente en relación con esquemas de quimioterapia e inmunosupresores altamente potentes, amplio uso de antibióticos y profilaxis antifúngica1,2, y se asocia con una alta mortalidad, entre el 50–80%4,5. Un reporte reciente (Nucci et al., 2012) en pacientes con trasplante de células hematopoyéticas con leucemia mieloide aguda o mielodisplasia muestran mayor incidencia de infección por Fusarium11.
Un estudio retrospectivo (Nucci et al., 2003) de 84 pacientes con neoplasia hematológica y fusariosis invasora tratados en un centro de Brasil concluye que si se reduce el tiempo de neutropenia y se realiza un uso racional de los esteroides, se puede reducir la alta tasa de mortalidad relacionada con fusariosis diseminada en estos pacientes12.
El Fusarium es un moho filamentoso, distribuido ampliamente en el suelo, en las partes aéreas de las plantas, en restos vegetales y en el agua como biopelÃcula13. Descubierto en la Unión Soviética entre 1930 y 1940, cuando se encontró como contaminante de la harina de trigo que se usaba para elaborar pan y causó una intoxicación alimentaria con una tasa de mortalidad del 60%13,14.
Estos hechos estimularon las investigaciones con fines médicos y para su uso en guerra biológica15.
La vÃa aérea y la piel (onicomicosis) constituyen fuentes primarias de esta infección, que puede ser localizada o presentarse fungemia, por lo que se hace imperativo vigilar y examinar adecuadamente piel y uñas antes de someter al paciente a cualquier tipo de inmunosupresión4,5; además, es importante educar al paciente en cuanto a la manipulación de las uñas. En el caso descrito, el dÃa 22 de quimioterapia, durante la fase neutropénica severa, la paciente se cortó las uñas y manipuló el lecho periungueal, siendo la puerta de entrada para el Fusarium.
En cuanto a la presentación clÃnica y diagnóstico (tabla 1), el Fusarium provoca en humanos una amplia gama de enfermedades que dependen del estado inmune del hospedero. Puede presentarse una infección superficial, localmente invasora, o llegar hasta una infección diseminada que ocurre casi exclusivamente en pacientes inmunosuprimidos4,5. El espectro de infección puede presentarse con compromiso: ocular como queratitis con el uso de lentes de contacto y endoftalmitis; lesiones cutá neas como nódulos subcutáneos, lesiones parecidas al ectima gangrenoso, y lo más común son lesiones dolorosas máculo-papula res eritematosas con una ulceración central en extremidades. (Gutiérrez Paredes et al., 2011) describe 2 casos de lesiones cutáneas dolorosas en extremidades presentándose nódulos eritematosos y maculo-pápulas purpúricas con ulceración central negra, en pacientes con quimioterapia por neoplasias hema tológicas, documentándose fusariosis diseminada16.
Principales hallazgos clÃnicos y de laboratorio en fusariosis.
| Fusariosis |  |
| Presentación clÃnica | Laboratorio diagnóstico |
| Piel | Hemocultivos para hongos |
| Lesiones dolorosas máculo-papulares eritematosas | Prueba de susceptibilidad a antifúngicos |
| Lesiones parecidas al ectima gangrenoso | Biopsias |
| Nódulos subcutáneos | Tejidos: lesiones cutáneas, pulmonares, senos |
| Onicomicosis | paranasales |
| Ojos | Lavado broncoalveolar |
| Queratitis | Galactomanano tanto en sangre como en LBA |
| Endoftalmitis | puede ser positivo en fusariosis por reactividad |
| Sistema respiratorio | cruzada con otros hongos |
| Sinusitis |  |
| Tos |  |
| Dolor pleurÃtico |  |
| Disnea |  |
| Infiltrados intersticiales |  |
| Nódulos pulmonares y/o cavitaciones |  |
| NeumonÃa |  |
| Hemorragia alveolar difusa |  |
| Fungemia |  |
| (50% de los hemocultivos son positivos en presencia de la enfermedad)Â | Â |
| Infección diseminada |  |
| Lesiones en la piel y hemocultivos positivos |  |
LBA: lavado broncoalvelolar.
También puede presentarse onicomicosis, sirviendo como puerta de entrada, sinusitis, compromiso pulmonar con sÃntomas como tos, dolor pleurÃtico, disnea, infiltrados intersticiales, nódulos cavitados o neumonÃa. La hemorragia alveolar difusa, sin embargo, como fue la presentación clÃnica del caso descrito, es una asociación muy poco usual5. Adicionalmente, puede haber tromboflebitis, artritis séptica y osteomielitis secundarias a siembras por fungemia5,6.
El diagnostico de fusariosis depende básicamente de la forma clÃnica de la enfermedad. Dos caracterÃsticas sugieren el diagnóstico de fusariosis diseminada en el huésped inmuno-comprometido: lesiones en la piel y hemocultivos positivos5.
El diagnóstico definitivo se hace con aislamiento micro-biológico. Generalmente, los hemocultivos son positivos en esta entidad hasta en un 50%, en contraste con la aspergi-losis, donde aún en infección diseminada los cultivos son usualmente negativos. Es común que las lesiones de la piel precedan a los hemocultivos positivos aproximadamente en 5 dÃas, y permiten un diagnostico temprano, al aislar el hongo de cultivo de tejidos10,16,17.
El antÃgeno sérico de galactomanano ha sido reportado en infecciones fúngicas diseminadas, sobre todo Asper-gillus, y tradicionalmente se ha pensado que cuando es negativo aumenta la probabilidad de fusariosis. Se debe tener en cuenta que el epÃtopo detectado por el anticuerpo monoclonal EB-A2 que se utiliza en el ELISA de doble sándwich no es exclusivo de Aspergillus y puede encontrarse en hongos dimorfos como Blastomyces der-matitidis e Histoplasma capsulatum y en otros mohos como Penicillium, Paecilomyces, y en algunas especies de Fusarium como solani, verticillioides, proliferatum y oxys-porum, siendo positivo incluso en tÃtulos altos sin que haya coinfección con Aspergillus18,19.
En cuanto al tratamiento, se sabe que el Fusarium es resistente a la AMB, aunque puede tener respuesta a altas dosis de la presentación liposomal; recientemente, se reportaron 2 casos de fusariosis diseminada resistente a la AMB en paciente con leucemia aguda, y se encontró concentracion inhibitoria minima baja para VOR pero alta para AMB e itraconazol, sugiriendo la importancia de realizar pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos y tratamientos agresivos con terapia combinada20.
El fluconazol y las equinocandinas no tienen actividad contra el Fusarium4, pero sà los triazoles como el VOR y el posaconazol7,8. En presencia de neutropenia severa, debe considerarse el uso de factores estimuladores de colonias granulocÃticas o transfusiones de granulocitos4,17,21.
Hay algunos reportes de terapia combinada con AMB y VOR cuando no hay respuesta a la terapia de primera lÃnea22.
En conclusión, la fusariosis, aunque infrecuente en la población general, se reporta cada vez más en pacientes inmunosuprimidos. Siempre debe considerarse como diagnóstico diferencial de la infección por Aspergillus, incluyendo aquellos casos con antÃgeno galactomanano positivo. Las manifestaciones clÃnicas son múltiples y diversas. Su diagnóstico debe ser oportuno por la alta mortalidad que trae consigo y por la resistencia que tiene a los antifúngicos convencionales.
ConflÃcto de interesesLos autores declaran que no existe conflicto de intereses de ningún tipo en el trabajo realizado.
