La fiebre Q es una zoonosis de distribución universal producida por Coxiella burnetti. La forma aguda de esta infección casi siempre produce afectación pulmonar y hepática en forma de neumonía y hepatitis a través del efecto directo de C. burnetti sobre los órganos afectados. Se describe en este trabajo la presencia de una hepatitis autoinmune y anticuerpos antifosfolípido como una complicación transitoria de esta infección. Estas manifestaciones son probablemente más frecuentes de lo que pensamos y probablemente estén infradiagnosticadas, por lo que consideramos que esta aportación clínica es importante para un conocimiento más profundo acerca de la fiebre Q y sus complicaciones.
Q fever is a worldwide infection caused by Coxiella burnetti. The acute form of this condition usually produces pneumonia and hepatitis through the direct effect of Coxiella burnetti on the involved organs. Here we describe the presence of autoimmune hepatitis and antiphospholipid antibodies as a transitory complication of this infection. These manifestations are probably more frequent than thought and they maybe underdiagnosed; so this report could be important for a deeper knowledge about Q fever and its complications.
La fiebre Q es una zoonosis de distribución universal que afecta principalmente a rumiantes y de forma accidental al hombre. La produce Coxiella burnetti, coco-bacilo gram negativo, intracelular obligado, de un tamaño aproximado de 0,2 por 0,7μm. Posee 2 formas antigénicas del lipopolisacarido (LPS), conocidas como fase I, que es muy contagiosa y patógena, y fase II, que es inocua. Esta expresión antigénica diferente se emplea para distinguir serológicamente los estados agudo y crónico de la enfermedad. C. burnetti se localiza principalmente en el útero y en las glándulas mamarias de las hembras de los animales, y en ellas la infección se activa durante la gestación, de modo que en la placenta se encuentra en grandes cantidades. Vive en vacuolas ácidas de monocitos y macrófagos, inhibiendo la actividad fagolisosómica y los mecanismos de apoptosis celular. En el medio extracelular puede formar pseudoesporas. Durante el parto se dispersa en forma de aerosol, por lo que la inhalación de estos aerosoles contaminados es la principal vía de adquisición de la enfermedad. Otra vía importante de contagio es la ingesta de leche contaminada de animales infectados1–3. C. burnetti produce una infección que puede ser asintomática (60%), aguda (40%) o crónica (1%). La presentación clínica y evolución de la enfermedad depende de diversos factores del huésped, particularmente del estado inmunitario del paciente, el tamaño del inóculo, la vía de contagio e incluso el estado hormonal1–3. La fiebre Q se suele manifestar por tres síndromes clínicos característicos: neumonía, hepatitis o fiebre aislada, habitualmente de duración corta o intermedia4,5, siendo menos frecuente que se presente como un cuadro clínico de fiebre de origen desconocido (FOD). Durante la infección aguda, el control de la enfermedad se asocia con una respuesta de anticuerpos de clase Ig M, Ig G e Ig A dirigidos frente al antígeno de fase II, y de anticuerpos antimúsculo liso (ASMA) y antifosfolípidos (AFa), así como una respuesta inmunitaria de tipo celular con una reacción inflamatoria y formación de granulomas observables en biopsias hepáticas y de medula ósea3. En pacientes inmunodeprimidos y con afectaciones en las válvulas cardíacas puede cronificarse la enfermedad, siendo la endocarditis la principal y más severa complicación1–3,6. En enfermedad crónica se observan altos niveles de anticuerpos frente a fase I y fase II. La fiebre Q es más frecuente en adultos que en niños, y también es más común en varones que en mujeres1. En este artículo se comunica un caso de fiebre Q que cursó como FOD y que además presentó en su evolución datos de hepatitis autoinmune y anticuerpos antifosfolípido, ambos transitorios.
Observación clínicaSe trata de un varón de 23 años que acude por presentar cuadro de fiebre sin foco aparente, de hasta 39°C y de tres semanas de evolución. No presentaba antecedentes personales de interés ni tampoco datos epidemiológicos o en la anamnesis que permitieran sugerir un origen claro al síndrome febril. La fiebre era diaria y de predominio vespertino, en picos. Había recibido ciclo de antibioterapia empírica con amoxicilina-clavulánico sin remisión de la fiebre, por lo que se remitió para estudio. A la exploración no existían alteraciones significativas y en la analítica básica inicial destacaban una discreta alteración de las aminotransferasas (ALT 80 U/l, normal: 0-49U/l), GGT 143U/l (normal: 0-73U/l) y de la coagulación (Act. protrombina 68%), siendo llamativa la prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, (TTPa 47,3seg, normal: 29-38seg). Además presentaba elevación importante de los reactantes inflamatorios de fase aguda (VSG 66mm, normal: 0-15mm; PCR 16,7mg/dl, normal: 0-1mg/dl; ferritina 638mg/dl, normal: 20-300mg/dl). La radiografía de tórax, la ecografía abdominal y la determinación de hormonas tiroideas fueron normales, resultando negativos los cultivos seriados realizados así como las serologías para Treponema, Brucella, Leishmania, Chlamydia, Legionella, Salmonella, virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), Mycoplasma, virus Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus (CMV). La prolongación del TTPa no corregía tras la administración de plasma normal por lo que se solicitó determinación de anticoagulante lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipina (ACA), que resultaron positivos (AL: 1,5 – positivo: > 1,2 -, ACA IgM: > 80MPL/mL – positivo > 80MPL/ml-, ACA IgG: 101GPL/mL – positivo > 80GPL/ml). En el resto del estudio inmunológico se obtuvo positividad también para anticuerpos antinucleares (ANA) a títulos 1/40, ASMA a títulos 1/160 y anti-filamentos del citoesqueleto a títulos 1/160, siendo el resto de anticuerpos solicitados negativos. El paciente fue tratado empíricamente con doxiciclina, quedando afebril en las primeras 24 horas. Posteriormente se recibió serología positiva para C. burnetti con título de anticuerpos en fase II de 1/1.280, la cual confirmó el diagnóstico de fiebre Q aguda, por lo que se mantuvo el tratamiento con doxiciclina hasta completar 14 días. La evolución del paciente fue excelente, con recuperación de su situación basal previa al inicio del cuadro, presentando serología de control para Coxiella con títulos de 1/10.240, y en controles posteriores títulos de IgG de ½.560. En análisis posteriores también se negativizaron tanto el AL como los ACA. Nueve meses tras la infección aguda el paciente estaba totalmente asintomático y con normalización analítica de todos los parámetros inicialmente alterados.
DiscusiónEl paciente se remitió a estudio debido a la presencia de fiebre de 3 semanas de evolución que no remitía tras tratamiento empírico con amoxicilina-clavulánico. La prolongación del TTPa y la disminución de la actividad de protrombina que no se corregía con plasma normal indicó la solicitud de la determinación del anticoagulante lúpico por coagulometría por corrección mediante adición de fosfolípidos y anticuerpos anticardiolipina IgM e IgG por ELISA, resultando todos ellos positivos. Esto hacía sospechar de un posible síndrome antifosfolípido, si bien no se confirmó al no presentar las alteraciones clínicas de tipo trombótico propias del síndrome7,8. Sin embargo, esta alteración en la pruebas de coagulación nos puso en alerta acerca de la posibilidad de la existencia de un proceso sistémico subyacente en el cuadro clínico del paciente. La alteración de las aminotransferasas en la analítica inicial conllevó la solicitud de ANA y anticuerpos no órgano específicos (ANOES), resultando tanto los ANA como los ASMA positivos. La detección de ANA se realizó por IFI sobre sustrato de células Hep-2, técnica que alcanza una exactitud de 96,4% y cuya especificidad se puede confirmar por inmunoelectroforesis. Sin embargo, la incidencia de positivos con un valor bajo de ANA aumenta con la edad en individuos normales, por lo tanto, la presencia de valores bajos, como ocurre en nuestro paciente, debe interpretarse con cautela y siempre conjuntamente con la información clínica. Con esta técnica también se apreciaron los ASMA, que se observan como reacciones de tinción citoplasmática, que se confirmaron por IFI sobre sustrato estómago-riñón de ratón que se utiliza para la detección de ANOES. El patrón de tinción de los ASMA indicó que se trataba de anticuerpos frente a los filamentos del citoesqueleto. La presencia de ANA y ASMA en el suero del paciente junto con los 16 puntos en la escala diagnóstica propuesta por la Academia Americana de Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD)9 diagnosticaron una hepatitis autoinmune. Sin embargo, no se consideró la realización de biopsia hepática al comprobar la evolución favorable del cuadro clínico junto a la normalización de las transaminasas en análisis de control y negativización de los ANA y ASMA. La serología positiva para C. burnetti con título de anticuerpos IgG de fase II de 1/1280 confirmó el diagnóstico de fiebre Q aguda3. El diagnóstico directo puede establecerse mediante el aislamiento en cultivo celular convencional o en shell vial de C. burnetti a partir de muestras sanguíneas o tejidos, o mediante técnicas de amplificación y detección del ADN bacteriano por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), aunque esto último no está ampliamente difundido. Sin embargo, para el aislamiento en cultivo celular se debe disponer de un laboratorio de bioseguridad de nivel 3 por lo que el diagnóstico más ampliamente utilizado es el indirecto, mediante técnicas de reacción de fijación del complemento (FC) y de inmunofluorescencia indirecta (IFI). La IFI es una técnica sencilla, rápida y sensible, siendo considerada el método de referencia2,3. La fiebre Q puede adoptar diversas formas de presentación que van desde casos subclínicos hasta procesos que pueden ser potencialmente muy graves. Afortunadamente estos últimos, como meningitis, meningoencefalitis, miocarditis o pericarditis, son extremadamente raros4. Dentro de las formas crónicas encontramos fundamentalmente hepatitis granulomatosa, enfermedad pulmonar intersticial y endocarditis, siendo ésta última la más frecuente y severa5. Entre las formas agudas la mayoría cursan de forma asintomática, siendo las formas clínicas más habituales el síndrome febril aislado, hepatitis y neumonía1–5. Recientemente se describe cada vez con más frecuencia la aparición de AFa asociados a la infección de C. burnetti6,10,11. Algunos autores opinan que la fuerte asociación entre fiebre Q y AFa puede ser útil a la hora de sospechar su existencia en pacientes que presenten un síndrome febril prolongado sin foco y prolongación del TTPa12–18. Además también se ha descrito en algunos pacientes con fiebre Q la presencia de ANA, ASMA, anticuerpos anti-DNA (ADNA), anti-músculo cardíaco (CMA), anti-células parietales (PCA) o anti-citoplasma de neutrófilo (ANCA). De todos ellos sólo los ASMA y CMA han demostrado ser, de forma estadísticamente significativa, más frecuentes en pacientes con fiebre Q, tanto aguda como crónica, que en sujetos sanos6. La idea de que agentes infecciosos representan uno de los principales factores ambientales que provocan el desarrollo de una respuesta autoinmune está hoy en día plenamente aceptada y los mecanismos de inducción están actualmente siendo reexaminados. La homología molecular con secuencias del huésped, la estimulación policlonal de linfocitos B y T, la síntesis de citoquinas, sobreexpresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHCII), modificación antigénica y daño de la célula huésped con liberación de autoanticuerpos, son los mecanismos más comúnmente descritos que pueden conducir a respuestas autoinmunes debidas a agentes infecciosos. También se han descrito asociaciones entre autoinmunidad y agentes infecciosos en otras muchas situaciones, como ocurre en la fiebre reumática asociada a estreptococo, miocarditis asociada a coxsackievirus o espondilitis anquilosante y Klebsiella. El mecanismo por el cual aparecen tanto AFa como una hepatitis autoinmune y otros autoanticuerpos durante el curso evolutivo de la infección por C. burnetti es desconocido, si bien se piensa que son manifestaciones autoinmunes derivadas de la interacción de la bacteria con el HLA del huésped, y su aparición dependerá por tanto, de la predisposición genética del paciente6,11. Por ello creemos que es importante que el clínico conozca estas manifestaciones relacionadas con la fiebre Q ya que por un lado puede facilitar el diagnóstico de ésta en casos de FOD, y por otro lado debe estar alerta ante su posible aparición con vistas a un control estrecho de las mismas, si bien en la mayoría de las ocasiones una actitud expectante será suficiente, no precisando mayores estudios diagnósticos ni tratamiento específico debido a la tendencia que tienen ambos procesos a autolimitarse en el tiempo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflicto de intereses.