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FFA: free fatty acids; NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease; NASH: non-alcoholic steatohepatitis; GLP-1: glucagon-like peptid-1; FGF19: fibroblast growth factor 19.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Helena Julià, David Benaiges, Juan Pedro-Botet" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Helena" "apellidos" => "Julià" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "David" "apellidos" => "Benaiges" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Juan" "apellidos" => "Pedro-Botet" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020622002546" "doi" => "10.1016/j.medcle.2022.05.009" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020622002546?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775321007338?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015800000011/v1_202206040548/S0025775321007338/v1_202206040548/en/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0025775321003973" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2021.05.023" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2022-06-10" "aid" => "5754" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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Este término fue acuñado por Christian de Duve, quien trabajando con células de pacientes que tenían una facies tosca y gran cantidad de problemas neurológicos, cardiacos y articulares, identificó unas organelas celulares que acumulaban un material complejo. El término «lisosoma» proviene del griego «lyó» («descomponer», «desatar»), «so» («acción») y «sôma» («corpúsculo celular»)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Clásicamente se ha considerado que los lisosomas son estructuras esféricas rodeadas de membrana que en su interior contienen enzimas hidrolíticas con funciones relacionadas con la heterofagia y con la autofagia. Sin embargo, desde no hace muchos años se les ha relacionado con eventos relacionados con la señal y el tráfico de partículas dentro de la célula, con la regulación de procesos postranslacionales, control del ciclo celular y mediación del sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ELS son un grupo de unos 70 trastornos pertenecientes a la nueva era en el tratamiento de las entidades genéticas. Desde el descubrimiento de que las modificaciones dietéticas eran capaces de modificar la evolución de algunos de los errores innatos del metabolismo más graves, no ha habido tanta expectativa en los niños y en los adultos afectados por estas enfermedades. Consideradas una por una, las ELS son muy poco frecuentes, pero como grupo tienen una incidencia estimada de 1 de cada 6.500 a 7.500 nacidos vivos. La mayoría se heredan con un patrón autosómico recesivo (AR), pero algunas como el Fabry y el Hunter se heredan con un patrón ligado al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Para las ELS actualmente tratables, se han descrito una gran diversidad de variantes en el gen responsable que conducen o a una enzima ausente o a un descenso de la actividad de la misma por pérdida de la estabilidad o por alteración del centro activo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A mediados de la década de 1960, el profesor Brady sentó las bases para el denominado tratamiento de reemplazo enzimático (TRE), pero la primera infusión aconteció en la década de 1980, utilizando la enzima modificada y purificada obtenida a partir de placentas humanas. Fue específicamente la enfermedad de Gaucher tipo 1 (EG1) la que se convirtió en la opción natural para el desarrollo del TRE debido a su prevalencia y la falta de afectación del sistema nervioso central (SNC). Este TRE denominado alglucerasa fue aprobado por la agencia FDA para el tratamiento de pacientes con EG1 en 1991<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Actualmente se utilizan formas recombinantes, pero el beneficio obtenido por los pacientes EG1 estableció un modelo atractivo para el tratamiento farmacológico exitoso, no solo de las ELS, sino de las enfermedades minoritarias en general donde se reconocen los siguientes objetivos: 1) estabilizar, 2) mejorar, 3) revertir y 4) establecer las medidas preventivas necesarias y conocidas según la evolución natural de la enfermedad, haciendo especial hincapié en el embarazo de las mujeres afectadas y en el consejo genético. Además, esta enfermedad ha permitido desarrollar programas de TRE con infusiones domiciliarias.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gracias a la EG1 a día de hoy existe una auténtica inquietud en el mundo de las ELS que viene condicionada por la disponibilidad de TRE para otras muchas entidades. Tal es así, que en España fueron aprobados TRE para diferentes entidades: 1) Enfermedad de Gaucher: imiglucerasa (año 1994) y velaglucerasa (2010); 2) Enfermedad de Fabry: agalsidasa alfa (2001) y agalsidasa beta (2001); 3) Enfermedad de Pompe: alglucosidasa alfa (2006); 4) Enfermedad de Wolman: sebelipasa (2015); 5) Mucopolisacaridosis: MPS I: laronidasa (2003), MPS VI: galsulfasa (2005), MPS II: idursulfasa (2006), MPS IVA: elosulfasa alfa (2014) y MPS VII: vestronidasa alfa (2017) y 6) Manosidosis: velmanasa alfa (2018)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Pero están en fase de ensayo, a punto de ser aprobadas, otros TRE para uso intravenoso para diferentes ELS mucho menos prevalentes como: 1) olipudasa alfa para la deficiencia de esfingmielinasa ácida (ASMD); 2) tralesinidasa para MPS IIIB (Sanfilippo B) y 3) ceramidasa para la enfermedad de Farber. Incluso existen TRE para ser adminsitrados directamente en SNC, como por ejemplo: 1) cerliponasa alfa intratecal para la lipofuscinosis neuronal ceroide (LNC) tipo 2; 2) TRE intratecal para la leucodistrofia metacromática (LM) o 3) TRE a través de plexos coroideos para la enfermedad de Menkes.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de TRE como estrategia para incrementar la degradación de las sustancias tóxicas en las ELS ha hecho que el trasplante de médula ósea pase a un segundo plano para la mayoría de estas entidades (excepto MPSI en la que sigue siendo el tratamiento de elección)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, pero tiene una serie de inconvenientes: 1) el alto precio, 2) hay pacientes «no respondedores», 3) el retraso en el diagnóstico complica su efectividad en muchas entidades, 4) se trata de un tratamiento no curativo que debe administrarse para toda la vida, 5) puede producir inmunogenicidad IgG o IgE mediada, 6) la biodisponibilidad es diferente en función de los tejidos, 7) no accede a SNC y 8) puede producir efectos sobre tejidos «no diana». Por ello para algunas ELS se han desarrollado otras estrategias —como mejorar la estabilidad de la enzima en aquellas variantes genéticas que afectan a la misma— mediante el uso de «chaperonas». Desde 2016 existe una chaperona (migalastat)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> aprobada para el tratamiento oral de la enfermedad de Fabry causada por determinadas mutaciones puntuales en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GLA</span>, y se han comunicado ensayos en marcha para otras entidades como la enfermedad de Pompe (AT 2220), las gangliosidosis GM1 (NOEV) y GM2 (PYR).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero, además de la degradación de los tóxicos, existen otras alternativas estratégicas que también han demostrado beneficio en las ELS como por ejemplo: 1) los «inhibidores de sustrato», 2) el uso de estrategias para modular determinados mecanismos fisiopatológicos que se ponen en marcha y 3) la terapia génica (TG).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia de reducción de sustrato (TRS) fue descrita por primera vez por Radin en 1972 y aprobada específicamente en la EG1 en el año 2002. El primer fármaco se denominó miglustat y posteriormente, en 2015, fue aprobado eliglustat. Ambos son tratamientos orales que han demostrado efectos beneficiosos en la EG1, pero con importantes diferencias tanto en los mecanismos de acción como en los objetivos alcanzados, así como en los posibles efectos secundarios que uno u otro ocasionan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Tal es así que eliglustat ha pasado a ser tratamiento de primera línea para la EG1 para pacientes seleccionados, y miglustat ha quedado relegado al uso en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C por mejoría de algunos síntomas y biomarcadores presentes en esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Otro fármaco inhibidor de sustrato en fase de ensayo actualmente es el lucerastat para la enfermedad de Fabry.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al uso de estrategias moduladoras, estas van destinadas a permitir el acceso de fármacos al SNC. Los avances en investigación en fisiopatología han venido de la mano del conocimiento de muchos aspectos generales: 1) la disposición de modelos animales experimentales, 2) la comprensión del funcionamiento de la barrera hematoencefálica (BHE), 3) el conocimiento en biología celular, 4) el descubrimiento de moléculas capaces de vehiculizar determinadas sustancias y 5) la modulación del sistema inmune. Actualmente sabemos que para atravesar la BHE existen diferentes vías: 1) «Vía paracelular» para sustancias solubles en agua, 2) «Vía lipofílica transcelular» para agentes solubles lipídicos, 3) «Transportadores proteicos» para la glucosa, aminoácidos y nucleósidos y 4) la «transcitosis» que puede ser «mediada por receptores» (como el de la insulina y el de la transferrina) o «absortiva» para la albúmina y otras proteínas plasmáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Actualmente sabemos que las moléculas capaces de ser vehiculizadas al SNC son las menores de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Da, lipídicas y que no sean sustrato para un transportador activo, pudiendo ser administradas por vía intranasal, intracerebral, intraventricular o intratecal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Es por ello, que además de lo comentado acerca de las rutas de administración alternativas —ya en ensayo— para acceder a SNC como en la enfermedad de Menkes, la CLN2 y la LM, en la actualidad existen moléculas como la RTB que se está utilizando para vehiculizar fármacos a SNC en la gangliosidosis GM1, MPSI y MPSIII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> (RTB es la subunidad B no tóxica de unión a hidratos de carbono de la toxina AB de ricina de <span class="elsevierStyleItalic">Ricinus communis</span>. En la naturaleza, la RTB dirige la captación y el tráfico de la subunidad de la toxina A inactivante del ribosoma de la ricina en células de mamíferos y es capaz de atravesar la BHE). Otra línea de investigación para el acceso de fármacos a SNC es la mejoría de la transcitosis, utilizando los receptores de la transferrina o el de la insulina a modo de «Caballo de Troya» y que se ha aplicado en algunas MPS mediante el uso de anticuerpos contra las moléculas de adhesión celular (ICAM) que eliminan el exceso de lípidos que en las ELS dificultan la vehiculización de fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. El penúltimo aspecto a mencionar en lo concerniente a estrategias moduladoras es la posibilidad de vehiculizar fármacos mediante el uso de nanotecnología bien sea con nanopartículas, liposomas, exosomas (competentes para vehiculizar TRE en EG)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> o nanotúbulos (capaces de intercambiar material genético entre células sanas y dañadas en la cistinosis)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Por último, es preciso progresar en las ELS a la hora de tratar la inflamación persistente, modular la autofagia, evitar los problemas que puede condicionar el sistema inmune y conocer los mecanismos epigenéticos implicados en estas entidades para poder modificarlos y utilizarlos como armas terapéuticas.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo concerniente a la TG esta representa ya no solo el futuro en las ELS si no el presente. Los avances obtenidos en TG vienen de la mano de la posibilidad de modificar genes mediante las «nucleasas de edición genética» y de la posibilidad de utilizar virus que vehiculicen de modo efectivo el material genético a los tejidos diana sin producir daño o efectos secundarios graves. Desde un punto de vista práctico, existen 2 técnicas por las cuales se puede proceder al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>: 1) <span class="elsevierStyleItalic">In vivo</span>: se clonaría el gen reparado en un vector viral que directamente se introduciría en el paciente en inyección/infusión y 2) <span class="elsevierStyleItalic">Ex vivo:</span> en este caso el gen que queremos trasmitir se clonaría con el vector viral, pero este se introduciría en células madre hematopoyéticas del sujeto a trasplantar que habrían sido obtenidas previamente y se cultivarían conjuntamente.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los virus AAV: son parvovirus y, por lo tanto, son los virus más pequeños que viven en la naturaleza. Son virus DNA, y están compuestos por una sola hebra de DNA que contiene unos 5.000 nucleótidos. Tienen forma icosaédrica, y no tienen envoltura, expresándose durante largos periodos de tiempo. No son patogénicos, y la estructura icosaédrica se puede modificar para mejorar su trofismo por determinadas células. Existen 4 vías posibles para su utilización: endovenosa, intratecal, intranasal e intraventricular. Presentan como inconvenientes el hecho de que solo pueden vehiculizar material genético de un número limitado de nucleótidos, que suele requerirse la repetición de dosis para tener éxito y que pueden crear anticuerpos. Los virus AAV, constituyen la base para TG <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> en modelos experimentales y en humanos en: enfermedad de Fabry, EG, MPS I, II y III, cistinosis, manosidosis, lipofuscinosis y enfermedad de Tay-Sachs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los lentivirus transfieren el material genético <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span> a células madre hematopoyéticas modificadas que lo vehiculizan a prácticamente todos los tejidos, especialmente la médula ósea y el SNC. Pueden transfectar material genético de hasta 15 Kb y no crean anticuerpos, no siendo necesaria más de una infusión para obtener éxito. Por el contrario, son mucho más lentos que los virus AAV, tardando aproximadamente 10 semanas en conseguir el éxito del implante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. En la actualidad existen ya humanos tratados con éxito usando esta terapia en EG, enfermedad de Fabry y MPSI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión: el TRE ha mostrado efectividad y seguridad en muchas de las ELS, pero tiene sus limitaciones. La TRS y el uso de chaperonas permiten una medicina más personalizada en pacientes seleccionados en determinadas entidades, mientras que la nanotecnología y la TG representan una oportunidad para resolver ya en el presente actual y en un futuro próximo las limitaciones de los tratamientos actuales. Por último, es preciso en las ELS seguir profundizando en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos implicados y resolver el problema del retraso en el diagnóstico.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miguel Ángel Torralba Cabeza ha desempeñado funciones como consultor de Genzyme Corporation y Shire Company en lo concerniente a enfermedades lisosomales. Ha recibido apoyo en proyectos de investigación y transporte para la asistencia a congresos por parte de ambas empresas, pero la preparación de este manuscrito ha sido llevada a cabo de forma totalmente independiente.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sofía Aznárez Nogueras declara la ausencia de conflictos de intereses o éticos.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The lysosomes: A novel group of cytoplasmic granules" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "C. de Duve" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1113/jphysiol.1915.sp001693" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Physiol" "fecha" => "1957" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "113" "paginaFinal" => "115" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16993279" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Sphingolipids and cell signalling" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "P. 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