Beneficio extraóseo de los moduladores selectivos del receptor estrogénico de tercera generación: II, acción en el endometrio

Resumen

Los selective estrogen receptor modulators (SERM, «moduladores selectivos del receptor estrogénico») son moléculas que se vinculan a los receptores de estrógenos ejerciendo un efecto estrogénico o antiestrogénico, según su estructura y el tipo de tejido. Desde el descubrimiento del efecto preventivo en cáncer de mama del tamoxifeno y el raloxifeno (RLX), el SERM ideal sería el que indujera efectos estrogénicos a nivel óseo o en el sistema nervioso central y antiestrogénicos en la mama y el endometrio. Sin embargo, uno de los inconvenientes más importantes para la consolidación de tamoxifeno ha sido su relación con la aparición de cáncer de endometrio. Por ello, se inicia la búsqueda de una molécula con efectos neutros o protectores a este nivel. Así aparecieron ospemifeno, arzoxifeno, lasofoxifeno (LFX) y bazedoxifeno (BZA) como SERM de tercera generación. De todos ellos, tan solo BZA ha alcanzado la etapa de utilización clínica. Los datos experimentales y clínicos tanto para RLX como para los SERM de tercera generación de los que se dispone de información (BZA y LFX) muestran neutralidad o incluso antagonismo frente a los estrógenos a nivel endometrial. El BZA ha demostrado un comportamiento equivalente al vehículo en distintas condiciones experimentales y actúa como un antagonista de los estrógenos en diseños en los que se coadministran estradiol o estrógenos equinos conjugados (EEC). En los estudios de referencia a 7 años se detectaron diferencias significativas en la incidencia de adenocarcinoma de endometrio a favor de BZA comparado con placebo. En un ensayo clínico para valorar en mujeres posmenopáusicas el efecto de la combinación de EEC y BZA sobre la sintomatología, se comprobó la capacidad de dosis de BZA de 20 mg o superiores para evitar la presentación de hiperplasia inducida por 0,625 o 0,450 de EEC.

Abstract

The selective estrogen receptor modulators (SERMs) are substances with estrogenic/anti-estrogen effect that act differently depending on the tissue and composition. Since the discovery that tamoxifen and raloxifene (RLX) had a breast cancer preventive effect, the search for the perfect SERM has been the goal. The evidence that tamoxifen significantly increased the risk of endometrial cancer as compared to placebo made this tissue the center of interest in developing new SERMs. Thus, ospemifen, arzoxifene, lasofoxifene (LFX) and bazedoxifene (BZA) appeared as third-generation SERMs but only BZA reached the stage of clinical use. Both experimental and clinical data available on the effects of RLX or third-generation SERMs reaching clinical stage (LFX and BZA) show either neutrality or anti-estrogenic effects at endometrial level. BZA has shown to be equivalent to vehicle in several experimental conditions and acts as anti-estrogen in models were estrogens (conjugated equine estrogens [CEE] or E₂) were co-administered. In a 7 years pivotal study the incidence of endometrial adenocarcinoma has been significantly lower in the BZA than in the placebo group. Moreover, in a clinical trial to evaluate the ability of a combination of BZA and CEE to prevent hot flushes in symptomatic postmenopausal women, doses of 20 mg or higher of BZA have significantly decreased the risk of presenting endometrial hyperplasia when co-administered with either 0.650 or 0.450 mg of CEE.