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Puede observarse la piel perilesional de color violáceo.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Leire Loidi Pascual, Ana Valcayo Peñalba, Saioa Oscoz Jaime, Alicia Córdoba Iturriagagoitia, Raquel Rodil Fraile, Juan Ignacio Yanguas Bayona" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Leire" "apellidos" => "Loidi Pascual" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Ana" "apellidos" => "Valcayo Peñalba" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Saioa" "apellidos" => "Oscoz Jaime" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Alicia" "apellidos" => "Córdoba Iturriagagoitia" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Raquel" "apellidos" => "Rodil Fraile" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Juan Ignacio" "apellidos" => "Yanguas Bayona" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020616305319" "doi" => "10.1016/j.medcle.2016.09.031" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020616305319?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775316301749?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000014700000004/v1_201607220214/S0025775316301749/v1_201607220214/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0025775316001263" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2016.02.021" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2016-08-19" "aid" => "3558" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." 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En poco tiempo, las autoridades sanitarias francesas pusieron a disposición pública el protocolo del ensayo, la cronología del mismo (se realizó entre julio de 2015 y enero de 2016), e informaron de que habían identificado 3 errores de procedimiento relativos a: a) la secuencia de administración del medicamento; b) no haber informado a los 5 voluntarios de las reacciones adversas acontecidas en el primer voluntario hospitalizado, para así darles la oportunidad de decidir si seguían o no recibiendo dosis adicionales del fármaco, y c) no haber comunicado los casos a la Agencia Francesa de Seguridad de los Medicamentos hasta 4 días después de la hospitalización del primer voluntario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de nuevos medicamentos se fundamenta en una serie de estudios sucesivos, habitualmente en células <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, tejidos aislados y de experimentación animal, y, finalmente, de investigación clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Esta consiste en 4 fases: fase 1 (farmacología), fase 2 (ensayos exploratorios de eficacia), fase 3 (ensayos confirmatorios de eficacia) y, una vez comercializado el medicamento, la fase 4. La fase 1 se realiza en voluntarios sanos (excepto en oncología, que se realiza en pacientes), mientras que las fases 2 y 3 se llevan a cabo en pacientes afectados de la enfermedad objeto de la actividad terapéutica del nuevo medicamento. La fase 1, por tanto, es clave no solo porque es la primera vez que el medicamento se administra a seres humanos, sino porque permitirá obtener información trascendental sobre su seguridad, farmacocinética y la dosis a ensayar en la fase 2. Al ser personas sanas quienes participan en la fase 1, no pueden esperar beneficio terapéutico alguno de su participación en el ensayo, por lo que reciben una compensación económica. Solo el 65% de las moléculas que inician la fase 1 pasan a la fase 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. A partir de este momento me referiré exclusivamente a los ensayos de fase 1 en voluntarios sanos.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como la fase 1 se realiza en voluntarios sanos, la prudencia de cómo se llevan a cabo estos ensayos prima sobre cualquier otra consideración, de forma que se puede afirmar que el desgraciado caso ocurrido en Francia es excepcional. De hecho, solo se recuerda un caso similar acontecido en Reino Unido en 2006, en el que 6 voluntarios sanos fueron hospitalizados por presentar un cuadro de reacciones adversas graves tras recibir un anticuerpo monoclonal anti-CD28, el TGN1412<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el desarrollo clínico de un nuevo medicamento se llevan a cabo muchos tipos de ensayos de fase 1 con diferentes propósitos y diseños. Así, el primero –denominado «primera administración a humanos»– es aquel en el que se administra una dosis única a cada voluntario, dosis que va creciendo de forma progresiva con el objetivo de recoger, sobre todo, datos de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. Son ensayos en los que suelen participar cohortes de 6-8 voluntarios por dosis en estudio; a veces, se incluyen 1-2 participantes que reciben placebo. A este le sigue el ensayo de dosis múltiples ascendentes, administradas durante 7-14 días a cohortes de 6-8 personas (y 1-2 placebo). Además, se suelen realizar estudios de interacción con alimentos, en los que los participantes suelen recibir una dosis del medicamento en ayunas y tras la ingesta de comida. El ensayo con BIA 10-2474 incluyó estos 3 tipos de evaluaciones: 1) una fase inicial de administración de dosis únicas (8 dosis diferentes entre 0,25 y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg; cohortes de 6 participantes que recibieron el medicamento y 2 con placebo); 2) un estudio de interacción con alimentos (dosis de 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg; 12 voluntarios); y, finalmente, un estudio de dosis repetidas ascendentes (5 dosis diferentes entre 2,5 y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg; cohortes de 6 participantes que recibieron el medicamento y 2 placebo, durante 10 días). Las reacciones adversas graves ocurrieron al quinto día de la administración repetida de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Los voluntarios de este ensayo, de uno y otro sexo, tenían entre 18 y 55 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y recibieron 1.900<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> por su participación.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los tipos de ensayos en voluntarios sanos mencionados, el desarrollo clínico de un nuevo medicamento requiere realizar, entre otros, estudios de biodisponibilidad, de evaluación del intervalo QT corregido del ECG, de interacciones medicamentosas y en poblaciones especiales (por ejemplo, pediatría, enfermedad renal y hepática). En cada uno de estos ensayos se suelen incluir entre 6 y 60 voluntarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Periódicamente se publican estudios sobre la seguridad de los ensayos en voluntarios sanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>. Sin embargo, el relativamente reducido número de casos (1.000-2.000) de la mayoría de ellos limita mucho su utilidad a la hora de estimar la aparición de casos graves y mortales. Emanuel et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a> han venido a subsanar en cierta medida este problema con la publicación de sendos estudios de enorme relevancia. Uno es una revisión sistemática sobre los acontecimientos adversos acontecidos en 475 ensayos publicados entre 2008 y 2012, realizados, entre otros, en unidades de fase 1 de compañías biosanitarias (61%) o de las administraciones sanitarias (16%), y en los que participaron 27.185 personas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El segundo estudio incluyó datos de 394 ensayos realizados entre 2004 y 2011 en las 3 unidades de fase 1 que Pfizer tiene en Europa, EE. UU. y Asia, en un total de 11.028 voluntarios sanos, de los que el 78% participó en más de un ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Este estudio tiene la particularidad de que se incluyeron datos de ensayos publicados y de ensayos no publicados. Un repaso a los datos más significativos de estos 2 estudios permite una aproximación a la seguridad de los ensayos en voluntarios sanos.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer estudio incluyó ensayos realizados con 475 medicamentos, siendo el 70% nuevas moléculas no autorizadas en el momento de realizar el ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El 63% de los ensayos se realizaron en Norteamérica o en Europa, solo el 11% de los voluntarios recibieron placebo, y los participantes tenían una edad media (±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE) de 31 años (±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10). En 9.747 participantes (del total de 27.185) se presentaron 52.798 acontecimientos adversos, de los que 284 fueron considerados como graves (0,5% del total), de los que solo 15 (0,03% del total) se consideraron posiblemente relacionados con el medicamento experimental. Dos de cada 3 ensayos no presentaron un solo caso de acontecimiento adverso grave. En los ensayos que sí los presentaron la tasa mediana fue de 1,7 acontecimientos adversos graves/1.000 participantes/día de monitorización. Hubo 5 fallecimientos no relacionadas con el medicamento en estudio: accidente de tráfico, sobredosis de cocaína, ictus, embolismo postoperatorio y suicidio en una persona con historia de depresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 64 y el 13% de los participantes en ensayos de Pfizer recibieron medicamentos en investigación en el momento de participar en los ensayos o una combinación de medicamentos autorizados y experimentales, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La edad mediana de los voluntarios fue de 33 años. El 36% de los participantes no comunicó acontecimiento adverso alguno, mientras que el 64% (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7.028) presentaron 24.643 acontecimientos adversos. Los más frecuentemente comunicados fueron cefalea, mareo, diarrea, náuseas y vértigo, que totalizaron el 40% de todos los acontecimientos adversos. Los voluntarios que recibieron medicación experimental tuvieron una tasa de acontecimientos adversos leves y moderados similar a la de aquellos que recibieron placebo. Hubo solo 248 (1,0%) acontecimientos adversos graves en personas tratadas con un medicamento experimental. No hubo fallecimientos, ni cuadros que pusieran en riesgo la vida del participante, ni casos de discapacidad persistente. Los ensayos con nuevas moléculas tuvieron más probabilidad de presentar acontecimientos adversos (65%) que aquellos con medicamentos ya autorizados (55%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De estos 2 estudios se puede deducir que en los ensayos de fase 1 raramente acontecen reacciones adversas graves y que es excepcional la posibilidad de exitus. Otros datos también lo confirman. Así, en relación con el medicamento experimental un registro francés con 15.486 voluntarios sanos tiene una incidencia del 0,02% de reacciones adversas graves de alto riesgo, sin fallecimientos; lo mismo ocurre en un registro japonés con 95.780 participantes con una incidencia idéntica al registro francés y también sin fallecimiento alguno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Ahora bien, en 3 décadas se han comunicado 15 exitus en ensayos realizados en países occidentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, por lo que esta posibilidad no puede descartarse nunca.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desgraciadamente no existe un registro que contenga todos los ensayos clínicos de fase 1 a nivel mundial. Hay, sin embargo, datos que nos orientan, aunque parcialmente, sobre cuántos ensayos en voluntarios sanos se realizan. Así, en febrero de 2016, ClinicalTrials.gov, la base de datos más grande de ensayos clínicos, tenía registrados 6.186 ensayos de fase 1 en voluntarios sanos. Había 479 ensayos en marcha, de los que el 76% estaban promovidos por la industria biofarmacéutica y el 36% se realizaba en los EE. UU. Un análisis detallado de esta base de datos en 2010 mostró que había 258 ensayos en marcha de fase 1 en voluntarios sanos de medicamentos dirigidos a 16 de las enfermedades que causaban la más alta mortalidad en el mundo, y que la mayoría (83%) eran para 4 afecciones: diabetes (35%), infección por VIH (21%), infecciones del tracto respiratorio (16%) y malaria (11%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto peculiar de los ensayos de fase 1 es que la regulación estadounidense<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> exime de la obligatoriedad de ser registrados en ClinicalTrials.gov (y de hacer públicos sus resultados), como ocurre con los ensayos del resto de las fases de desarrollo clínico. Esto genera una información –sobre todo de los medicamentos experimentales que no pasan a fase 2, pero no solo de estos– que no está disponible, pues los resultados no se hacen públicos. Así se había puesto de manifiesto en 2001, cuando se observó que solo se publicaban los resultados del 17% de los ensayos de fase 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. La transparencia que actualmente se exige a la investigación clínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18,19</span></a> tiene que ser también aplicable a todos los ensayos en voluntarios sanos. Esto permitiría aprender de los fracasos, de forma que los resultados de los ensayos realizados permitan, por ejemplo, prevenir reacciones adversas graves en los futuros. En este sentido, Goldacre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> relata como quizás el desastre del ensayo con TGN1412 se podría haber evitado si una década antes se hubiese publicado la reacción que un voluntario experimentó tras recibir un anticuerpo monoclonal anti-CD3, CD2 y CD28 experimental.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, se puede afirmar que es razonable la seguridad con que se realizan los ensayos clínicos de fase 1 en voluntarios sanos con nuevas moléculas, aunque una evaluación más precisa requeriría que se hicieran públicos los resultados de todos estos ensayos, sobre todo los de las moléculas cuyo desarrollo clínico se suspende y no pasa a la fase 2.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no requirió financiación.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Cañas G. Cinco personas graves en Francia a causa de un ensayo farmacéutico. El País. Sábado 16 enero de 2016. [consultado 28 Feb 2016]. Disponible en: http://internacional.elpais.com/internacional/2016/01/15/actualidad/1452854766_722171.html" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Scientists in the dark after fatal French clinical trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "D. Butler" 1 => "E. 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