La disfunción eréctil, definida como la incapacidad para conseguir y mantener una erección suficiente para una relación sexual satisfactoria1, es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes mellitus (DM). Precede o acompaña a otras complicaciones crónicas asociadas o no a la micro-macroangiopatía, e incluso sobre todo en algunos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 puede preceder al mismo diagnóstico clínico de la DM. Las causas de la disfunción eréctil pueden ser múltiples, entre ellas alteraciones endocrinológicas asociadas o no a la diabetes, causas vasculares, neuropáticas, tratamientos farmacológicos y factores psicológicos2,3.
Según los datos publicados, la prevalencia de disfunción eréctil en la DM varía entre el 20 y el 50%. En España, un estudio reciente sitúa la prevalencia en un 15,6% para diabéticos tipo 1 y en un 29,6% para diabéticos tipo 24. La edad, la duración de la DM, otras formas de neuropatía y un mal control metabólico parecen aumentar su prevalencia4-6.
El estudio de la disfunción eréctil en pacientes diabéticos resulta complicado, pues existe multitud de variables que influyen en su etiología y desarrollo: el complejo mecanismo de erección, factores vasculares, neurógenos, psicógenos, hormonales y la propia variabilidad lesional de la diabetes3,6.
Existen tres tipos de receptores en el tejido del pene que modulan su erección: adrenérgicos, colinérgicos y no adrenérgicos-no colinérgicos (NANC). La relajación de los cuerpos cavernosos a través de los receptores NANC es mediada por el óxido nítrico (NO) y por GMPc. La fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), enzima que se encuentra en los cuerpos cavernosos del pene, músculo liso de los vasos y en las plaquetas, realiza la degradación del GMPc7,8.
El sildenafilo es un inhibidor competitivo y selectivo de la PDE-5, que facilita la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene dependientes del NO-cGMP, mejorando la erección fisiológica en respuesta a estímulos sexuales9.
Existen múltiples estudios clínicos con sildenafilo en los que han participado más de 3.000 varones con disfunción eréctil de diversa etiología y en los que se ha demostrado una eficacia de hasta un 89%, mejorando la frecuencia, duración y rigidez de las erecciones10-12. En estudios realizados en pacientes diabéticos, la eficacia alcanza un 57% en el grupo tratado con sildenafilo frente al 10% del grupo placebo13. El sildenafilo es bien tolerado por la mayoría de los pacientes, la incidencia de efectos adversos es baja (alrededor del 16%) y el carácter de éstos es leve en la mayoría de los casos. Rara vez los pacientes suspenden el tratamiento debido a ellos14,15.
El objetivo de este ensayo clínico es estudiar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento con sildenafilo para la disfunción eréctil, administrado a demanda antes de la actividad sexual, en pacientes varones con diabetes tipo 2 y disfunción eréctil.
Pacientes y método
Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con dosis flexibles de sildenafilo. Se realizó en 16 centros que reclutaron en total a 112 sujetos mayores de 40 años, diagnosticados de DM al menos dos años antes y que presentaban disfunción eréctil desde al menos 6 meses antes del inicio del estudio, definida como incapacidad para mantener la erección del pene suficiente para conseguir una relación sexual satisfactoria (Consensus Panel on Impotence of National Institutes of Health). El diagnóstico y la clasificación etiológica de la disfunción eréctil (orgánica, psicógena o mixta) se basaron en la anamnesis y la exploración física del paciente. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado para participar en el estudio. El protocolo fue autorizado por el Comité Ético y de Investigación Clínica de cada centro.
Los criterios de exclusión del estudio fueron los siguientes: anomalías anatómicas del pene, otros trastornos de la esfera sexual, enfermedades psiquiátricas importantes, historia de alcoholismo o abuso de drogas, alteraciones hematológicas (tiempo de protrombina < 80%), renales (creatinina > 1,5 mg/dl) o hepáticas (AST o ALT > 2 veces el valor basal), DM tipo 1, disfunción eréctil secundaria a traumatismo medular, neuropatía autonómica con hipotensión ortostática grave, diabetes secundaria (pancreatectomía, acromegalia, Cushing), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca (NYHA grado III-IV), angina inestable, hipertensión arterial maligna (presión arterial sistólica > 180 mmHg o presión arterial diastólica > 110 mmHg), pacientes que tomaban fármacos que pudiesen causar disfunción eréctil, tratamiento con nitratos, uso de otros métodos terapéuticos para la disfunción eréctil que los pacientes no estuvieran dispuestos a abandonar, donantes de sangre o hemoderivados y retinitis pigmentaria.
El estudio comenzó con una primera fase de 4 semanas de preinclusión, en la que se procedió a la selección de los pacientes. A éstos se les realizaron la anamnesis y exploración física, pruebas de laboratorio y un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. En la siguiente fase, de 12 semanas, los sujetos iniciaron tratamiento con 50 mg de sildenafilo o placebo, dosis que se podría aumentar a 100 mg o disminuir a 25 mg a juicio del investigador según criterios de eficacia o tolerabilidad.
Al inicio y al final del estudio se aplicaron los siguientes cuestionarios: Indice Internacional de Función Eréctil (IIEF)16, Cuestionario de Eficacia Global del Tratamiento y Cuestionario de Calidad de Vida (Fugl-Meyer)17. A las parejas de los pacientes se les aplicó de forma opcional un Cuestionario de Pareja10. Durante el estudio todos los pacientes rellenaron un diario de registro de actividad sexual en el que anotaban todas las relaciones mantenidas, en relación o no con la toma del fármaco.
Durante las visitas intermedias, se procedió a contar la medicación, revisión de los diarios, registro de posibles acontecimientos adversos y toma de la presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca de los sujetos.
Cuestionarios
El Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF) consta de 15 preguntas que exploran distintos aspectos de la función sexual del sujeto: función eréctil, función orgásmica, deseo sexual, satisfacción sexual y satisfacción global. Se puntúa según una escala de 5 puntos (1 representa el peor resultado, 5 el mejor, y 0 significa que no existe ninguna actividad sexual).
El Cuestionario de Eficacia Global consiste en una única pregunta sobre la satisfacción general con el tratamiento.
El Cuestionario de la Pareja consta de dos preguntas que se realizaron a la pareja del sujeto en estudio, sobre la capacidad de conseguir una penetración y mantenerla.
El Cuestionario de Calidad de Vida aplicado (Fugl-Meyer) es un cuestionario genérico que explora la satisfacción en la vida percibida por el paciente. Está traducido y validado en 8 idiomas diferentes incluyendo el español, e incluye 8 dominios de la vida (vida en general, vida sexual, relación de pareja, vida familiar, relación con amigos, ocio, situación laboral y situación económica), que se puntúan en una escala que va desde «muy insatisfactoria» hasta «muy satisfactoria»9,10.
Variables de eficacia
Las variables de eficacia primaria fueron las respuestas a las preguntas 3 y 4 del cuestionario IIEF (capacidad suficiente para alcanzar una erección suficiente para mantener una relación sexual y capacidad para mantener la erección después de la penetración).
La eficacia secundaria fue determinada por las demás respuestas del cuestionario IIEF (excluyendo la 3 y la 4), la respuesta del Cuestionario de Eficacia Global, las respuestas al Cuestionario de Calidad de Vida, el Cuestionario de la Pareja, los registros de los diarios de actividad sexual de los pacientes y el número de abandonos del estudio por falta de eficacia del tratamiento.
Análisis estadístico
Las puntuaciones medias de las respuestas del IIEF se valoraron mediante el análisis de la covariancia (ANCOVA), que incluyó las siguientes covariables: grupo de tratamiento, valores basales, centros, etiología de la enfermedad, duración de la misma, tabaquismo y edad. Las respuestas a la pregunta sobre la eficacia global y la proporción de intentos de tener una relación sexual con éxito se determinaron mediante un análisis de regresión logística con los mismos términos y covariables que en el análisis de covariancia. Todos los análisis de significación estadística fueron bilaterales, a un nivel del 5%.
Resultados
De los 112 pacientes inicialmente seleccionados para el estudio, 92 recibieron tratamiento, 44 con sildenafilo y 48 con placebo, de los cuales finalizaron el estudio 37 en el grupo del sildenafilo y 43 en el grupo placebo. Las características de los pacientes y la causa de la disfunción eréctil se describen en la tabla 1.
Los resultados del análisis de eficacia primaria (media de las puntuaciones de las respuestas a las preguntas 3 y 4 del IIEF) mostraron claramente mejores resultados en el grupo de sujetos tratados con sildenafilo que en los tratados con placebo. Con respecto a la pregunta 3 (capacidad para conseguir una erección), se obtuvo una media de 3 en el grupo del sildenafilo y de 1,7 en el grupo placebo (p ¾ 0,0001). Los resultados de la pregunta 4 (capacidad para mantener una erección) ofrecieron una media de 2,6 en el grupo de sujetos tratados con sildenafilo, frente a 1,6 en el grupo placebo (p ¾ 0,0001) (tabla 2).
Se analizaron las respuestas del IIEF (eficacia secundaria) que exploran diversos aspectos de la vida sexual del paciente: función eréctil (preguntas 1-5 y 15), función orgásmica (preguntas 9 y 10), deseo sexual (preguntas 11 y 12), grado de satisfacción sexual (preguntas 6-8) y grado de satisfacción global (preguntas 13 y 14). Salvo en la esfera del deseo sexual, la media de las puntuaciones de las respuestas fue mayor en el grupo de sildenafilo que en el grupo placebo, con diferencias estadísticamente significativas (tabla 3).
En los registros de actividad sexual de los pacientes se contabilizaron los éxitos conseguidos en los intentos de mantener una relación sexual (porcentaje de relaciones sexuales con éxito/número total de intentos de relación sexual). Un 55,3% de los pacientes diabéticos que recibieron sildenafilo mantuvo al menos un coito con éxito, frente a un 15,6% en el grupo placebo. En el grupo de sildenafilo el porcentaje total de éxitos aumentó de un 6 a un 44% al finalizar el estudio, mientras que en el grupo placebo sólo aumentó de un 8 a un 14%.
En cuanto al Cuestionario de Eficacia Global del tratamiento, un 46,3% de los pacientes del grupo que tomó sildenafilo consideró que el tratamiento mejoró sus erecciones en el período del estudio con respecto a las 4 semanas anteriores, frente a sólo un 14,9% del grupo placebo.
El Cuestionario de Calidad de Vida (QOL) se realizó en la visita de aleatorización y a las 12 semanas de tratamiento. De los 8 dominios explorados, se observó una mejoría significativa (p < 0,01) en la esfera de «satisfacción sexual» en el grupo tratado con sildenafilo frente al grupo placebo, mejorando 2 escalas (desde «bastante insatisfactoria» hasta «satisfactoria») (fig. 1).
Fig. 1. Evolución según el cuestionario Fugl-Meyer. Cambio medio (puntos) según grupo de tratamiento y dominio. *p < 0,01.
El Cuestionario de Pareja (opcional) sólo fue contestado por 14 parejas de los sujetos del estudio, por lo que no se pudo realizar análisis estadísticos adecuados.
No existieron diferencias en el porcentaje de abandonos del tratamiento durante el estudio entre ambos grupos (9,8% en el grupo del sildenafilo y 10,4% en el grupo placebo).
Es importante reseñar que en el grupo del sildenafilo 29 pacientes (65,9%) finalizaron el estudio con dosis de 100 mg de sildenafilo, sólo a 1 paciente (2,3%) se le disminuyó la dosis a 25 mg por intolerancia, y 14 pacientes (31,8%) finalizaron el estudio con la dosis inicial de 50 mg.
Seguridad
El 65,9% de los sujetos del grupo del sildenafilo y el 45,8% del grupo placebo refirieron al menos un efecto adverso, pero sólo en 12 pacientes del primer grupo (27,3%) y en tres del segundo (6,3%) se relacionó el efecto adverso con la toma del fármaco. El sildenafilo fue bien tolerado; los efectos adversos observados con mayor frecuencia fueron cefalea (11,4% de los casos) y rubefacción facial (9,1%). Sólo tres pacientes redujeron la dosis o abandonaron temporalmente el tratamiento por estos efectos. No se observó ningún caso de priapismo. Se objetivaron tres casos de acontecimiento adverso grave durante el estudio, dos en el grupo del sildenafilo y uno en el grupo placebo. Sólo uno de los casos (hemorragia digestiva alta), en el que el paciente estaba tomando sildenafilo, se pudo relacionar con el tratamiento.
No se observó ninguna alteración en los datos del laboratorio ni en los registros del ECG durante el estudio. No se observaron cambios en la frecuencia cardíaca ni en la PA, que se registraron en todas las visitas del estudio.
Discusión
La disfunción eréctil es una complicación frecuente en las personas con DM, que empeora la calidad de vida del paciente, disminuye su autoestima y puede alterar las relaciones de pareja. La DM puede afectar por distintos mecanismos a la erección del pene, alterando la relajación del músculo liso debido a la neuropatía periférica y autonómica, y disminuyendo la perfusión arterial de los cuerpos cavernosos18. El sildenafilo mejora la relajación del músculo liso de los cuerpos cavernosos dependiente del óxido nítrico, inducida por el aumento de cGMP, a través de la inhibición de la fosfodiesterasa-518.
Existen varios estudios con sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil de diversas causas. En un estudio en el que se incluyó a 308 pacientes, se observó una eficacia del 70-80% en una población mixta de pacientes. En este estudio, la respuesta al cuestionario IIEF fue más favorable en pacientes que no presentaban DM, lo que hace suponer que la disfunción eréctil es más grave en las personas con diabetes19.
En un estudio piloto controlado, realizado en 21 sujetos varones diabéticos con disfunción eréctil, en los que se valoró la eficacia del sildenafilo mediante pletismografía del pene durante la estimulación sexual, se objetivó un aumento de la rigidez de la base del pene de más del 60%. La mejoría de las erecciones suficientes para mantener la penetración llegó al 52% de los pacientes del grupo de sildenafilo20.
En el presente estudio se obtuvo una clara mejoría en el 57% de los pacientes con diabetes que tomaron sildenafilo en la capacidad para conseguir y mantener la erección. Además, se alcanzaron importantes mejorías en otros aspectos de la actividad sexual de los sujetos, como función orgásmica y satisfacción global. El 46,3% de los pacientes que tomaron sildenafilo refirió una mejoría clara de sus erecciones con respecto a las semanas previas al tratamiento. El porcentaje de relaciones mantenidas con éxito aumentó de forma clara de un 6 a un 44% en el grupo tratado.
Estos datos son similares a los del estudio de Rendell (Sildenafil Diabetes Study Group), en el que se utilizó una metodología muy parecida, valorando la eficacia del sildenafilo de acuerdo con las respuestas del cuestionario IIEF y de los diarios de actividad sexual. Se incluyó a 252 pacientes y se obtuvo una eficacia primaria del 56% en el grupo de sildenafilo. Un 61% de los pacientes mantuvo al menos una relación sexual con éxito13.
El sildenafilo es un medicamento bien tolerado y seguro. En este estudio, al igual que en todos los estudios previos, los efectos secundarios fueron de carácter leve y transitorios. Los más frecuentes fueron la cefalea, la rubefacción facial y la dispepsia, y en la mayoría de los casos no obligaron a suspender el tratamiento. La incidencia de efectos cardiovasculares en los ensayos clínicos realizados con sildenafilo ha sido similar entre los grupos de tratamiento con sildenafilo y con placebo.
El futuro del tratamiento de la disfunción eréctil es cada vez más prometedor y quizá pronto se puedan utilizar diversos fármacos con distintos mecanismos sobre la erección del pene18.
