Introducción
La publicación original de la declaración Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) en 19961 y su revisión de 20012 han dado lugar a una mayor concienciación sobre la necesidad de publicar adecuadamente los resultados que se obtienen en los ensayos clínicos controlados y aleatorizados. La declaración CONSORT incluye una lista de puntos que se debe abordar en la publicación de ensayos clínicos respecto al diseño del estudio, los parámetros evaluados, el método de selección y distribución aleatoria de los participantes y los análisis efectuados sobre los datos. Estos puntos deben basarse en la evidencia siempre que sea posible, y se deben revisar regularmente3. La declaración CONSORT también recomienda un diagrama de flujo para mostrar los cambios de los participantes desde la asignación de grupos hasta el análisis final.
La declaración CONSORT original se desarrolló para facilitar la apropiada comunicación de los ensayos clínicos controlados, aleatorizados y de grupos paralelos en los que se asignan participantes individuales a los diferentes grupos de intervención. Sin embargo, en los ensayos comunitarios, más que participantes individuales, se asignan grupos de participantes a las intervenciones en estudio. El proceso de asignación de grupos de participantes plantea consideraciones adicionales respecto a la publicación de los resultados. Como reflejo de estas condiciones, recientemente se ha publicado en British Medical Journal4 una ampliación de la declaración CONSORT (Cluster randomized trials). En este artículo se revisa la ampliación de la declaración CONSORT relativa a los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios, con hincapié en las características especiales de este tipo de estudios. La lista de directrices CONSORT correspondiente se recoge en la tabla 1.
Características especiales de los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios
En un ensayo clínico aleatorizado comunitario (también denominado ensayo clínico aleatorizado en grupos y, ocasionalmente, ensayo clínico de campo), se asignan aleatoriamente los participantes a las intervenciones en forma de grupos compactos5. Estos grupos (o conjuntos de participantes) representan a menudo conjuntos de tipo administrativo o sanitario y su tamaño puede ser el de familias6, hospitales7 o grupos comunitarios enteros8. Las observaciones que se realizan en los diferentes individuos de cada grupo suelen estar correlacionadas, lo que tiene importantes implicaciones respecto al diseño del estudio, su elaboración y el análisis de sus resultados, dado que en este caso no se pueden aplicar los métodos estadísticos «convencionales».
Al diseñar, analizar y publicar posteriormente un ensayo clínico aleatorizado comunitario hay que considerar varias características clave. Las más importantes son: a) razones por las que se considera que el ensayo clínico aleatorizado comunitario es el diseño más apropiado; b) métodos para determinar el tamaño de la muestra; c) métodos para seleccionar los grupos y asignarlos a las distintas intervenciones, y d) métodos de análisis de los datos. A continuación se consideran estas cuestiones.
Utilización de un diseño de grupos
Dado que las observaciones efectuadas en los diferentes individuos que componen cada grupo tienden a presentar correlación, el ensayo clínico aleatorizado comunitario no es estadísticamente tan potente como el ensayo clínico en el que se realiza la asignación aleatoria individual de un mismo número de participantes a los distintos grupos. Por ello, en los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios es necesaria la participación de un mayor número de individuos. Según las normas éticas sobre la realización de ensayos clínicos (p. ej., la declaración de Helsinki), se considera poco ético exponer innecesariamente a las personas a los riesgos de la investigación. Dado que en un ensayo clínico aleatorizado comunitario es necesaria la participación de un elevado número de individuos, es imprescindible justificar el uso de este diseño (tabla 1, punto 2 de la lista) que requiere un mayor tamaño muestral.
Hay varias circunstancias en las que el ensayo clínico aleatorizado comunitario es el diseño más apropiado10. En concreto, cuando los programas sanitarios se implementan en el orden organizativo más que individual, la evaluación de estos programas se debe realizar mediante este tipo de ensayos. Por otra parte, en los casos en los que pueda existir una «contaminación» (la introducción no intencionada de la intervención activa en el grupo control), la asignación aleatoria en grupo puede minimizar este problema. Por ejemplo, se puede considerar un ensayo clínico diseñado para evaluar una intervención educativa dirigida a la disminución del consumo de cigarrillos en los colegios. Si se realizara la asignación aleatoria de los alumnos individuales para recibir o no recibir un folleto informativo, los alumnos del grupo de intervención podrían compartir la información con los alumnos del grupo control pertenecientes a su misma clase, lo que daría lugar a una disminución de las tasas de consumo de cigarrillos en el grupo control. Así, se podría producir una dilución del efecto real de la intervención en el análisis del estudio. En esta situación, la asignación aleatoria de clases enteras del colegio o de colegios completos podría minimizar la amenaza de contaminación. Finalmente, el ensayo clínico aleatorizado comunitario puede ser el único diseño factible que permita la evaluación en algunas circunstancias; por ejemplo, cuando las estrategias educativas para el adecuado control de los pacientes se dirigen hacia los profesionales sanitarios, la única estrategia apropiada es la asignación aleatoria de los profesionales sanitarios más que de los pacientes individuales.
Consideraciones relativas al tamaño de la muestra
Las fórmulas que determinan el tamaño de la muestra asumen que los resultados obtenidos en cada individuo son independientes. Dado que las observaciones efectuadas sobre los individuos que conforman grupos no son independientes, el tamaño adecuado de la muestra en un ensayo clínico aleatorizado comunitario no es el número total de individuos. Por tanto, es importante señalar el ajuste del tamaño de la muestra debido al agrupamiento de los datos (tabla 1, punto 7 de la lista).
La reducción del tamaño efectivo de la muestra depende de dos factores principales: el tamaño medio del grupo y el grado de correlación entre los individuos que constituyen los grupos11. Una medida estadística de esta dependencia intragrupos es el coeficiente de correlación intragrupo (CCI) o *12. El CCI explica el hecho de que en un ensayo comunitario haya que considerar dos componentes distintos de la variación: a) la varianza entre los individuos, y b) la varianza entre los grupos. El CCI está fundamentado en la relación entre ambos componentes, y se define como la proporción de la varianza total del resultado que se puede atribuir a la diferencia existente entre los grupos10. El CCI adopta un valor entre 0 y 1 (los valores negativos son posibles desde un punto de vista teórico, pero en la práctica se truncan a 0). Hayes y Bennett13 han descrito un coeficiente alternativo, p.
Si se asume que m es el tamaño medio del grupo, entonces el factor de inflación apropiado de la muestra (también denominado efecto del diseño14) asociado a la asignación aleatoria de los grupos es:
1 + (m 1) p
Aunque el CCI es generalmente muy pequeño (a menudo, inferior a 0,05), su importancia en el efecto del diseño puede ser considerable, especialmente en los casos en que el tamaño del grupo es grande. Por ejemplo, incluso con un CCI muy pequeño (0,01), si el tamaño del grupo fuera 100, la estimación estándar del tamaño de la muestra se tendría que duplicar para conseguir una potencia estadística equivalente a la que existiría en un ensayo clínico con asignación aleatoria de participantes individuales. Dado que, cuando se realiza el diseño de un estudio, el CCI suele ser desconocido, es posible utilizar estimaciones obtenidas en estudios previos para realizar los cálculos del tamaño de la muestra15,16, teniendo en cuenta la imprecisión del CCI estimado17.
Selección y asignación de los grupos de participantes
El control de seguimiento de un ensayo comunitario también es distinto de un ensayo clínico aleatorizado individual. En concreto, en un ensayo comunitario pueden aparecer sesgos en dos facetas (de grupo o individual). El riesgo del sesgo de selección se ha considerado una amenaza especialmente importante cuando se aplica este diseño y puede aparecer en cualquiera de los dos aspectos citados18. La razón principal es que la asignación del tratamiento está predeterminada para cada miembro del grupo de forma que el voluntario puede conocer la intervención que se le asignará y, por tanto, aumenta el riesgo de inclusión selectiva de los participantes procedentes de un mismo grupo. En una revisión reciente de 36 ensayos clínicos de grupos se observó que en 14 (39%) de ellos existían pruebas de un posible sesgo individual. Por tanto, es importante definir los métodos utilizados para evitar los sesgos en los ensayos clínicos de grupos (tabla 1, puntos 8, 9 y 10 de la lista).
Los sesgos de selección se pueden introducir de varias maneras en los ensayos clínicos comunitarios; por ejemplo, mediante el método de asignación de los conjuntos de pacientes a los distintos grupos de intervención, por diferencias en las tasas de abandono del estudio por parte de los participantes de los distintos grupos, por desequilibrios en los grupos, por diferencias en los métodos para seleccionar a los pacientes individuales o para obtener su consentimiento dentro de cada grupo, y por diferencias en los criterios de inclusión y exclusión aplicados a los diferentes participantes individuales19-21. La asignación aleatoria de los grupos se debe considerar cuidadosamente en lo que se refiere a los métodos de encubrimiento (participantes enmascarados o cegados) y a los métodos para seleccionar a los individuos que constituirán cada grupo. Hay varios métodos para minimizar el riesgo de sesgo de selección a escala individual: la enumeración e inclusión completa de todos los miembros de un grupo y la inclusión de una muestra aleatoria predefinida de un grupo de participantes. Sin embargo, estos métodos han planteado problemas de carácter ético respecto de la función que desempeña el consentimiento informado en los ensayos clínicos de grupos22-24.
Consideraciones relativas al análisis de los datos
Igual que ocurre con el tamaño de la muestra, el método estadístico convencional de análisis de resultados también asume la independencia de los datos individuales. Si se aplican procedimientos estadísticos convencionales a los datos obtenidos en un ensayo clínico aleatorizado comunitario, los errores estándar del efecto así obtenidos serán muy pequeños y los intervalos de confianza demasiado estrechos. Por tanto, es importante indicar el método de ajuste del análisis para contemplar la presentación en grupo de los participantes (tabla 1, punto 17 de la lista).
Hay tres métodos principales para el análisis de los resultados obtenidos en los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios: el ajuste de los métodos estándar; el análisis a nivel de grupo, y las técnicas estadísticas avanzadas que utilizan los datos a nivel de grupo e individual25. El impacto del agrupamiento en el análisis está relacionado principalmente con la magnitud del CCI. Por tanto, en el original de la publicación del ensayo clínico se debe comunicar dicho factor. Se han publicado directrices para la presentación del CCI26. La publicación del CCI también le permite al lector evaluar la idoneidad de las premisas efectuadas respecto del tamaño original de la muestra, y ofrece información a los investigadores para la futura planificación de ensayos comunitarios en el contexto referido.
Calidad de la publicación de los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios
Hasta el momento, los métodos de realización y publicación de los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios que han aparecido en la bibliografía han sido generalmente poco fiables. En encuestas realizadas en los años noventa se observaron niveles bajos de planificación apropiada (sólo en 4/21 de los estudios evaluados27), de los cálculos adecuados del tamaño de la muestra (sólo 3/1628) y del análisis corrector (16/5429) en los ensayos clínicos comunitarios.
Los estudios empíricos publicados recientemente indican la permanencia de problemas en el diseño y el análisis de los ensayos clínicos comunitarios. En el 53% (52/98) de los estudios en fase de investigación de implementación de intervenciones no se tuvo en cuenta apropiadamente sus implicaciones en su diseño30; en el 42% (10/24) de los ensayos clínicos relacionados con sistemas de apoyo a la decisión clínica, no se consideró de manera correcta la configuración de los grupos en su análisis (en ninguno de ellos se tomaron en cuenta los grupos para el cálculo del tamaño de la muestra)31; finalmente, en una revisión de 51 ensayos clínicos aleatorizados comunitarios, se precisó que únicamente en 10 de ellos se había observado el agrupamiento en los cálculos del tamaño de la muestra o de la potencia estadística, que en sólo 19 se había considerado el agrupamiento en el análisis, y que los efectos de los CCI y del diseño se contemplaron en sólo uno y tres ensayos clínicos, respectivamente32. Esta falta continuada de progresos en la realización y la publicación de ensayos clínicos de grupos ha quedado subrayada en una carta publicada recientemente en Pediatrics33. Los autores señalan que la publicación de un ensayo clínico aleatorizado comunitario sin el análisis apropiado supone un fallo del proceso de revisión de la revista que acoge la publicación.
Comentario
La amplia aceptación de la declaración CONSORT indica un acuerdo genérico de los investigadores y los editores sobre el principio de que no se pueden interpretar adecuadamente los hallazgos de la investigación a menos que se realice una exposición adecuada de la metodología utilizada. Con objeto de abordar las cuestiones principales, la declaración CONSORT1,2 se refirió a los ensayos clínicos aleatorizados con grupos paralelos y dos ramas. Aunque la mayor parte de las recomendaciones recogidas en la declaración CONSORT se pueden aplicar a todos los ensayos clínicos aleatorizados, hay una serie de documentos en fase de preparación en los que se describen varias ampliaciones de la declaración relativas a los ensayos clínicos con otros diseños. En este artículo se han descrito las características concretas de los ensayos clínicos aleatorizados comunitarios y se han definido las modificaciones de la declaración CONSORT para cubrir la publicación de las cuestiones sobre ensayos clínicos comunitarios. Esperamos que la información recogida en este artículo sea útil para mejorar en el futuro la publicación de este tipo de estudios.
