Mecanismo de acción y desarrollo preclínico de afatinib

Resumen

Afatinib, junto con gefitinib y erlotinib, está aprobado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Se trata de un inhibidor irreversible de la familia ErbB, que actúa sobre EGFR (HER1, ErbB1), ErbB2 (HER2) y ErbB4 (HER4). Su unión covalente a los residuos de cisteína en el dominio catalítico de EGFR, HER2 y ErbB4, inhibe la actividad tirosincinasa (ITK) de estos receptores, disminuyendo la auto y la transfosforilación entre los dímeros ErbB y bloqueando, por tanto, la actividad de diferentes vías de señalización intracelular relacionadas con el crecimiento y la supresión de la apoptosis celular. En los modelos preclínicos, esto se ha traducido en una reducción del tamaño tumoral. Además se sugiere que por su mecanismo de acción podría ser más potente que los EGFR ITK de primera generación (gefitinib y erlotinib) e incluso podría ser capaz de revertir la resistencia adquirida a dichos tratamientos. Por último, el sinergismo demostrado con otros agentes diana y quimioterápicos lo convierten en un fármaco de interés para potenciar su desarrollo clínico en combinación.

Abstract

Afatinib, together with gefitinib and erlotinib, is approved for first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR). This is an irreversible inhibitor of the ErbB family, acting on EGFR (HER1, ErbB1), ErbB2 (HER2) and ErbB4 (HER4). Covalent attachment to cysteine residues in the catalytic domain of EGFR, HER2 and ErbB4 inhibits the tyrosine kinase activity (TKIs) of these receptors, decreasing auto- and transphosphorylation between ErbB dimers, and thus blocking the activity of downstream signalling pathways related to growth and apoptosis suppression. In preclinical models, this has resulted in a reduction in tumour size. Furthermore, due to its mechanism of action, afatinib may be more potent than the first-generation EGFR TKIs (gefitinib and erlotinib) and may even be able to overcome acquired resistance to such treatments. Finally, because of the demonstrated synergism with other chemotherapeutic and target agents, it could be interesting to enhance its clinical development in combination with other drugs.