Muchas de las ideas sobre la epidemiología y prevención de la diabetes tipo 2 han sufrido cambios notables. Los expertos previeron una pandemia de diabetes para los próximos años y el mensaje es que su impacto se puede prevenir con estrategias que incidan en cambios del estilo de vida de la población, particularmente de los individuos con mayor riesgo para padecer la enfermedad1. Y seguramente es cierto, como se deduce de algunos ensayos clínicos cuyo fundamento es la prevención primaria de la diabetes. Sin embargo, la realidad de la atención primaria de salud (APS) dista del ensayo clínico controlado. Lejos todavía de estrategias preventivas bien estructuradas, en España se ha evidenciado que la incidencia media de diabetes en sujetos de alto riesgo, aun aplicando medidas educativas en APS, es muy superior a la media estimada para la población general2. Ambas perspectivas, teóricamente contrapuestas, introducen una reflexión: ¿educación sanitaria o también medicación para la prevención primaria de la diabetes? Sin descartar que, una vez iniciado el proceso fisiopatológico, nada lo detenga, y sin negar la utilidad de ciertas medidas preventivas, este artículo argumenta el dilema y lo polariza hacia las opciones más efectivas en atención primaria de salud.
Los estudios epidemiológicos han confirmado la relevancia social y sanitaria de la diabetes, así como su riesgo cardiovascular, patente ya en estados prediabéticos, como la intolerancia a la glucosa (ITG) y la glucemia basal alterada (GBA)3. Para contrastar esta idea con el clásico concepto de macroangiopatía diabética, Gerstein y Yusuf4 definieron la macroangiopatía disglucémica significando que el riesgo comienza mucho antes de lo que se creía. Este argumento, y no sólo el puramente estadístico, aconsejó la reducción del punto de corte diagnóstico de la diabetes mediante la glucemia basal5. De hecho, la carga social y económica de la diabetes deriva de sus manifestaciones tardías. A medida que aumenta el tiempo de evolución, también lo hace el coste y, finalmente, un pequeño grupo de pacientes complicados acaba generando un gran consumo de recursos. No hace falta ser economista para intuir que las contramedidas más apropiadas incluirían frenar la progresión desde la prediabetes y, aunque no se fomente una intervención indiscriminada en fase prehiperglucémica, sería razonable dirigirla a sujetos de alto riesgo con hiperglucemia basal o posprandial.
La disminución de la sensibilidad hística a la insulina (resistencia a la insulina) es el elemento fisiopatológico clave en el inicio de la diabetes tipo 26,7. Asumiendo que la adaptación genética causó la resistencia a la insulina en la especie humana, su principal condicionante epidemiológico es la occidentalización del estilo de vida, consistente en el aumento de la ingestión de grasas saturadas, la reducción de la actividad física y el estrés crónico. Estos hábitos originan una distribución abdominal y visceral de la grasa y sujetos metabólicamente obesos pese a un índice de masa corporal tan sólo de sobrepeso con los criterios vigentes. Aun reconociendo su gran valor patogénico, el mismo Reaven8 aceptó que la resistencia a la insulina es una condición necesaria pero no suficiente para provocar la hiperglucemia diagnóstica de diabetes. Su desarrollo no se entiende sin considerar el importante papel de la célula ß pancreática. Inicialmente el aumento compensador de la insulinosecreción evita la hiperglucemia. Más tarde, la disfunción betacelular (alteración de la respuesta aguda insulinosecretora) y su posterior claudicación inducen hiperglucemia, posprandial (ITG) o basal (GBA), o ambas9. Este entramado conecta con el síndrome metabólico que, además de la diabetes, implica hipertensión arterial, dislipemia, obesidad y alteraciones en la excreción urinaria de albúmina10. Sin embargo, por complejo que sea este engranaje, aquella cadencia (resistencia-hiperinsulinemia-hiperglucemia) genera la hipótesis preventiva. Toda medida dirigida a la prevención primaria de la diabetes debe tender a bloquearla y, a ser posible, respetando ese orden de prioridad. Como todavía no es factible actuar sobre los genes de la diabetes, las acciones se han de proyectar hacia los factores ambientales.
La mejoría de la sensibilidad a la insulina plantea de inmediato la promoción de estilos de vida más saludables. Se ha demostrado una asociación independiente entre el índice de grasas poliinsaturadas y saturadas de la dieta, la actividad física y la insulinemia basal. Una revisión reciente no sólo resaltó la importancia del ejercicio físico en la edad media de la vida, tanto del aeróbico como del de resistencia, sino su efecto reductor de la resistencia a la insulina11. Lo más probable es que, para conseguir una acción eficaz a medio y largo plazo, el aumento de la actividad física se debería programar, intensificar y asociar a cambios concomitantes del patrón dietético12. El profesional de APS siempre aplicó el sentido común insistiendo a diario en el consejo dietético y la salud cardiovascular, tal vez informando más que educando, consiguiendo mayor o menor adscripción, pero en demasiadas ocasiones sin la menor certeza de eficacia real.
El certificado oficial de eficacia se obtuvo gracias a estudios demostrativos de que la diabetes tipo 2 se puede prevenir con cambios del estilo de vida, por lo menos a corto plazo. Si bien el estudio sueco de Malmö13 y el chino DaQing14 lo apuntaron, el ensayo finlandés DPS (Diabetes Prevention Study)15 y el americano DPP (Diabetes Prevention Program)16 son más recientes y relevantes por su estricta metodología. Con las particularidades de cada sociedad, ambos aplicaron una intervención educativa altamente estructurada a sujetos con ITG incluyendo refuerzo periódico individual prolongado. El objetivo principal fue reducir un 5-7% el peso respecto al valor de partida garantizando al menos 150 min por semana de ejercicio físico suave pero mantenido. Los tamaños de muestra aproximados fueron 500 y 1.000 personas, respectivamente, con un seguimiento medio de tres años. En ambos estudios el grupo de educación intensiva redujo un 58% la incidencia de diabetes en comparación con el de intervención convencional. La consecución de esos objetivos, aparentemente modestos, tuvo un alto rendimiento frenando la progresión a diabetes. Sin embargo, la proporción de participantes que los alcanzó y mantuvo fue relativamente baja en contraste con los notables recursos dispuestos para conseguirlo. En todo caso, se espera con sumo interés el análisis de coste-efectividad del programa americano, ya que algunos expertos subrayaron la importancia de sus incentivos bonificando la adscripción a las normas educativas. En contrapartida, es más que probable una mejora paralela del pronóstico cardiovascular, generadora de beneficios colaterales. Sin adelantar el debate económico, ambos estudios son un axioma preventivo porque, simplificándolo, la diabetes se podría evitar o demorar tan sólo con sabios consejos siempre que estén bien estructurados. Sin discusión, la prevención no farmacológica es la más coherente, recomendable, irreemplazable pero, sobre todo, la medida políticamente más correcta.
Mas todo axioma tiene su matiz. En breve se dilucidará si esos resultados son reproducibles porque, en la práctica, eficacia no significa necesariamente efectividad. Un intento de modificar el estilo de vida desde APS no depende en exclusiva del diseño del programa, sino de sus recursos y de una infraestructura favorable, conjunción poco común en nuestro entorno. En España, la única experiencia proviene del Proyecto ITG, publicado recientemente por Medicina Clínica2. Este estudio multicéntrico de cohortes comportó un seguimiento medio mayor de tres años en 243 sujetos de riesgo, 137 con ITG y 106 normotolerantes a la glucosa, aplicando una intervención educativa posibilista en APS. La incidencia media anual de diabetes fue el 9,2%, un 14,2% para el grupo ITG y un 5,3% para los sujetos con tolerancia normal en el cribado. Esta tasa supera unas 11 veces la incidencia media estimada en la población general no seleccionada por su riesgo17. La intervención no evitó el impacto de la diabetes, en especial tras el segundo año, particularmente en sujetos con ITG. Los recursos de este proyecto no se pueden equiparar con los escandinavos o los norteamericanos, pero la intervención fue más allá de la convencional en nuestra atención primaria. De hecho, los sujetos con ITG ni siquiera suelen identificarse por no recurrir a la incómoda pero necesaria prueba de tolerancia oral a la glucosa. Los resultados no contradicen la prevención no farmacológica, pero señalan la necesidad de no rechazar la utilidad potencial de ciertos fármacos para «tratar» la ITG y, tal vez, la GBA. Otra opción sería descender el punto de corte diagnóstico de la diabetes a partir de la glucemia tras sobrecarga oral (G2h) por debajo de 200 mg/dl (11.1 mmol/l). Quizá también sería útil anticipar el intervalo de GBA a 100 mg/dl (5,5 mmol/l), descendiéndolo desde los 110 mg/dl (6,1 mmol/l) actuales, para mejorar su correlación con la ITG en lo referente a la incidencia de diabetes18. Lo cierto es que, en un documento reciente, la propia American Diabetes Association recapacita sobre la importancia de la G2h, que sus expertos habían diluido en el 1997 a favor de la basal, pero argumenta con razón la inconveniencia de reducir ese punto de corte diagnóstico por el gran impacto social de la diabetes declarada19.
Los primeros intentos preventivos con sulfonilureas datan de los años setenta, pero ensayos clínicos mucho más recientes han reactivado el interés. Cualquier fármaco, no sólo antidiabético, que mejore la sensibilidad a la insulina tendría utilidad potencial. Algunos indicados en la obesidad (orlistat)20, la hipertensión arterial (ramipril)21 o la dislipemia (pravastatina)22 podrían reducir la incidencia de diabetes por mecanismos de insulinosensibilización, pero estos estudios no se diseñaron para analizar este aspecto, sino la incidencia de episodios cardiovasculares. El fármaco ideal debería mejorar la insulinorresistencia, la hiperinsulinemia y/o la hiperglucemia sin riesgos sobreañadidos (hipoglucemia y otros acontecimientos adversos). Además, debería ser más eficaz, más efectivo o, en el peor de los casos, con mejor relación coste-efectividad que la intervención intensiva sobre el estilo de vida. Todos estos argumentos explican por qué no se ha demostrado, ni por tanto autorizado, ningún fármaco en esta indicación. Por otra parte, la ampliación potencial del espectro de usuarios de un fármaco siempre abre una nueva batalla comercial, hecho positivo si realmente favorece la investigación de excelencia.
Aceptando todas estas limitaciones, en la actualidad se dispone de proyectos y también de realidades. En cuanto a proyectos, las tiazolidindionas son fármacos muy atractivos en prevención, por su efecto probado sobre la resistencia a la insulina, primer escalón de la pirámide preventiva. La investigación se ha iniciado en España con la rosiglitazona (Estudio DREAM, en combinación con ramipril), pero ya existían datos con el primer derivado de este grupo, la troglitazona. El estudio TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes) demostró una reducción de la incidencia media de diabetes del 56% respecto al placebo en un grupo de 235 mujeres de origen hispánico con antecedentes de diabetes gestacional seguidas durante 30 meses19. Lo más significativo fue la persistencia de este efecto tras un período de lavado de 8 meses, insinuando un auténtico bloqueo fisiopatológico, no sólo una demora en la incidencia de la diabetes. Aunque el fármaco no se autorizará en España por la toxicidad hepática, es probable que su eficacia preventiva sea aplicable a otras glitazonas ya comercializadas (rosiglitazona y pioglitazona). En cualquier caso, la experiencia realza la necesidad de un lavado farmacológico final en ensayos sobre prevención de la diabetes tipo 2.
Otro proyecto se fundamenta en el empleo de agentes restauradores de la respuesta aguda insulinosecretora, caso de la nateglinida (Estudio NAVIGATOR, en combinación con valsartán). Este fármaco tiene un importante futuro por su efecto rápido y fugaz que decapita los picos de hiperglucemia posprandial minimizando la hipoglucemia23. Aunque de forma menos acentuada que las sulfonilureas, las meglitinidas suelen aumentar la insulinemia, y algún experto tiene dudas razonables sobre su eficacia preventiva en un buen número de sujetos previamente hiperinsulinémicos. Los estudios actualmente en desarrollo aclararán este y otros aspectos.
En el terreno de las realidades, puede existir ya suficiente evidencia para no recomendar las sulfonilureas en prevención primaria considerando el aumento de la insulinemia y el riesgo de hipoglucemia. Además, el estudio británico FHS (Fasting Hyperglycaemia Study) no probó la utilidad de la gliclazida, sulfonilurea de potencia media24. Por ahora, tan sólo dos fármacos han evidenciado su eficacia en ensayos clínicos controlados a tres años: la metformina (Diabetes Prevention Program)16,25 y la acarbosa (Study To Prevent NIDDM- STOP NIDDM)26. En el DPP el grupo con metformina obtuvo buenos resultados, aunque inferiores a la educación intensiva, reduciendo un 31% la incidencia de diabetes respecto al grupo tratado con placebo. Se necesitó tratar a 14 sujetos para evitar un caso de diabetes, mientras que bastó con intensificar la educación sanitaria de 7 sujetos para evitarlo. Salvo contraindicación específica, la metformina fue una opción tan eficaz como la educativa en los sujetos mayores de 45 años y francamente obesos, perfil muy común y válido en las consultas de APS. Uno de los interrogantes planteados es por qué la metformina no superó a un programa educativo bien estructurado o qué hubiera sucedido combinando ambos recursos.
La acarbosa es un inhibidor de las alfaglucosidasas intestinales que reduce con preferencia la hiperglucemia postprandial sin aumento de la insulinemia ni riesgo propio de hipoglucemia27. En el ensayo multinacional STOP NIDDM, con participación española (Hospital Clínico, Barcelona), 1.429 sujetos con ITG recibieron aleatoriamente 100 mg, tres veces al día, de acarbosa o placebo. Ambos grupos tuvieron idéntico trato educativo, similar a la práctica habitual. Se demostró una reducción en la incidencia del 36% (confirmando el diagnóstico de diabetes mediante dos pruebas de tolerancia oral a la glucosa) respecto al placebo, sin diferencias significativas en función de la edad y el índice de masa corporal. Se precisaron 11 tratamientos para evitar un caso de diabetes. En contrapartida, la acarbosa a dosis terapéuticas es un fármaco más caro que la metformina, si bien ya se ensayan dosis inferiores (50 mg tres veces al día). En reuniones científicas se ha señalado que el registro de acontecimientos y marcadores de riesgo cardiovascular fue favorable para el grupo con acarbosa. Si se confirma este dato, supondría una notable mejoría en la relación de coste-efectividad.
Actualmente se desarrolla a 6 años el estudio EDIT (Early Diabetes Intervention Trial) con metformina y acarbosa. Aunque no permitirá la comparación con un grupo de educación intensiva, seguramente aclarará posibles diferencias entre ambos fármacos en prevención primaria28. En España, varios equipos participan ya en alguno de los proyectos mencionados, pero el único ensayo autóctono en APS se denomina PREDIAP (Prevención de la Diabetes en Atención Primaria)29. Es un estudio a tres años, más de efectividad que de eficacia por desarrollarse durante la práctica cotidiana. Se optó por la acarbosa al considerar que la seguridad es el aspecto más relevante en la prevención farmacológica. Tras un año se ha incluido a 110 sujetos, estratificándose según los diagnósticos confirmados de ITG, GBA o ambas. Hasta la fecha se observa una baja incidencia de diabetes y alta de regresión a la normalidad, resultados esperanzadores precisamente en el medio donde mayor impacto han de tener estas medidas.
La respuesta a la primera parte del dilema preventivo parece clara, ¿educación sanitaria para prevenir la diabetes tipo 2? Sí, en especial para sujetos de alto riesgo y, a ser posible, bien estructurada. La segunda parte del dilema no está resuelta, pero enunciarla ya no suele ruborizar, ¿también medicación? Posiblemente sí, pero no de forma indiscriminada ni tampoco a cualquier precio.
