Recientemente se han publicado en la revista New England Journal of Medicine tres trabajos que hacen referencia a la protección renal en el paciente con diabetes mellitus tipo 21-3. Todos ellos tenían como característica fundamental que la medicación activa utilizada pertenecía a la clase farmacológica de los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II. Dos de estos trabajos, el IRMA 2 y el IDNT, constituyen lo que se conoce como el Proyecto PRIME (Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation). En el primero de ellos irbesartán fue comparado, en sus dos dosis habituales (150 y 300 mg/día), de forma aleatoria y en doble ciego a placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 portadores de microalbuminuria, teniendo como objetivo principal la prevención del desarrollo de la nefropatía diabética establecida. La presencia de esta nefropatía se caracterizó por la aparición de albuminuria superior a 200 µg/min o a 300 mg/24 h. En el estudio IDNT se investigó la capacidad de irbesartán de proteger la función renal en pacientes portadores de una nefropatía diabética establecida comparándolo con placebo y con amlodipino, igualmente de forma aleatoria y en doble ciego. El tercer estudio, denominado RENAAL, analizó en las mismas condiciones la capacidad de losartán, comparado con placebo, de enlentecer el curso de la evolución a la insuficiencia renal terminal en pacientes con nefropatía diabética establecida. Como objetivo secundario todos estos estudios valoraban el efecto sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. En todos ellos y en cualquiera de sus ramas podían añadirse otras medicaciones antihipertensivas, a fin de obtener una presión arterial lo más cercana posible al objetivo de control. De forma resumida podría concluirse que los tres estudios fueron positivos demostrando la capacidad de los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II para prevenir el desarrollo de nefropatía establecida y para proteger la función renal del paciente una vez que desgraciadamente aquélla está presente. La evidencia demostrada permite sentar las bases para la indicación de la utilización de estos fármacos (irbesartán y losartán) en el tratamiento de la nefropatía diabética tipo 2. Sin embargo, creemos que merece la pena hacer un comentario mas amplio que incluya, por una parte, el contexto de conocimiento científico en el que se presentan estos datos y, por otra, cuáles son las preguntas que aún restan por contestar en relación con el tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Cuando estos estudios se diseñaron, los conocimientos acerca de la protección renal en la diabetes mellitus tipo 2 se intuían, pero no existía una certeza acerca de aspectos que hoy día se aceptan como norma. Lo mismo podría decirse acerca de la protección cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2. En síntesis, ambos aspectos podrían resumirse en que en presencia de una presión arterial elevada es necesario su control estricto para proteger tanto el riñón4 como el sistema cardiovascular del paciente con diabetes tipo 25. Esta protección dependiente del control de la presión parece ser independiente del tipo de fármaco(s) utilizado(s). Desde el diseño de los estudios, que fue anterior a 1995, se han publicado guías de tratamiento de la hipertensión6,7 que aconsejan un control de la presión arterial a valores inferiores a 130/85 mmHg en todo diabético y por debajo de 125/75 mmHg si existe insuficiencia renal y proteinuria por encima de 1 g por día. Respecto al control de la presión arterial, es conocida la necesidad de usar combinaciones para obtener dicho control, y también que llegar a los valores que aconsejan las guías es muy difícil en la práctica clínica8. Esto último se ha confirmado en los tres estudios objeto de este comentario, ya que en todos ellos la presión arterial, fundamentalmente la sistólica, quedó claramente por encima del objetivo aconsejado en las guías, a pesar del especial cuidado que se puso en su tratamiento. Este dato es importante puesto que refleja, por un lado, la dificultad para alcanzar un adecuado control de la presión y, por otro, que esta dificultad podría ser debida, al menos en parte, al hecho de que empezamos tarde el tratamiento de la presión arterial en los pacientes diabéticos. En cualquier caso, el beneficio obtenido con el bloqueo de los efectos de la angiotensina II en estos estudios se produjo en presencia de un control insuficiente de la presión. Queda, por tanto, por investigar qué sucedería en presencia de un control estricto de la presión arterial. De hecho, la necesidad de titular irbesartán a 300 mg en el estudio IRMA 2 para obtener un beneficio estadísticamente significativo en la prevención de la aparición de proteinuria podría deberse a la presencia de una presión arterial elevada durante el tratamiento que, en presencia de un control similar de la diabetes, contribuye de forma directa a aumentar la producción intrarrenal de angiotensina II. Un mejor control de la presión arterial probablemente podría haber permitido que la dosis de 150 mg de irbesartán fuese eficaz. Lo mismo puede decirse respecto al control de la presión arterial en los estudios IDNT y RENAAL, en los que, si miramos las guías, fue igualmente insuficiente, ya que deberían haberse alcanzado valores lo más cercanos posible a 125/75 mg. Sin embargo, debemos admitir que mejorar el grado de control de la presión obtenido en estos estudios, en la práctica clínica diaria y en pacientes similares, es poco menos que imposible. Por tanto, cabe afirmar que de estos estudios se deriva una evidencia que permite utilizar los antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II en la nefropatía diabética tipo 2 incipiente o establecida. Un dato relevante que ofrece el estudio RENAAL2 es que el efecto beneficioso de losartán se obtuvo utilizando en alrededor de un 90% de los pacientes un antagonista de los canales del calcio, que en dos terceras partes fue una dihidropiridina. Este dato acaba con la leyenda de los efectos renales negativos de estos fármacos, siempre y cuando vayan asociados a un fármaco que bloquee los efectos de la angiotensina II. Asimismo confirma que estudios como el AASKD9 no deben repetirse, ya que no puede atribuirse a un solo fármaco en una combinación los efectos malos de ésta.
La pregunta que surge siempre que se considera la protección renal de un paciente con diabetes tipo 2 a la luz de los datos contenidos en estos estudios es: ¿puede conseguirse lo mismo con un inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA)? La respuesta es, en nuestra opinión, probablemente sí. Sin embargo, no existen datos en la bibliografía que permitan afirmarlo con rotundidad. Los estudios comparativos de IECA frente a otros fármacos, recientemente revisados10, no favorecen una respuesta positiva, si bien entre todos suman menos de 500 pacientes. Sin embargo, los datos del estudio MICROHOPE11, con un objetivo similar al del estudio IRMA 2 en la prevención del desarrollo de nefropatía diabética, sí han sido positivos. En dicho estudio, y en comparación con placebo, la reducción del riesgo relativo de desarrollar proteinuria, obtenida con 10 mg de ramipril, fue de un 24%. Evidentemente es fundamental conocer el resultado de los diferentes estudios en curso en los que se evalúa la eficacia de los IECA12. Entre ellos tendrá especial relevancia la información que aporte el estudio ON TARGET13, en el que se compara ramipril con telmisartán y con la combinación de ambos.
Por último, quedan por comentar los aspectos de prevención de enfermedad cardiovascular en estos estudios. En general, los resultados en este aspecto fueron neutros, esto es, sin diferencias entre las diversas ramas de tratamiento. Únicamente se encontró como aspecto positivo la menor aparición de insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización en los pacientes que recibían losartán en el estudio RENAAL2 y en los que recibieron irbesartán comparados con los que tomaron amlodipino en el estudio IDNT1. El efecto beneficioso sobre la insuficiencia cardíaca podría ser debido al mantenimiento de una función renal más estable, y también al efecto beneficioso que los fármacos en estudio han demostrado en estudios piloto sobre la disfunción diastólica14 que a menudo acompaña a la miocardiopatía diabética. Sin embargo, la ausencia de efecto beneficioso sobre la mortalidad cardiovascular y total contrasta con los datos positivos que sobre ambas se obtuvieron en el estudio HOPE, en los pacientes que presentaban insuficiencia renal crónica leve15. Las diferencias entre este último estudio y los que nos atañen son manifiestas y justifican la discrepan cia sobre los parámetros de mortalidad. En primer lugar, el cálculo de la muestra nunca se efectuó en estos estudios renales pensando en el objetivo cardiovascular; en otras palabras, la muestra era insuficiente, lo que no sucedía en el estudio HOPE16. En segundo lugar, dos años de seguimiento son insuficientes para detectar diferencias en acontecimientos o muerte cardiovasculares, ya que en este período resulta difícil diferenciar placebo de medicación activa17. En tercer lugar está el hecho de que en el estudio HOPE15 los descensos de la presión arterial fueron mínimos (2-3 mmHg), en tanto que en los estudios que comentamos fueron en cuantía superior, y esta diferencia, igual en todas las ramas, en una población diabética de muy alto riesgo podría contribuir a que no se observaran diferencias5. Por último, cabe la posibilidad de que la comparación deba establecerse no entre la rama placebo y el losartán en el caso del estudio RENAAL2, sino entre bloqueo previo de angiotensina II obtenido mediante un IECA, que probablemente tomaba la mayor parte de los pacientes antes del lavado, y la ausencia de este bloqueo en la rama placebo. En cualquier caso, esta última posibilidad hablaría igualmente de la bondad del bloqueo de la angiotensina para el corazón del paciente con diabetes tipo 2.
Como resumen, de acuerdo con la información aportada en los tres estudios comentados, hoy día hay que considerar que el bloqueo del receptor AT1 de la angiotensina II debe incluirse en la combinación terapéutica de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía, máxime si se desea practicar una medicina basada en la evidencia.
