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Los síndromes poliendocrinos monogénicos cursan con una disregulación inmunológica clara característica y en los últimos años se ha avanzado mucho en su conocimiento, lo cual ha aportado claves importantes para la comprensión de las enfermedades autoinmunes en general.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome poliendocrino autoinmune monogénico mejor caracterizado es la poliendocrinopatía endocrina con distrofia ectodérmica y candidiasis o <span class="elsevierStyleItalic">Autoimmune Poly Endocrinopathy Candidiasis and Dysplasia OMIM #240300</span> (APECED) también conocido como <span class="elsevierStyleItalic">Autoimmune Polyendocrine Syndrome 1</span> (APS1). Se trata de una enfermedad autosómica recesiva definida por la tríada hipoparatiroidismo primario, insuficiencia suprarrenal primaria y candidiasis mucocutánea crónica (CMC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Fue descrita por primera vez hace un siglo y a partir de los años 60 se define mejor al detectarse autoanticuerpos contra los tejidos afectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En 1997 se identifican mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">AIRE (AutoInmune REgulator)</span> como causante del síndrome<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> y en 2006 se detectan en estos pacientes autoanticuerpos dirigidos contra interferones (IFN) del tipo 1 y antiinterleucina-17 (IL-17)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, que explicarían la CMC. En los últimos 20 años se ha ido comprendiendo su patogenia al elucidarse las funciones de la proteína AIRE. En paralelo se han ido reconociendo otras enfermedades autoinmunes monogénicas que cursan con poliendocrinopatías, como el síndrome de inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X o IPEX (ver más adelante), al mismo tiempo que evolucionaba la forma de entender la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes órgano-específicas.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Clínicamente, ante todo, hay que distinguir APECED/APS1 de las diversas asociaciones de enfermedades autoinmunes endocrinas esporádicas, a las que según las agrupaciones que se han denominado APS2 y APS3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y que son de herencia poligénica con un patrón variable de agrupación que se explica por qué comparten asociación con alelos de genes HLA, CTLA4 y PTPN22 entre otros. Como muchas enfermedades monogénicas, APECED, tiene una baja prevalencia, del orden de 1:100.000, aunque en algunas poblaciones, como la de Cerdeña, es mucho mayor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones clínicas de APECED se pueden agrupar en autoinmunes, muchas de ellas endocrinas, y en no autoinmunes. Aunque la autoinmunidad contra múltiples tejidos altamente diferenciados es la característica central de esta enfermedad, la primera manifestación puede ser la CMC que aparece en la infancia, entre los 2 y los 7 años, y a esta se van sumando un promedio de 4 tipos de afectación autoinmune por paciente, pudiendo llegar a más de 10; las más frecuentes son el hipoparatiroidismo seguido de la insuficiencia suprarrenal primaria y, ya con menor frecuencia, insuficiencia gonadal endocrina, hipotiroidismo, gastritis autoinmune con o sin anemia perniciosa, malabsorción, hepatitis autoinmune, vitíligo, alopecia y diabetes tipo 1. En una reciente revisión de los casos diagnosticados en EE. UU. una primera manifestación frecuente fue la cutánea en forma de exantemas transitorios con fiebre, y se detectaron también bastantes casos de neumonitis autoinmune, una manifestación poco recogida previamente. Otras manifestaciones endocrinas son el déficit aislado de hormona de crecimiento y el hipopituitarismo global. El hipoparatiroidismo ocupa una situación peculiar porque la forma esporádica es tan excepcional que ante todo caso primario conviene descartar una forma leve de APECED<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las manifestaciones no endocrinas incluyen nefritis intersticial e hipertensión de inicio precoz. Las manifestaciones no autoinmunes, incluyen la citada CMC, así como la hipoplasia del esmalte dental y la queratoconjuntivitis (revisado en Husebye et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>y Constatine y Lionakis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>). Es de notar que los pacientes con APECED, aunque pueden presentar situaciones clínicas que supongan un riesgo vital importante, en general comienzan progresivamente, acumulando manifestaciones, muchas tratables y pueden tener una expectativa de vida aceptable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la genética, APECED es consecuencia de la inactivación total o parcial del gen <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span>, un gen localizado en el cromosoma 21 que se expresa en el timo y, a menor nivel, en los órganos linfoides secundarios. La mayoría de los pacientes son portadores de mutaciones en homocigosis y solo se han identificado unas pocas mutaciones que en heterocigosis originan clínica, que suele ser más leve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Una situación especial ocurre en la trisomía 21, donde, paradójicamente, se da una menor expresión de <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> en el timo que explicaría la mayor prevalencia de autoinmunidad en el síndrome de Down<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Se ha descartado en cambio que los polimorfismos frecuentes (básicamente SNP) de <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> desempeñen un papel relevante en las enfermedades autoinmunes frecuentes que aparecen esporádicamente como la diabetes tipo 1, las tiroidopatías autoinmunes o la esclerosis múltiple. Esta falta de asociación de polimorfismos asociados a la autoinmunidad predominante –APECED es excepcional– es un poco sorprendente y puede indicar que se trata de un gen que evolutivamente ha perdido los polimorfismos que generan ganancias o pérdidas menores de función. Si ese es el caso, <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> tendría evolutivamente un comportamiento inverso al de los genes del sistema HLA que acumulan polimorfismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referente a la fisiopatología, cuando se identificó el gen <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span>, una característica que llamó la atención fue que se expresase de forma tan selectiva en las células epiteliales de la médula tímica, que se sabía que estaban implicadas en la tolerancia inmunológica. Los ratones en los que se inactivaba transgénicamente el gen <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> desarrollaban también autoinmunidad contra un espectro de tejidos bastante similar al de los pacientes con APECED<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Al investigar la función de <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> se halló que tiene la sorprendente capacidad de desreprimir la expresión de miles de genes, muchos de ellos correspondientes a proteínas de expresión restringida a pocos tejidos como las glándulas endocrinas. Esta expresión, a la que se ha denominado «promiscua», explicaba numerosos experimentos previos en los que insulina y otros antígenos restringidos de tejido se habían identificado en el timo y habían llevado ya a la sospecha de que se trataba de una propiedad intrínseca del epitelio medular del timo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Esta expresión promiscua hace posible una selección negativa muy estricta de los linfocitos T que se generan en el timo, y su defecto explica la pérdida de tolerancia de estos pacientes a los antígenos de las glándulas endocrinas y otros tejidos altamente diferenciados. Posteriormente, se ha visto que la expresión promiscua de genes en la médula tímica sirve también para la generación de linfocitos T reguladores que, actuando en la periferia, frenan las respuestas autoinmunes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> se expresa a bajo a nivel en algunas células de los órganos linfoides secundarios y se ha propuesto que contribuye a mecanismos de tolerancia periférica, pero esta función no está aun definitivamente probada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Las mutaciones causantes de APECED se localizan sobre todo en los dominios PHD1 que son dominios en dedos de cinc y también en el dominio SAND, algunas interferirían en la formación del complejo multiproteico que actúa sobre la cromatina y otras impedirían la formación de los multímeros funcionales.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hace 4 años se describió otro gen, <span class="elsevierStyleItalic">FEZF2</span>, que cumple una función similar a la de <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> pero actúa directamente como un factor de transcripción clásico y determina la expresión «promiscua» de otro conjunto de genes –hasta 9.000– que son en su mayoría diferentes de los que regula <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Por lo tanto, <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> y <span class="elsevierStyleItalic">FEZF2</span> tendrían un papel complementario en la expresión promiscua de genes periféricos en el timo. En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">FEZF2</span> no se ha descrito aún patología asociada, probablemente porque es un gen indispensable para el desarrollo del sistema nervioso y sus mutaciones inactivadoras son incompatibles con la vida.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al patrón de autoanticuerpos, las enfermedades autoinmunes endocrinas (insuficiencia suprarrenal primaria, hipotiroidismo y diabetes tipo 1) que se desarrollan en los pacientes con APECED son similares a las que ocurren esporádicamente y los autoanticuerpos, con alguna excepción, van dirigidos contra los mismos antígenos, pero, además, presentan un espectro de autoanticuerpos más amplio. Algunos de los autoanticuerpos como los dirigidos contra la triptófano-hidroxilasa que explicarían el cuadro diarreico, contra las proteínas del epitelio bronquial (KCNRG y BPIFB1) que se asocian a la neumonitis y contra la transglutaminasa-4 que se asocian a prostatitis, se han descrito por primera vez en pacientes con APECED. Ello puede indicar que, además del fallo en la selección negativa de linfocitos T convencionales y de Tregs, puede haber alteraciones en la selección negativa de linfocitos B<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de APECED conocemos otras poliendocrinopatías autoinmunes. El síndrome conocido por las siglas IPEX <span class="elsevierStyleItalic">(Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked, OMIM # 304790)</span> fue descrito clínicamente a principios de los años 80 del siglo pasado en niños que en los primeros meses de vida desarrollaban una enteropatía inflamatoria con anticuerpos antienterocito asociada a diabetes tipo 1 y eccema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Otras manifestaciones autoinmunes frecuentes eran hipotiroidismo, hepatitis, nefropatía y citopenias autoinmunes y una mayor susceptibilidad general a las infecciones. En general es una enfermedad más grave que APECED y presenta una alta mortalidad en los primeros años de vida. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">FOXP3</span> que es el gen maestro para la diferenciación de los linfocitos Tregs. El trasplante de progenitores hematopoyéticos puede ser curativo y el tratamiento con inmunosupresores reduce mucho las manifestaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Se han descrito otras formas infrecuentes de poliautoinmunidad monogénica asociadas a mutaciones en una lista creciente de genes reguladores del sistema inmune como <span class="elsevierStyleItalic">STAT3</span> y <span class="elsevierStyleItalic">STAT1</span> aunque su clínica es más diversa y menos polarizada hacia los tejidos endocrinos (revisado en Husebye et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticuerpos anticitocinas pueden simular inmunodeficiencias e incluso proteger de la autoinmunidad. Así, la vulnerabilidad de los pacientes con APECED a la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Candida albicans</span> no se debe a un defecto primario de sus linfocitos T como se sospechó inicialmente, sino a la producción de anticuerpos anti-IL-17 y anti-IL-22, citocinas que movilizan polimorfonucleares y activan la producción de proteínas microbicidas en piel y mucosas, protegiéndola de las infecciones por hongos y bacterias extracelulares. De hecho, la prueba de laboratorio más sensible para el diagnóstico de APECED es en la actualidad la determinación de anticuerpos contra los IFN tipo 1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De momento no hay una respuesta a por qué se pierde la tolerancia inmunológica a proteínas tan ubicuas como los IFN y a citocinas en general, pero no es tan excepcional; también se han detectado en timoma, en el lupus eritematoso diseminado y en algunos casos de inmunodeficiencia primaria por mutaciones hipomórficas del gen activador de la recombinación <span class="elsevierStyleItalic">(RAG)</span> que causan una inmunodeficiencia combinada. Su descubrimiento ha dado lugar a una nueva categoría de inmunodeficiencias en la clasificación internacional, las «fenocopias de las inmunodeficiencias». El caso mejor estudiado de fenocopia de inmunodeficiencia primaria es el de la producción de autoanticuerpos anti-IFN-gamma que simula la enfermedad conocida como «susceptibilidad mendeliana a enfermedad micobacteriana» (<span class="elsevierStyleItalic">Mendelian Susceptibility to Micobacterial Disease</span>, MSMD) cuya forma monogénica se debe a mutaciones en los genes de las vías de IL-12/IL-23 e IFN-gamma. Paradójicamente, en otras entidades la producción de anticuerpos anti-IFN tipo 1 podría ser protectora; se ha podido establecer una relación entre los niveles de anticuerpos anti-IFN-alfa y la menor incidencia de diabetes en pacientes con APECED<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto el estudio de APECED y de su gen <span class="elsevierStyleItalic">AIRE</span> y su comparación con otras formas de poliautoinmunidad endocrina monogénica ha llevado a cambios importantes en la comprensión de la tolerancia y la autoinmunidad, que se podrían resumir en:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El timo desempeña un papel clave en la tolerancia, no solo a los antígenos ubicuos, sino también a antígenos «periféricos» restringidos de tejidos como la insulina o el receptor de calcio en la paratiroides.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El timo establece tolerancia no solo a través de la selección negativa de timocitos autorreactivos sino también generando linfocitos T reguladores específicos para antígenos restringidos de tejido.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La comparación de la clínica de los pacientes con APECED y con IPEX demuestra que el control de las respuestas autoinmunes (y de hipersensibilidad) por las Tregs es más crítico para la regulación inmune que la selección negativa de los linfocitos T autorreactivos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha definido un nuevo tipo de inmunodeficiencia primaria causada por la producción de autoanticuerpos anticitocinas, las llamadas −fenocopias de inmunodeficiencias primarias».</p></li></ul></p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mejor conocimiento de la APECED y de la fisiopatología de cada una de sus manifestaciones está permitiendo mejorar también su tratamiento que consiste no solo en la administración sustitutiva de hormonas sino también en terapias inmunosupresores para complicaciones como la neumonitis. Es de esperar que los pacientes con APECED se puedan beneficiar un día de las nuevas técnicas de corrección génica en desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La mejor comprensión del peso relativo de la tolerancia central y periférica derivado del estudio estas formas monogénicas de autoinmunidad están influyendo en el diseño de las nuevas inmunoterapias para las enfermedades autoinmunes órgano-específicas poligénicas que están llegando a la fase clínica.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parte del trabajo descrito se ha financiado con proyectos del Instituto de Salud Carlos III PI14/00848 y PI17/00324, y cofinanciado por el <span class="elsevierStyleItalic">European Regional Development Fund</span> (ERDF).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses que afecten a este artículo.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Agradecimientos</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores agradecen la revisión crítica del Dr. Pere Soler-Palacin, la Dra. Romina Dieli-Crimi y del Dr. Manuel Hernández González, todos ellos miembros activos del área transversal de inmunología del <span class="elsevierStyleItalic">Vall d’Hebron Institut de Recerca</span>, y de la Profesora Eva Martínez-Cáceres, miembro del <span class="elsevierStyleItalic">FOCIS Center of Excellence</span> UAB Barcelona.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Agradecimientos" ] 3 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Two types of autoimmune addison's disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "M. 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Medicina Clínica, fundada en 1943, es la única publicación semanal de contenido clínico que se edita en España y constituye el máximo exponente de la calidad y pujanza de la medicina española. Son características fundamentales de esta publicación el rigor científico y metodológico de sus artículos, la actualidad de los temas y, sobre todo, su sentido práctico, buscando siempre que la información sea de la mayor utilidad en la práctica clínica. Los contenidos de Medicina Clínica abarcan dos frentes: trabajos de investigación original rigurosamente seleccionados atendiendo a su calidad, originalidad e interés, y trabajos orientados a la formación continuada, encomendados por la revista a autores relevantes (Editoriales, Revisiones, Conferencias clínicas y clínico-patológicas, Diagnóstico y Tratamiento). En estos artículos se ponen al día aspectos de destacado interés clínico o conceptual en la medicina actual. Medicina Clínica es un vehículo de información científica de reconocida calidad, como demuestra su inclusión en los más prestigiosos y selectivos índices bibliográficos del mundo.
Current Contents/Clinical Medicine, Journal Citation Reports, SCI-Expanded, Index Medicus/Medline, Excerpta Medica/EMBASE, IBECS, IME, MEDES, PASCAL, SCOPUS, ScienceDirect
Ver másEl factor de impacto mide la media del número de citaciones recibidas en un año por trabajos publicados en la publicación durante los dos años anteriores.
© Clarivate Analytics, Journal Citation Reports 2022
SJR es una prestigiosa métrica basada en la idea de que todas las citaciones no son iguales. SJR usa un algoritmo similar al page rank de Google; es una medida cuantitativa y cualitativa al impacto de una publicación.
Ver másSNIP permite comparar el impacto de revistas de diferentes campos temáticos, corrigiendo las diferencias en la probabilidad de ser citado que existe entre revistas de distintas materias.
Ver másMedicina Clínica sigue las recomendaciones para la preparación, presentación y publicación de trabajos académicos en revistas biomédicas
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