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Los ECM de los NT asociados a trastornos neurológicos en el ámbito pediátrico hasta el momento son: deficiencia de tirosina hidroxilasa (TH; EC 1.14.16.2), de descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC; EC 4.1.1.28) y de dopamina betahidroxilasa (DßH; EC 1.14.17.1)<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La deficiencia de TH cursa con una deficiencia de dopamina que tiene 2 formas de presentación<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Las formas precoces (los síntomas se inician durante el primer año de vida, normalmente los primeros meses) se comportan como encefalopatías graves dominadas clínicamente por un síndrome rígido-acinético, al que se asocian retraso psicomotor, movimientos oculares anormales (crisis oculogiras, ptosis palpebral) y diferentes tipos de trastornos del movimiento, de los que la distonía y el temblor son los más frecuentes. Estos rasgos clínicos pueden variar a lo largo del día y mejoran en la mayoría de los casos con la administración de dopa. Sin tratamiento, tienen un carácter progresivo. Las formas de presentación tardía de TH se manifiestan como distonías sensibles a dopa, con menor o nula afección cognitiva, y semejan así la enfermedad de Segawa. El déficit de AADC presenta, además, una deficiencia de serotonina y clínicamente es una entidad más grave, incluso de inicio más precoz, en la cual aparecen signos como la hipersalivación o la inestabilidad térmica, que son más propios de los déficit de serotonina<span class="elsevierStyleSup">4</span>. La respuesta al tratamiento sustitutivo con dopa y 5-hidroxitriptófano (5-HTP) suele ser escasa y la mortalidad, alta.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090262tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Ruta metabólica de los neurotransmisores. Las enzimas implicadas en estas enfermedades aparecen en cursiva con su coenzima entre paréntesis. Los metabolitos intermediarios que se cuantifican para el diagnóstico aparecen en negrita. La deficiencia de TH cursa con: disminución de HVA y MHPG, y 5-HIAA y 5-HTP normales. La deficiencia de AADC cursa con: disminución de 5-HIAA, HVA y MHPG, y aumento de 5-HTP y 3-OMD. La deficiencia de D</span><span class="elsevierStyleItalic">ß</span><span class="elsevierStyleItalic">H cursa con: aumento de HVA, disminución de MHPG, y 5-HIAA y 5-HTP normales.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">3-OMD: 3-ortometildopa; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; MHPG: 4-hidroxi-3-metoxifenilglicol; 5-HIAA: ácido 5-hidroxiindolacético; HVA: ácido homovanílico; TH: tirosina hidroxilasa; AADC: descarboxilasa de aminoácidos aromáticos; D</span><span class="elsevierStyleItalic">ß</span><span class="elsevierStyleItalic">H: dopamina betahidroxilasa; BH4: tetrahidrobiopterina; B<span class="elsevierStyleInf">6</span>: vitamina B<span class="elsevierStyleInf">6</span>; Cu: cobre.</span></p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">Algunas de las enzimas implicadas en la síntesis de los NT son dependientes de la presencia de diversas coenzimas, y la tetrahidrobiopterina (BH4) es fundamental para el inicio de ambas rutas metabólicas<span class="elsevierStyleSup">3</span>. La BH4 es el cofactor natural no sólo de las enzimas tirosina hidroxilasa (síntesis de L-dopa, precursor de dopamina) y triptófano hidroxilasa (síntesis de 5-HTP, precursor de serotonina), sino también de la fenilalanina hidroxilasa, óxido nítrico sintetasa y gliceril-éter monooxigenasa<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Por tanto, la deficiencia de BH4 causaría un descenso de la con-centración de dopamina y serotonina, y además podría ser causa de otras enfermedades metabólicas, como la hiperfenilalaninemia<span class="elsevierStyleSup">3</span>. De las deficiencias del metabolismo de las pterinas, hay 2 que cursan sin hiperfenilalaninemia y, por tanto, no se detectan en el diagnóstico precoz neonatal y que serán objeto de este estudio: deficiencia de guanosinatrifosfato ciclohidrolasa I (GTP-CH1; EC 3.5.4.16), con herencia autosómica dominante, y de sepiapterina reductasa (SR; EC 1.1.1.153), de herencia autosómica recesiva (fig. 2)<span class="elsevierStyleSup">3,5,6</span>. La primera, también denominada enfermedad de Segawa, suele presentarse en forma de distonía, normalmente focal y de inicio en las extremidades inferiores durante la primera década de la vida<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Posteriormente, si no se trata, la enfermedad evoluciona y aparecen distonías generalizadas. No suele haber déficit cognitivo. La respuesta a la dopa es excelente, y los síntomas se normalizan por completo. La deficiencia de SR cursa con un cuadro neurológico complejo, equiparable a las formas precoces de déficit de TH, al cual se asocian signos piramidales y marcado retraso psicomotor, con carácter progresivo<span class="elsevierStyleSup">4</span>. El tratamiento sustitutivo puede mejorar notablemente los síntomas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090262tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Metabolismo de las pterinas. Las enzimas implicadas en estas enfermedades aparecen en cursiva y los metabolitos intermediarios que se cuantifican para el diagnóstico, en negrita. La deficiencia de GTP-CH1 cursa con: disminución de NP, BP y HVA, y 5-HIAA reducida o normal. La deficiencia de SR cursa con: aumento de BP y SP, disminución de HVA y 5-HIAA, y NP normal.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">GTP-CH1: guanosinatrifosfato ciclohidrolasa; SR: sepiapterina reductasa.</span></p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">También se ha descrito defectos primarios en el transporte de glucosa y 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) a través de la barrera hematoencefálica. Bioquímicamente, estos defectos se caracterizan por presentar concentraciones plasmáticas normales y un déficit en líquido cefalorraquídeo (LCR) de glucosa o 5-MTHF. Por tanto, la cuantificación de la relación glucosa o folato en LCR respecto al plasma es el marcador diagnóstico principal para estas enfermedades<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia de glucosa cerebral está causada por un defecto en el transportador GLUT-1 que causa afección tanto de la función como del desarrollo cerebral. Clínicamente, estos pacientes cursan con convulsiones rebeldes al tratamiento, retraso del desarrollo, hipotonía, distonía y ataxia, y todos los síntomas se agravan en situación de ayuno<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. Hasta el momento, el único tratamiento para esta enfermedad es la dieta cetogénica (rica en grasas y pobre en hidratos de carbono)<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia de folato cerebral (DFC) está causada, en un alto porcentaje de los pacientes, por la presencia de anticuerpos antirreceptor de folato de alta afinidad del plexo coroideo<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Clínicamente estos pacientes presentan irritabilidad, insomnio, retardo psicomotor, ataxia, discinesia y epilepsia, y el tratamiento con ácido folínico mejora mucho los síntomas<span class="elsevierStyleSup">7</span>. También se ha descrito en otras enfermedades de forma secundaria, como en el síndrome de Rett, Aicardi-Goutieres y síndrome de Kearns-Sayre (KSS)<span class="elsevierStyleSup">7,11-13</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No hay todavía datos fiables sobre la prevalencia de todas estas enfermedades, aunque los estudios preliminares indican que son enfermedades raras, con escaso número de pacientes diagnosticados en todo el mundo. No obstante, han sido entidades infradiagnosticadas hasta el momento, especialmente por una elección inadecuada de la muestra a estudiar. A diferencia de otros ECM, los estudios bioquímicos en suero y orina son mayoritariamente normales en los defectos mencionados anteriormente. Sin embargo, el análisis bioquímico en LCR es lo que permite diagnosticar estas enfermedades y otras deficiencias que pueden aparecer de forma secundaria. Bioquímicamente, todas estas entidades cursan con un perfil de metabolitos característico (figs. 1 y 2)<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo del presente trabajo ha sido evaluar los resultados de la aplicación de un protocolo de análisis de LCR en España y Portugal durante 3 años para el diagnóstico de deficiencias primarias del metabolismo de los NT y pterinas y de los defectos en el transporte de glucosa y folato a través de la barrera hematoencefálica, en pacientes pediátricos con trastornos neurológicos de origen desconocido.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estudió en el Laboratorio de Bioquímica del Hospital Sant Joan de Déu (Esplugues, Barcelona, España) las muestras de LCR de 283 pacientes (intervalo de edad, 1 día-19 años; media, 4,4 años) con trastornos neurológicos de origen desconocido (principalmente encefalopatías epilépticas graves y trastornos del movimiento) provenientes de España y Portugal. Criterios de inclusión: perfil neurológico compatible con los ECM comentados anteriormente y estudios bioquímicos para el diagnóstico de ECM en sangre y orina normales.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Controles</span></p><p class="elsevierStylePara">Se estudió a 127 individuos control (intervalo de edad, 11 días-16 años; media, 3,8 años) que fueron sometidos a una punción lumbar de urgencia para el diagnóstico de diversas enfermedades (principalmente, meningitis bacteriana o viral). Los criterios de exclusión aplicados a este grupo fueron: sospecha clínica o bioquímica de ECM de los NT o pterinas, tratamientos neurofarmacológicos, algún trastorno neurológico (morfológico y/o funcional) y confirmación del diagnóstico de meningitis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Método</span></p><p class="elsevierStylePara">Las muestras de LCR se recogieron entre las 8.00 y las 10.00 h de la mañana siguiendo un protocolo de extracción previamente descrito<span class="elsevierStyleSup">16</span> (tabla 1) y se congelaron rápidamente a ­70 °C hasta el momento del análisis. En caso de punción hemática, se centrifugaron las muestras para separar el sobrenadante antes de congelarlo. El estudio de los pacientes y los controles se realizó de acuerdo con la declaración de Helsinki de 1964 y revisada en 2000. El Comité de Ética del Hospital Sant Joan de Déu aprobó el estudio.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090262tab03.gif"></img></p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">El análisis de los metabolitos de los NT dopamina y serotonina en LCR (3-ortometildopa [3-OMD], 5-HTP, 4-hidroxi-3-metoxifenilglicol [MHPG], ácido 5-hidroxiindolacético [5-HIAA] y ácido homovanílico [HVA]) se realizó mediante HPLC con par iónico y detección electroquímica siguiendo un método previamente descrito<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Los análisis de pterinas (neopterina [NP] y biopterina [BP]), de 5-MTHF y sepiapterina en LCR se realizaron mediante HPLC con detección de fluorescencia basándose en métodos previamente descritos<span class="elsevierStyleSup">16-18</span>. El análisis de glucosa en plasma y LCR se realizó mediante técnicas espectrométricas automatizadas (Architect c8000 system, Abbott Laboratories, Estados Unidos). La cuantificación de folato en plasma se realizó mediante automatización de inmunoanálisis con quimioluminiscencia (ADVIA Centaur, Bayer, Tarrytown, EE.UU.). Con la cuantificación de estos metabolitos es posible diagnosticar todas las enfermedades anteriormente comentadas.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Alteraciones primarias de los NT</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha diagnosticado 3 casos de deficiencia de TH con 2 mutaciones nuevas (Arg28Trp y Thr99Met) dentro de una misma familia, en la que tuvo lugar el primer diagnóstico prenatal de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Recientemente se ha detectado 2 nuevos casos de distonía sensible a L-dopa con alteraciones clínicas y bioquímicas compatibles con un déficit de TH, pendientes de la confirmación genética (tabla 2). No se ha diagnosticado a ningún paciente con deficiencia de AADC ni DßH.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090262tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Alteraciones primarias de pterinas</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha diagnosticado 2 familias con deficiencia de GTP-CH1 dominante, una de ellas con 13 miembros afectados (todos ellos presentaron la mutación Q89X), y la otra familia con un solo miembro afectado; 2 de los 14 pacientes fueron diagnosticados por el estudio de pterinas y NT en LCR (tabla 2), mientras que los 12 restantes fueron diagnosticados mediante sobrecarga oral de fenilalanina, y presentaban un perfil aumentado de la relación fenilalanina/tirosina 2 y 4 h después de la sobrecarga (datos no mostrados). No se ha diagnosticado ninguna deficiencia de sepiapterina reductasa.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Deficiencia del transporte de glucosa</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha diagnosticado a 2 pacientes, no emparentados entre sí, con déficit de glucosa cerebral. Ambos casos presentaron una relación glucosa LCR/plasma inferior a los valores de referencia (0,40 y 0,31, respectivamente). El primero presentó la mutación (1346-1349del) en heterocigosis del gen <span class="elsevierStyleItalic">SLC2A1</span> (GLUT-1), que induce un codón de <span class="elsevierStyleItalic">stop</span> y da una proteína incompleta no funcional, mientras el segundo caso está pendiente de la confirmación genética.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Deficiencia del transporte de 5-MTHF</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">S</span>e ha encontrado a 43 pacientes con concentraciones disminuidas de 5-MTHF en LCR, que variaron de leves a profundas (tabla 3). En estos 43 casos se ha podido establecer diferentes diagnósticos: 4 con enfermedades mitocondriales (3 de ellos con KSS), 8 pacientes con síndrome de Rett, 4 con clínica compatible con un déficit de 5-MTHF cerebral causado por autoanticuerpos contra el receptor de folato, y 27 con trastornos del movimiento y encefalopatías epilépticas graves pendientes de diagnóstico definitivo.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n03-13090262tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">La existencia de un protocolo de extracción de muestras en el que se recoge simultáneamente sangre y LCR permite estudiar ­además de los ECM de los neurotransmisores y las pterinas y los déficit del transporte de glucosa y folato a través de la barrera hematoencefálica­ otras enfermedades que sólo se puede diagnosticar mediante el estudio en LCR, como diferentes aminoacidopatías (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">15</span>. Este estudio ha permitido el diagnóstico de nuevos pacientes con deficiencias primarias de NT y pterinas y de pacientes con deficiencias de transporte a través de la barrera hematoencefálica en España y Portugal. En cuanto a las alteraciones primarias de los NT, se ha diagnosticado 3 casos de deficiencia de TH (en una misma familia) en 283 pacientes estudiados, lo que confirma que son enfermedades raras también en nuestro medio. El caso índice de esta familia fue estudiado durante 3 años en nuestro hospital, pero sólo se alcanzó el diagnóstico tras la extracción del LCR. El diagnóstico definitivo de esta enfermedad se realiza mediante el estudio genético, ya que la actividad enzimática sólo se puede medir en cerebro o en las glándulas suprarrenales<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Se ha diagnosticado también 2 casos de distonía sensible a L-dopa, con clínica y bioquímica compatibles con un déficit de TH. Por el momento, se ha secuenciado los 14 exones del gen de la TH y no se ha encontrado mutaciones, aunque está aún pendiente la secuenciación de la región promotora, donde recientemente se han descrito nuevas mutaciones<span class="elsevierStyleSup">20</span>. La respuesta al tratamiento está siendo muy buena (el tratamiento con L-dopa ha mejorado notablemente los movimientos anómalos y el desarrollo psicomotor general de los pacientes), lo que refuerza la necesidad de aplicar este tipo de protocolos diagnósticos. La deficiencia de AADC parece una entidad más rara en nuestro medio, ya que no hemos encontrado ningún paciente por el momento. Respecto a la deficiencia de DßH, tampoco se ha diagnosticado ningún caso, ya que su síntoma principal es la hipotensión ortostática<span class="elsevierStyleSup">21</span> y no se ha practicado el estudio en LCR por ese motivo. En cualquier caso, el marcador bioquímico más adecuado es la cuantificación de la relación noradrenalina/dopamina en plasma<span class="elsevierStyleSup">21</span>, que no ha sido determinada en este estudio.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha diagnosticado 14 casos de la enfermedad de Segawa (GTP-CH1), 13 de ellos de una misma familia. Para el diagnóstico de esta enfermedad, es esencial el análisis de pterinas en LCR, ya que hasta un 40% de los casos con enfermedad de Segawa no presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GTP-CH1</span><span class="elsevierStyleSup">22</span>. Desde hace unos años se aplica también la sobrecarga de fenilalanina como prueba diagnóstica para esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">23,24</span>. Hemos utilizado la sobrecarga de fenilalanina para el diagnóstico de 12 pacientes de una misma familia, en la que ya había un caso índice previamente diagnosticado mediante el estudio en LCR y su posterior confirmación genética. Ninguno de los pacientes fue detectado por el diagnóstico precoz de la fenilcetonuria, a pesar de que la BH4 es el cofactor de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Esto se debe a que la concentración de BH4 está parcialmente reducida en la enfermedad de Segawa, por lo que en estos pacientes sólo se altera la función de la fenilalanina hidroxilasa en condiciones extremas, como una sobrecarga de fenilalanina<span class="elsevierStyleSup">22</span>. No se ha diagnosticado ningún caso de SR, lo que lleva a pensar que es una enfermedad menos frecuente en nuestro medio.</p><p class="elsevierStylePara">El déficit de GLUT-1, a pesar de ser una entidad descrita y bien conocida desde hace años<span class="elsevierStyleSup">9</span>, no deja de ser una enfermedad rara en cuanto a su incidencia se refiere, ya que se ha diagnosticado sólo 2 casos. Es una enfermedad fácil de diagnosticar, ya que el análisis de glucosa está disponible en todos los laboratorios clínicos y la confirmación diagnóstica es posible con el estudio de mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">GLUT-1</span><span class="elsevierStyleSup">25</span>. Asimismo, la mayoría de estos pacientes responde muy bien a la dieta cetogénica, que permite controlar sobre todo la epilepsia, que característicamente suele ser rebelde al tratamiento con antiepilépticos<span class="elsevierStyleSup">8</span>. Es aconsejable, por tanto, descartar esta enfermedad en todos los pacientes con epilepsias rebeldes a tratamientos convencionales.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio simultáneo de sangre y LCR ha permitido detectar a 4 pacientes con clínica y bioquímica compatibles con un defecto cerebral de folato causado por autoanticuerpos contra el receptor de alta afinidad de folato del plexo coroideo (estudios en curso). Más interesantes aún han sido los defectos secundarios de 5-MTHF en LCR que se ha encontrado en 39 pacientes, de los que algunos están diagnosticados de otras enfermedades como síndrome de Rett o KSS, como ya se había publicado previamente<span class="elsevierStyleSup">11</span>. La respuesta al tratamiento con ácido folínico en todos ellos ha mejorado los síntomas en diferente grado, por lo que es interesante incluir el análisis de este metabolito en LCR para la detección precoz de su deficiencia<span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, este estudio ha permitido el diagnóstico de nuevos pacientes y, lo que es más importante, el establecimiento en todos ellos de un tratamiento farmacológico o nutricional. Las deficiencias de 5-MTHF han sido las más frecuentes y se las ha detectado en diferentes grupos de pacientes.</p>" "pdfFichero" => "2v127n03a13090262pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223093" "palabras" => array:8 [ 0 => "Neurotransmisores" 1 => "Dopamina" 2 => "Serotonina" 3 => "Pterinas" 4 => "Líquido cefalorraquídeo" 5 => "Transporte de glucosa" 6 => "Transporte de folato" 7 => "Barrera hematoencefálica" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223094" "palabras" => array:8 [ 0 => "Neurotransmitters" 1 => "Dopamin" 2 => "Serotonine" 3 => "Pterins" 4 => "Cerebrospinal fluid" 5 => "Glucose transport" 6 => "Folate transport" 7 => "Blood brain barrier" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: En la última década se ha descrito diferentes errores congénitos del metabolismo de los neurotransmisores (NT), en especial de las vías dopaminérgica y serotoninérgica y de las pterinas. También se ha descrito defectos primarios en el transporte de glucosa y 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) a través de la barrera hematoencefálica, todos ellos enfermedades raras para cuyo diagnóstico es necesario el estudio en líquido cefalorraquídeo (LCR). Nuestro objetivo ha sido evaluar los resultados de la aplicación de un protocolo de análisis de LCR en España y Portugal durante 3 años en pacientes pediátricos con trastornos neurológicos de origen desconocido. Pacientes y método: Se estudió a 127 individuos control y 283 pacientes con trastornos neurológicos de origen desconocido. El análisis de NT se realizó mediante HPLC con detección electroquímica y el análisis de pterinas y 5-MTHF, mediante HPLC con detección de fluorescencia. Resultados: Se ha diagnosticado 3 deficiencias de tirosina hidroxilasa en una misma familia, 2 casos de distonía sensible a L-dopa, 2 familias con defiencia de guanosinatrifosfato-ciclohidrolasa dominante (14 casos), 2 deficiencias del transportador de glucosa y 43 deficiencias de folato en LCR. Conclusiones: Este estudio ha permitido el diagnóstico de nuevos pacientes y, lo que es más importante, el establecimiento en todos ellos de un tratamiento farmacológico o nutricional. Las deficiencias de 5-MTHF han sido las más frecuentes y se las ha detectado en diferentes grupos de pacientes." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: In the last few years, it has been described inborn errors of neurotransmitter and pterin metabolism and defects in folate and glucose transport across blood brain barrier. All these defects are classified as rare diseases and needs cerebrospinal fluid (CSF) sample analysis for diagnosis. Our aim was to evaluate the results of the application of a CSF analysis protocol in a pediatric population from Spain and Portugal presenting with neurological disorders of unknown origin. Patients and method: We studied CSF samples from and 283 patients with neurological disorders of unknown origin and 127 controls. Neurotransmitters were analysed by HPLC with electrochemical detection, and pterins and 5-methyltetrahydrofolate were determined by HPLC with fluorescence detection. Results: We diagnosed 3 patients with tyrosine hidroxylase deficiency, 2 with dopa responsive dystonia, 14 with GTP-ciclohydrolase deficiency, 2 with glucose transport deficiency and 43 with cerebral folate deficiency. Conclusions: This study allowed us to diagnose new patients, and more importantly, the establishment in all of them of a pharmacological or nutritional treatment. 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La deficiencia de AADC cursa con: disminución de 5-HIAA, HVA y MHPG, y aumento de 5-HTP y 3-OMD. La deficiencia de DßH cursa con: aumento de HVA, disminución de MHPG, y 5-HIAA y 5-HTP normales. 3-OMD: 3-ortometildopa; 5-HTP: 5-hidroxitriptófano; MHPG: 4-hidroxi-3-metoxifenilglicol; 5-HIAA: ácido 5-hidroxiindolacético; HVA: ácido homovanílico; TH: tirosina hidroxilasa; AADC: descarboxilasa de aminoácidos aromáticos; DßH: dopamina betahidroxilasa; BH4: tetrahidrobiopterina; B6: vitamina B6; Cu: cobre." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "2v127n03-13090262tab02.gif" "imagenAlto" => 389 "imagenAncho" => 357 "imagenTamanyo" => 24631 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Metabolismo de las pterinas. 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