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A pesar de que individualmente son infrecuentes, en conjunto son más de 7.000 representando un problema de Salud Pública. Las actuaciones específicas van más allá de la investigación básica, incluyendo el diagnóstico clínico y molecular preciso, su atención integral y multidisciplinar y la oportunidad de tratamiento y desarrollo de terapias específicas. Los conocimientos generados de las bases moleculares de muchas enfermedades raras genéticas están dando lugar a la investigación clínica de terapias avanzadas muy específicas, ya sea en la modificación o reemplazo de los genes afectados, en la modulación del RNA o en el metabolismo y función de las proteínas correspondientes. En este contexto, tres publicaciones recientes en el <span class="elsevierStyleItalic">New England Journal of Medicine</span> describen la eficacia observada en ensayos clínicos de terapias avanzadas en pacientes con atrofia muscular espinal (AME), enfermedad causada por la ausencia del gen «Survival Motor Neuron 1» (<span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1-3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AME es una enfermedad con un patrón de herencia autosómico recesivo que cursa con degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la médula espinal, produciéndose denervación y debilidad muscular. Descrita originalmente por Guido Werdnig y Johann Hoffmann a finales del siglo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>XIX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, no fue hasta 1995 que se identificó al gen <span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span> como causante de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La AME es un continuo de manifestaciones clínicas que van desde formas graves congénitas hasta manifestaciones mínimas en la edad adulta, y se ha clasificado en tres tipos categóricos según la edad de inicio de los síntomas y la función motora máxima alcanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma más grave tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I se manifiesta precozmente en los primeros meses de vida, con hipotonía generalizada y más del 90% de estos casos habrán fallecido a los 2 años por problemas respiratorios que implican llegar a la traqueostomía y la ventilación mecánica invasiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. En la forma tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II los pacientes ya adquieren la capacidad de sedestación pero están confinados permanentemente a la silla de ruedas, con complicaciones respiratorias, escoliosis y contracturas. La forma tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III son pacientes que llegan a deambular, pero generalmente pierden esa capacidad en años posteriores.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AME se considera una de las enfermedades raras más frecuentes que ocasiona una importante morbimortalidad en la edad infantil, con consecuencias perjudiciales para el paciente, la familia y el sistema de salud<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Afecta a uno de cada 6.000-10.000 recién nacidos y la frecuencia de portadores es de uno cada 40 individuos de la población general. Cada año se diagnostican aproximadamente unos 60 casos nuevos en toda España y la mitad aproximadamente será de las formas más graves tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AME involucra al gen determinante, <span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span>, y a su versión homóloga, <span class="elsevierStyleItalic">SMN2</span>, como modificador del fenotipo. El 95% de los pacientes carecen de <span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span> y el resto pueden tener mutaciones puntuales. En cambio, los pacientes siempre tienen de 1 a 5 copias del gen homólogo <span class="elsevierStyleItalic">SMN2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Una transición citosina (C) a timina (T) en el exón 7 de este gen excluye el exón 7 del RNA mensajero. Esta mutación silenciosa no predice un cambio de aminoácido, pero tiene efectos perjudiciales dado que facilita la unión de dicho exón con proteínas inhibidoras para que lo excluyan del proceso de <span class="elsevierStyleItalic">splicing</span>. La proteína SMN es entonces incompleta y rápidamente degradada. La función de la proteína SMN es fundamental en todas las células del organismo y su ausencia total tiene efecto letal <span class="elsevierStyleItalic">in utero</span>. La menor cantidad de proteína SMN producida por el gen <span class="elsevierStyleItalic">SMN2</span> causa la enfermedad. De las varias funciones que se conocen de SMN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>, su función específica en las neuronas motoras y sobre todo lo que las hace a estas más sensibles a la disminución de SMN, es todavía cuestión de debate<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Sin embargo, esto no ha sido un impedimento para investigar la modificación del mecanismo básico genético de la causa de la enfermedad y hacer que, por primera vez, la AME deje de considerarse una enfermedad sin tratamiento.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Investigaciones sobre el efecto de distintos oligonucleótidos antisentido en el mecanismo de inclusión del exón 7 del <span class="elsevierStyleItalic">SMN2</span> demostraron aumento de la sobrevida y mejoría de las manifestaciones de debilidad muscular del ratón modelo de la enfermedad. El ensayo en humanos no se hizo esperar. Patrocinado por el laboratorio farmacéutico Ionis, el oligonucleótido elegido se bautizó nusinersen, cuya administración intratecal en pacientes se mostró segura y bien tolerada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. En 2014 se inició un ensayo multicéntrico (Endear) en Norteamérica, Europa y Asia llegando a 120 pacientes en abril de 2016. Dos tercios de los pacientes se agrupaban al azar para recibir la medicación periódicamente, cada 4 meses después de una fase de impregnación inicial, y en el tercio restante se hacía un procedimiento simulado (placebo). La finalidad del ensayo era comparar la evolución de los dos grupos en relación con la morbimortalidad y si mejoraban las pautas motoras medidas con escalas validadas para ese fin.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La diferencia que se notó en el grupo de los pacientes AME tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I con medicación (que en su historia natural no presentan control cefálico ni sedestación ni prácticamente movimiento de los miembros) fue que adquirían estas pautas motoras nunca observadas en estos pacientes. El compromiso respiratorio y la sobrevida del grupo con medicación también fueron más favorables en los pacientes bajo tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Otro ensayo con la misma medicación y un diseño similar en pacientes con formas tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II, con edades comprendidas entre los 2 y 12 años (Cherish), demostró que los pacientes mejoraban en varios puntos las escalas de función motora utilizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Con estos datos, todos los pacientes se pasaron al brazo de medicación y nusinersen fue aprobado para todos los tipos de AME y edad por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) en diciembre de 2016 y por la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> (EMA) en junio de 2017. En la actualidad está ya autorizado en algunos países europeos incluyendo España. Existen actualmente más de un millar de pacientes tratados con nusinersen en todo el mundo, incluyendo los que continúan en la fase abierta del ensayo, los casos de acceso expandido y los casos con medicación recetada y autorizada.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados revelan varios mensajes importantes para los aspectos del tratamiento. El primero es que cuanto antes se administra la medicación la eficacia es mayor. En apoyo de esta observación, existe otro ensayo (Nurture) todavía activo en pacientes detectados de manera presintomática y tratados en las 2 o 3 primeras semanas de vida que muestran resultados preliminares sorprendentes de eficacia, con evolución cercana a la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La segunda es que en algunos pacientes más afectados y frágiles, en particular con inicio de manifestaciones durante el primer mes de vida, la respuesta a nusinersen puede ser más lenta y que las complicaciones respiratorias pueden llevar el paciente al fallecimiento. De hecho, algunos pacientes, a pesar de recibir medicación, fallecieron durante el ensayo por complicaciones respiratorias de la enfermedad. En ese sentido, la medicación se muestra bastante segura y los efectos adversos registrados tienen que ver fundamentalmente con la administración intratecal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. La tercera observación es que algunos pacientes parecen no responder inicialmente a la terapia pero tampoco declinan en su función motora, sino que se mantienen, y pueden responder luego, a medida que pasa el tiempo de tratamiento. Esta estabilidad de la enfermedad, a largo plazo, es un resultado que muchos pacientes valoran a la hora de decidir recibir un tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Por último, está claro que para lograr una mejor eficacia de la medicación se deben siempre aplicar medidas proactivas de seguimiento en el contexto del estándar de cuidados actual consensuado, como la indicación de ventilación no invasiva precoz, soporte nutricional y una adecuada rehabilitación y fisioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el ensayo de terapia génica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, previamente se había demostrado en ratones que el <span class="elsevierStyleItalic">self complementary Adeno Associated Virus 9</span> (scAAV9) podía pasar la barrera hematoencefálica y llegar a las neuronas motoras. Además no se insertaba en el genoma, sino que se mantenía en el núcleo como episoma, transcribiendo el gen <span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span> que lleva como inserto. La administración precoz de una sola inyección intravenosa en el ratón AME indicó una altísima sobrevida, función motora conservada y tropismo neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Uno de los aspectos a considerar era que existía el efecto no solo central (en la médula espinal), sino también periférico como en la unión neuromuscular, músculo y otros órganos que pueden ser diana de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La FDA aprobó el ensayo que patrocinó Avexis en pacientes AME tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>I menores de 6 meses con ausencia de <span class="elsevierStyleItalic">SMN1</span> y dos copias de <span class="elsevierStyleItalic">SMN2.</span> El primer paciente recibió la terapia en mayo de 2013 con una dosis de 6,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">13</span> genomas virales (gv)/kg de peso. A partir del cuarto paciente reclutado, la dosis se incrementó a 2,0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">14</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>gv/kg, que constituye la mayor carga viral inyectada hasta la fecha en humanos. En total se incluyeron 15 pacientes y los datos de corte en agosto de 2017 indican que todos ellos superaban los 20 meses de edad y que no ha habido efectos adversos relacionados con la terapia, salvo una elevación transitoria de las enzimas hepáticas que se previno con la administración de prednisolona. Todos los pacientes incrementaron la función motora, y del grupo que recibió la dosis más alta, 11 han logrado la sedestación y 2 deambulan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Existen todavía algunos interrogantes con respecto al tiempo de duración del efecto de la terapia génica, aunque estudios previos con primates indican que el vector en las células podría estar varios años produciendo el RNA y la proteína correspondiente. Por el momento no se plantea dar una repetición de la dosis debido a las reacciones inmunológicas contra la cápside viral que podrían producirse. En pacientes con peso mayor de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, la carga viral y la biodistribución serían tan significativas que se ha considerado su inyección intratecal en vez de intravenosa (<a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.clinicaltrials.gov/">www.clinicaltrials.gov</a>).</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se están llevando a cabo en la AME otros ensayos clínicos y terapias experimentales incluyendo por ejemplo medicamentos por vía oral que también aumentan la inclusión del exón 7, neuroprotectores, estabilizadores de la unión neuromuscular y activadores de la función muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> (<a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.clinicaltrials.gov/">www.clinicaltrials.gov</a>). La suma de todas estas investigaciones y resultados que se están obteniendo, de acuerdo con la historia natural y la fisiopatología de la AME, implica que en un futuro próximo será posible establecer protocolos de tratamiento combinados para lograr una mayor eficacia. El gran desafío para los equipos de seguimiento multidisciplinar lo constituye la evolución fenotípica de los pacientes tratados, donde se esperan cambios clínicos emergentes que habrá que considerar en el contexto de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Asimismo, siendo la AME una enfermedad con una incidencia alta dentro de las enfermedades raras, y de acuerdo a los beneficios de una intervención temprana en el período presintomático que cambiaría radicalmente su curso, y dado que cumple los cinco requisitos del cribado neonatal, cabe implicar la consideración de la AME en dichos programas y, en un futuro, estudiar también la instauración de programas de detección de portadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Por todo esto es necesaria una acción colectiva sanitaria para difundir y dar a conocer las características de la enfermedad a fin de lograr un diagnóstico más precoz dado que, con una prueba genética sencilla puede confirmarse en la mayoría de los casos en pocos días. Los pacientes AME tienen una adecuada capacidad intelectual que facilita su integración total a la sociedad si pueden mejorar sus limitaciones motoras. Para todo ello es imprescindible la acción de los grupos de familias (por ejemplo en España <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.fundame.net/">www.fundame.net</a>), asi como el apoyo y la formación constante de profesionales sanitarios en el seguimiento de estos pacientes. Una vez diagnosticados, se debe realizar a los pacientes y familiares un adecuado y completo proceso de comunicación, información y asesoramiento para que puedan decidir formar parte de un registro oficial con la finalidad de iniciar una terapia precoz y un seguimiento protocolizado que incluya también la posibilidad de cuidados paliativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ejemplo de la AME es el resultado positivo de una constante apuesta por la investigación básica, translacional y clínica, y el objetivo claro de llegar a terapias racionales, específicas y efectivas. Además de los beneficios para los pacientes y sus familias, el alto coste de este tipo de terapias implica un compromiso de la industria farmacéutica y de las autoridades sanitarias para que exista equidad y acceso a dichos tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Todo ello trasciende más allá de la propia enfermedad, dando expectativas y perspectivas a los investigadores y pacientes de muchas otras enfermedades raras de causa genética que todavía esperan su oportunidad para cambiar el concepto de ser incurables o intratables. La AME ha empezado a avanzar en este camino esperanzador del que ya no hay retorno.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor quiere agradecer a los pacientes AME y a sus familiares por su perseverancia paciencia y confianza y a los colegas que colaboran en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de todos los pacientes.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo fue parcialmente financiado por una Beca de la Fundación Privada Daniel Bravo Andreu. EFT recibió apoyo para llevar a cabo ensayos clínicos en AME de Ionis/Biogen y es consultor de Biogen, AveXis, Roche.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "ENDEAR Study Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.S. Finkel" 1 => "E. Mercuri" 2 => "B.T. Darras" 3 => "A.M. Connolly" 4 => "N.L. Kuntz" 5 => "J. 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