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Este cambio ha suscitado un gran interés tanto para la comunidad médica, como para la población general, surgiendo una abundante literatura, tanto científica como divulgativa en torno a la microbiota y el microbioma, conjunto de sus genes.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El conocimiento del papel de la microbiota en los organismos superiores sufrió un gran impulso desde que, alrededor de 2006, Rosenberg propuso la hipótesis del probiótico del coral según la cual la <span class="elsevierStyleItalic">Oculina patagónica</span>, especie de coral que sufría una epidemia producida por una bacteria del género <span class="elsevierStyleItalic">Vibrio</span>, logró superar la enfermedad gracias a la información genética aportada por su microbiota<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Dos años después el mismo grupo propuso la teoría de la evolución del holobionte, que contempla a los organismos superiores y su microbiota como un todo tanto a nivel funcional como evolutivo y que posee un hologenoma, entendido como la suma de información genética del organismo multicelular complejo, en nuestro caso el ser humano, y la microbiota que hospeda. Esta teoría se puede resumir en cuatro puntos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los animales y plantas establecen una relación simbiótica con su microbiota (cuya información genética a menudo excede a la del propio hospedador)</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cooperación entre el hospedador y la microbiota contribuye a la fortaleza del holobionte y afecta a ambas partes</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variaciones en el hologenoma se pueden producir tanto en el hospedador como en la microbiota, pero ante situaciones de estrés ambiental, la comunidad microbiana simbionte se adapta y cambia mucho más rápido que la del hospedador</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La microbiota simbionte se transmite entre generaciones</p></li></ul></p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al cambio conceptual que supuso el papel asignado a los microorganismos, se sumaron, casi al mismo tiempo, una serie de avances tecnológicos que también revolucionaron el conocimiento que se puede obtener de la microbiota a través de técnicas de metagenómica. La microbiología clásica exigía para el estudio de las comunidades microbianas el aislamiento y cultivo de los microorganismos para su posterior identificación, bien por tinciones o crecimiento en determinados medios de cultivo, bien por extracción posterior de material genético y con ello la secuenciación e identificación de especies. El punto limitante para todo este proceso era el primero, puesto que era difícil aislar los microorganismos de comunidades tan complejas como por ejemplo la microbiota intestinal, y porque muchos de los microorganismos eran, y siguen siendo, no cultivables.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta limitación se ha resuelto en los últimos años con el nacimiento de la metagenómica, que consiste en aplicación de técnicas genómicas modernas para el estudio directo de comunidades de microorganismos en su entorno natural, evitando la necesidad de aislar y cultivar cada una de las especies que componen la comunidad. Básicamente, a día de hoy se consiguen extraer el ADN de toda la comunidad microbiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> y posteriormente se procede a la secuenciación de ADN 16s ribosomal, especialmente determinadas regiones hipervariables. Este ADN tiene la característica de encontrarse de forma universal en todos los organismos bacterianos y <span class="elsevierStyleItalic">arqueas</span>, pero no en las células eucariotas, lo que permite excluir del estudio del holobionte las células del hospedador. Posteriormente estas secuencias obtenidas, se pueden tratar de diferentes maneras para aumentar el rendimiento y se cuantifican e identifican por comparación con determinadas bases de datos de secuencias conocidas para poder asignarles una “unidad taxonómica operacional”, es decir identificarlas como un taxón determinado, a cualquier nivel de la escala filogenética, desde filo (el nivel más alto en que se puede separar cada reino) a especie<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">4–7</span></a>. Actualmente existe una base de datos, denominada <span class="elsevierStyleItalic">RDP</span> (<span class="elsevierStyleItalic">Ribosomal Database Project</span>), base de datos mundial construida específicamente para el análisis de datos de metagenómica del gen que codifica para el 16S y que alberga alrededor de un millón de secuencias, formando parte del GenBank, base de datos de secuencias genéticas del NIH (National Institute of Health de EE.UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como resultado de estos cambios tecnológicos y de conocimiento, en los últimos años se ha disparado exponencialmente la producción científica en cuanto a la microbiota. Así, si en 2006 se introducía el término “microbiota” en PubMed se accedía a 289 resultados por los 6.683 de 2017, y al igual ocurre con el término “metagenomic”, que se ha pasado de 65 publicaciones en 2006 a 1.659 en 2017</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">El holobionte humano</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, en 2016, se ha revisado la relación entre el número de células humanas y bacterianas en el holobionte humano. Así, se estima, que tomando como referencia a un varón de unos 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, el organismo humano está formado por 3.0x10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> células, la mayoría de ellas correspondientes a eritrocitos, lo que constituye un peso de alrededor de 46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso. Los números apenas varían para el caso de una mujer de igual peso. Para este mismo modelo, las bacterias aportan un peso mucho menor, de alrededor de 200 gramos, pero el número de bacterias es de alrededor de 3.8 x10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> (algo mayor, 4.4 x10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> para el caso de las mujeres), es decir un número ligeramente superior que el de células humanas, pero en una relación cercana al 1:1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si en lugar de número de células estudiamos el de genes, teniendo en cuenta que las células humanas comparten la misma carga genética, pero los microorganismos de la microbiota no, la relación se dispara a favor de las bacterias, que aportan al holobionte 3.3x10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> genes lo que supera a los genes humanos en alrededor de 150 veces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. También sabemos hoy en día que el 10% de los metabolitos que encontramos en sangre de mamíferos es bacteriano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace bien poco, se asumía que los recién nacidos eran estériles, y que el primer contacto con microorganismos se producía en el canal del parto. Hoy en día se propone que la implantación de la microbiota en el holobionte se produce antes del nacimiento, habiéndose demostrado que existen comunidades microbianas en el útero, el semen, la placenta, el líquido amniótico, el cordón umbilical y el meconio. No obstante, es durante el parto vaginal y en la lactancia cuando se van introduciendo grandes comunidades bacterianas en el intestino del nuevo ser humano. Al final de la lactancia, y coincidiendo con la alimentación sólida, se dan las condiciones ideales para el crecimiento de bacterias que degradan polisacáridos vegetales, como son los <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes</span>, que preparan el camino para la implantación del segundo gran filo dominante en la microbiota intestinal humana, <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span>. Así, a los 3 años de edad la microbiota ya es madura, diversa y estable, y así permanecerá, salvo cambios muy mantenidos en el tiempo, hasta la vejez, donde se vuelve a observar un empobrecimiento en la diversidad bacteriana con un aumento de los anaerobios, que resta a la microbiota capacidad de adaptación, aumentando con ello el riesgo de disbiosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Funciones de la microbiota</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en día, fundamentalmente gracias a los estudios llevados con ratones axénicos (aquellos criados en condiciones estériles que aseguran la ausencia de gérmenes en su organismo), se puede afirmar que la microbiota es necesaria, pero no vital, para el adecuado desarrollo y funcionamiento metabólico. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se resumen las funciones que la mencionada microbiota aporta al holobionte, entre las que destacan, para el estudio y comprensión de la esclerosis múltiple (EM), la maduración y desarrollo del sistema nervioso central (SNC) y el desarrollo y modulación de la respuesta inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anomalías cerebrales en ratones axénicos, y su reversibilidad mediante la recolonización temprana, pero no cuando esta se realiza en la vida adulta, ha puesto de manifiesto la influencia de la microbiota en el desarrollo cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. Se utiliza el término eje intestino-cerebro para describir la estrecha relación que existe entre el intestino y el SNC, tanto a nivel aferente como eferente. Se produce una modulación bidireccional a nivel hormonal, mediada por la adrenocorticotropina y el cortisol; nervioso, fundamentalmente a través del nervio vago; inmunológico y a través de neurotransmisores, donde destaca el papel de la serotonina, pero también de la adrenalina y la dopamina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de en la EM, se ha implicado a la microbiota en diversas patologías que afectan al normal funcionamiento del SNC, como alteraciones del estado de ánimo, trastornos del espectro autista, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, y neuromielitis óptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Dentro de esta última enfermedad autoinmune, perteneciente al espectro de las desmielinizantes, además del papel que ejerce la microbiota en el SNC y en la regulación inmunológica, hoy en día sabemos que aquellos pacientes acuaporina positiva son capaces de desarrollar una reactividad cruzada con una secuencia homóloga en un epítopo presente en el <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium perfringes</span>, representante de la flora comensal, insinuando que puede implicarse un mecanismo de mimetismo celular en la activación de una respuesta Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al papel de la microbiota intestinal en la respuesta inmune, se ha implicado en diversos mecanismos del desarrollo y maduración del sistema inmunológico, tanto innato como adaptativo, así, por citar algunos ejemplos, se ha implicado en la regulación y la maduración de las placas de Peyer, nódulos linfáticos mesentéricos y centros germinales, en la regulación del número de células plasmáticas productoras de IgA, de linfocitos T intestinales y de CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en la lámina propia o intraepiteliales, así como en la expresión génica de TLR y del complejo mayor de histocompatibilidad II<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, la microbiota puede modular el sistema inmunológico a través de numerosos metabolitos, lo que le otorga un papel preponderante en las enfermedades autoinmunes, y por tanto en la EM. En primer lugar las bacterias pueden metabolizar componentes de la dieta, como la fibra alimentaria, el triptófano o la arginina, dando lugar a poliaminas, índoles y ácidos grasos de cadena corta, entre ellos propiónico, butírico o acético. Estos últimos presentan un papel central en la regulación de la respuesta inmunológica, aumentando la expansión de linfocitos T reguladores (tolerogénicos), disminuyendo y favoreciendo un fenotipo antiinflamatorio en las células dendríticas y disminuyendo la producción de citocinas proinflamatorias en neutrófilos y macrófagos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>, además de favorecer la integridad de la barrera hematoencefálica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros mecanismos por los que la microbiota regula la respuesta inmunológica es a través de metabolitos producidos por el hospedador y modificados por las bacterias, como es el caso de los ácidos biliares secundarios que regulan a células dendríticas, macrófagos y natural killers, o a través de metabolitos producidos <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> por las bacterias, estando bien estudiado el papel protector del polisacárido A de <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides fragilis</span>, y el pro autoinmune del ATP producido por la <span class="elsevierStyleItalic">bacteria filamentosa segmentada</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">La microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la última década se ha acumulado una gran evidencia científica que relaciona la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), modelo animal de la esclerosis múltiple con la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Así, en 2007, gracias a los trabajos llevados a cabo por Ochoa-Repáraz, se comenzaron a relacionar factores bacterianos intestinales con la tolerancia periférica y la prevención o tratamiento de la EAE. Se demostró que ratones “vacunados” con el factor antigénico de colonización I (CFA/I) fimbria de <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> enterotoxigénica presentaban una enfermedad clínicamente más leve, histológicamente menos inflamatoria, con menor diferenciación a linfocitos T productores de IFN-ϒ, y mayor a linfocitos TregFoxP3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>, y con sobreexpresión de IL-4, IL-10, IL-13 y TGF-β<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">23–25</span></a>. Con estos trabajos se demostró que determinados componentes microbianos influyen en el desarrollo de la EAE.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para implicar a la microbiota directamente en el desarrollo de la EAE, se trataron ratones con antibióticos de amplio espectro previo a la inducción de la enfermedad, lo que dificultaba su desarrollo, reduciendo la producción de citocinas proinflamatorias y células Th17 mesentéricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, implicándose además en el proceso a linfocitos TregFoxP3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>y a células dendríticas CD103<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>. Además la reintroducción de la microbiota en los ratones revertía el efecto conseguido por los antibióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. De estos experimentos se desprende que la presencia o ausencia de microbiota intestinal condiciona el curso de la EAE.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente paso fue intentar implicar a determinados microorganismos concretos, o sus productos en la EAE. Así, se testó el polisacárido A (PSA) de la capsula de <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroides fragilis</span>, conocido por su papel protector en la enfermedad inflamatoria intestinal por su capacidad de corregir desviaciones entre linfocitos Th1 proinflamatorios y Th2, mas tolerogénicos. Para ello se utilizaron ratones tratados con antibióticos y recolonizados con <span class="elsevierStyleItalic">B. fragilis</span> PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o PSA-, observándose que los primeros mantenían la resistencia a EAE, presentando un mayor ratio de linfocitos TregFoxP3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>productores de IL-10 (tolerogénicos). Un efecto similar se obtenía tratando solo con el PSA purificado administrado por vía oral. Estos beneficios se perdían si los ratones del experimento eran deficitarios para la producción de IL-10<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">28–31</span></a>. En sentido opuesto, y ya trabajando con ratones axénicos, se demostró que la monocolonización con la <span class="elsevierStyleItalic">bacteria filamentosa segmentada</span> generaba la EAE en ratones predispuestos, implicando en el proceso a los linfocitos Th17 (proautoinmunes) y a la IL-17 producida por estos, que aumentaban tanto a nivel gastrointestinal como en el SNC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Así se demostró que determinadas bacterias o productos bacterianos por si solos podría tener un papel protector o inductor en la EAE.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También trabajando con ratones axénicos, capaces de desarrollar la EAE de forma espontanea, y tras la administración del auto antígeno diana, el MOG (<span class="elsevierStyleItalic">myelin oligodendrocyte glycoprotein</span>), se observaba una menor producción de anticuerpos. La reposición de la microbiota junto a MOG producía una respuesta inflamatoria y un rápido aumento en la producción de anticuerpos contra MOG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Con esto se sumó la implicación del la inmunidad humoral a los mecanismos ya conocidos por los que la microbiota interviene en la EAE.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde entonces hasta ahora se han publicado numerosos estudios que implican a múltiples microorganismos, algunos utilizados como probióticos, y a diversos mecanismos inmunológicos en la modulación de la respuesta inmune en la EAE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">34–41</span></a>. A día de hoy podemos decir que existe una importante evidencia que demuestra la modulación de la respuesta inmune en la EAE por parte de la microbiota, que influye en la génesis, prevención y tratamiento de la misma, en base fundamentalmente a tres pilares inmunológicos, el equilibrio Th1-Th17/Th2, las células Treg y la inmunidad humoral.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">La microbiota en la esclerosis múltiple</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros trabajos que relacionaban la EM con la microbiota se presentaron en forma de comunicaciones en congresos, durante la reunión de la Academia Americana de Neurología (AAN) de 2014, en forma de póster. El primero por el grupo de Jangi, que presentó resultado previos de un trabajo que desarrollaremos posteriormente en el que demostraba aumento de <span class="elsevierStyleItalic">archeas</span> (microorganismos a caballo entre las bacterias y los eucariotas) en pacientes con EM y una disminución de microorganismos productores de butirato<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>. El segundo de los trabajos presentados en este congreso, un trabajo modesto con 7 enfermos y 8 controles, también publicado con posterioridad, que mostraba diferencias entre pacientes con EM y controles a nivel de filo, sin alcanzar significación estadística<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ese mismo año, y durante la reunión de la ACTRIMS-ECTRIMS en Boston, se presentó un trabajo preliminar en población pediátrica mostrando diferencias en algunos géneros bacterianos y un segundo poster que profundizaba más en los mecanismos inmunológicos presentados por Jangi, y un tercer trabajo que mostraba el papel de los linfocitos Treg humanos y la IL-10 en cultivos de linfocitos en presencia de PSA de <span class="elsevierStyleItalic">B. fragilis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente en 2015, se publicó el trabajo presentado en la AAN por Mowry, que resultaba un subestudio de un trabajo realizado con el objetivo de demostrar la influencia del tratamiento con vitamina D en pacientes con EM. Presentaron diferencias entre 8 sujetos sanos control, y 7 con EM, dos sin tratamiento y 5 tratados con acetato de glatiramero, mostrando diferencias a nivel de género entre los pacientes con EM y los controles, y cambios con el tratamiento, aunque resultaba un estudio muy limitado por el tamaño muestral y por problemas metodológicos, donde 3 de los pacientes tratados entregaron las muestras de heces fuera del periodo inicialmente definido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, también en 2015, se publicó el primer estudio descriptivo y comparativo con un número importante de pacientes por Miyake et al., los cuales, trabajando con población japonesa, lograron reclutar a 20 pacientes con EM remitente recurrente (EMRR) y 40 controles sanos. La primera observación, y que se ha mantenido a lo largo de los diferentes estudios publicados, es que los pacientes no presentaban diferencias respecto a los sanos en la alfa diversidad, es decir en la riqueza bacteriana, residiendo las diferencias en taxones determinados y no en el número total de especies que conforman la microbiota intestinal de los individuos. Hablando pues de taxones concretos, ponen de manifiesto diferencias a nivel de filo, si bien no logran alcanzar significación estadística. Si que alcanzan esta significación en la abundancia relativa de 21 especies, pertenecientes fundamentalmente a taxones incluidos en los cluster de <span class="elsevierStyleItalic">clostridia</span> XIVa y IV y en el filo <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes</span>, taxones implicados en la producción de ácidos grasos de cadena corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un año después, se publica un trabajo realizado por Chen et al., en población estadounidense, en que comparan 36 controles y 31 pacientes con EMRR. En este estudio se apunta a una diferencia en la riqueza en especies entre pacientes con EM activa y aquellos pacientes control y en remisión, si bien esta diferencia puede estar artefactada por el hecho de que no se excluyeron a los pacientes en tratamiento corticoideo. Este grupo también puso de manifiesto cambios en determinados géneros bacterianos, reforzando la idea de que el perfil de las comunidades microbianas en EM varía taxones determinados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También en población norteamericana, pero en este caso en edad pediátrica, Tremlett et al. llevaron a cabo un estudio con 18 enfermos con EMRR y 17 controles sanos. Conforme con lo publicado hasta entonces, no encontraron diferencias en la alfa diversidad, pero si encontraron diferencias en determinados géneros, poniendo el énfasis en el enriquecimiento en pacientes con EM de géneros envueltos en el metabolismo del glutatión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>. Este mismo grupo, en otro trabajo, encontró en pacientes con EM pero no en controles una relación inversa entre el filo <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes</span> y los Th17 y una relación directa entre la riqueza y los Th17<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Yendo un paso más adelante, el grupo de Jangi, que ya había presentado resultados parciales en la AAN de 2014, publicó un artículo en población adulta estadounidense, en que tomaron a 60 paciente afectados de EM y 43 sujetos control, y además de buscar diferencias a nivel metagenómico en las heces mediante dos técnicas diferentes, tomaron suero de los sujetos y realizaron un análisis de perfil de expresión génica en células mononucleares. De este modo, además de demostrar diferencias en la abundancia de determinados géneros, encontraron correlación entre su abundancia y la expresión de genes relacionados con la maduración de células dendríticas, y la señalización de interferones o NF-kB en los linfocitos T y monocitos circulantes, abundando en el hecho de que estas alteraciones en la abundancia de taxones, se asocian a cambios inmunológicos que apuntan a perfiles pro o antiinflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, en octubre de 2017, se han publicado dos estudios realizados por el mismo grupo en que se combinan los estudios llevados a cabo en humanos, <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en modelos animales. Así, en una primera fase del estudio se comparan mediante metagenómica las muestras de microbiota intestinal obtenida de sujetos control y pacientes con EM, y posteriormente se llevan a cabo colonización de modelos animales con la microbiota obtenida de cada uno de los grupos para ver la “evolución clínica” en EAE.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primero de ellos, se tomaron 71 pacientes con EM y 71 controles y se identificaron aquellas bacterias aumentadas y disminuidas en sujetos con EM. Posteriormente se observó que aquellos taxones que estaban aumentados en pacientes con EM eran capaces de aumentar la respuesta inflamatoria tanto in vitro, en colonias de linfocitos, como in vivo, en ratones axénicos posteriormente monocolonizados con estas bacterias. Así mismo las bacterias disminuidas en pacientes con EM eran capaces de estimular la diferenciación a linfocitos T IL-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>, y de estimular Treg en ratones monocolonizados. Por último demostraban que los ratones colonizados con microbiota de EM presentaban síntomas más severos de EAE y una proporción disminuida de linfocitos Treg IL-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el segundo de los trabajos, primero llevado a cabo con población europea, en Alemania, se busco el grupo control casi perfecto. Así, tomaron a 34 pares de gemelos que diferían en la enfermedad, es decir uno que estaba sano y el otro enfermo. Se identificaron bacterias aumentadas en los sujetos afectados de EM sin tratamiento frente a controles y posteriormente observaron que los ratones que habían sido colonizados con las heces de los enfermos, generaban en ratones modelo para la autoinmunidad cerebral espontánea una mayor incidencia de autoinmunidad y una menor producción de IL-10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, y ya en 2018, se ha publicado un estudio llevado a cabo en población española con 15 pacientes con EMRR sin tratamiento, 15 con tratamiento con interferón-β1b y 14 sujetos control, en que demostramos diferencias estadísticamente significativas en la β diversidad de pacientes con EM frente a controles, concretamente en 4 filos y 17 taxones a nivel de especie. Además en este trabajo, se demuestran diferencias significativas entre los pacientes sin tratamiento y los tratados con interferón-β-1b en <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella copri</span>, especie implicada en la protección frente a la EM en estudios previos, lo que abre la puerta a investigar un posible papel del tratamiento de la enfermedad en la normalización de los cambios producidos en la microbiota de pacientes afectados por la EM y a posibles beneficios clínicos asociados a este hecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de los principales estudios descritos en pacientes con esclerosis múltiple se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a></p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Interrogantes abiertos</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aún quedan muchas respuestas por dar en cuanto al rol de la microbiota en la EM. En primer lugar, ninguno de los estudios realizados hasta ahora en humanos ha sido capaz de demostrar causalidad, de dar respuesta a la pregunta de qué fue primero, si el huevo o la gallina; es decir, que son las alteraciones en la microbiota las que condicionan una susceptibilidad a la EM, y no al revés, que es la enfermedad la que condiciona cambios en la microbiota.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En segundo lugar, la revolución que ha supuesto la metagenómica, al basarse en el estudio del ADN ribosómico 16s, deja fuera por definición a otros microorganismos que no poseen dicho ADN, caso de los hongos. Existen ciertos indicios, a través de estudios que relacionan antígenos o anticuerpos frente a determinados hongos con la EM, o el hecho de que el dimetilfumarato fuese utilizado en inicio como antifúngico, que hacen pensar que los hongos puedan tener un papel a estudiar en la EM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">54,55</span></a>. Por el mismo motivo, también queda por estudiar el posible papel de los virus en la enfermedad, más allá del papel ya conocido del virus de Epstein Barr<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se ha apuntado, en estudios muy modestos, la posible utilidad terapéutica de intervenciones relacionadas con la microbiota en la EM, como el trasplante de heces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>, la administración a pacientes de probióticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> o intervenciones dietéticas destinadas a aumentar la cantidad de polisacáridos no digeribles disponibles que pueden actuar como prebióticos y que se asocian a cambios en la microbiota, además de a cambios inmunológicos y clínicos en los pacientes <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la microbiota en las enfermedades autoinmunes ha sufrido un gran impulso en los últimos 15 años, asociado al desarrollo de la metagenómica y al concepto del holobionte. Se podría llegar a decir que en determinadas patologías, no enferma el ser humano sino que enferma el holobionte, conjunto formado por el ser humano y su microbiota, en la que esta última aporta mayor número de genes, en relación 150:1, que juegan un papel fundamental en la maduración y regulación inmune, siendo este hecho el que permite a la microbiota influir en el estado salud-enfermedad, especialmente notable en el ámbito de las enfermedades autoinmunes.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A día de hoy, existe una amplia evidencia científica del papel de la microbiota en la génesis, prevención y tratamiento de la EAE en base fundamentalmente a tres pilares inmunológicos, el equilibrio Th1-Th17/Th2, las células Treg y la inmunidad humoral. Así mismo está bien documentado que existen diferencias en la microbiota de pacientes con EM que se asocian a una diferente expresión de genes relacionados con la inflamación.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Quedan aún muchas respuesta por dar, como demostrar la causalidad, es decir si es la microbiota la que influye en la enfermedad o al revés, el papel de los virus o los hongos, la utilidad de los probióticos, intervenciones dietéticas, trasplante de heces… que habrán de ser formuladas, y puede que respondidas, pudiendo dar lugar a un enfoque totalmente novedoso en el entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos y terapéuticos de determinadas enfermedades autoinmunes, entre ellas la EM.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1142887" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1073463" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1142886" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1073464" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "El holobionte humano" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Funciones de la microbiota" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "La microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "La microbiota en la esclerosis múltiple" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Interrogantes abiertos" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografia" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-07-02" "fechaAceptado" => "2018-08-31" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1073463" "palabras" => array:6 [ 0 => "Microbiota" 1 => "microbioma" 2 => "holobionte" 3 => "hologenoma" 4 => "esclerosis múltiple" 5 => "encefalomielitis autoinmune experimental" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1073464" "palabras" => array:6 [ 0 => "Microbiota" 1 => "microbiome" 2 => "holobiont" 3 => "hologenoma" 4 => "multiple sclerosis" 5 => "experimental autoimmune encephalomyelitis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">En los últimos años se ha producido una revolución en torno al papel de la microbiota en diferentes enfermedades, la mayoría dentro del espectro de las inflamatorias y autoinmunes, asociado al desarrollo de la metagenómica y al concepto de holobionte, entendido como el conjunto formado por los organismos superiores y su microbiota. Concretamente, en la esclerosis múltiple, existe múltiple evidencia acerca del papel de la microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental, modelo animal de la enfermedad y se han publicado en los últimos años diversos artículos acerca de las diferencias en la microbiota intestinal entre pacientes enfermos de esclerosis múltiple y sujetos control. En este artículo revisamos el concepto de holobionte y las funciones de la microbiota dentro del mismo, así como la evidencia acumulada en el papel de la microbiota en la encefalomielitis autoinmune experimental y en la esclerosis múltiple. A día de hoy, existe una amplia evidencia científica del papel de la microbiota en la génesis, prevención y tratamiento de la encefalomielitis autoinmune experimental en base fundamentalmente a tres pilares inmunológicos, el equilibrio Th1-Th17/Th2, las células Treg y la inmunidad humoral. Así mismo está bien documentado que existen diferencias en la microbiota de pacientes con EM que se asocian a una diferente expresión de genes relacionados con la inflamación.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In recent years there has been a revolution regarding the role of the microbiota in different diseases, most of them within the spectrum of inflammatory and autoimmune diseases, associated with the development of metagenomics and the concept of holobiont, a large organism together with its microbiota. Specifically, in Multiple Sclerosis, multiple evidence points to the role of the microbiota in experimental autoimmune encephalomyelitis, animal model of the disease, and several articles have been published in recent years about differences in intestinal microbiota among patients with multiple sclerosis and control subjects. We review in this article the concept of holobiont and the gut microbiota functions, as well as the evidence accumulated about the role of the microbiota in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Nowadays, there is a lot of evidence showing the role of the microbiota in the genesis, prevention and treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis based mainly on three immunological pillars, the Th1-Th17 / Th2 balance, the Treg cells and the humoral immunity. It is also well documented that there are differences in the microbiota of patients with MS that are associated with a different expression of genes related to inflammation.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Integridad de la barrera epitelial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Barrera a la colonización de patógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Desarrollo de la respuesta inmune \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Fuente de energía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Biosíntesis de vitaminas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Transformación de sales biliares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Metabolismo de xenobióticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Maduración y desarrollo del sistema nervioso central \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1950299.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Funciones biológicas de la microbiota intestinal en el ser humano</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EM: esclerosis múltiple; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 pacientes<br>40 controles<br>18 controles a largo plazo<br>Adultos japoneses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diferencias no significativas en filos <span class="elsevierStyleItalic">Actinobacteria</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Bacteroidetes</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Firmicutes</span><br>Diferencias significativas en 21 especies, 14 pertenecientes a agrupamientos de <span class="elsevierStyleItalic">Clostridia</span> XIVa y IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">31 pacientes<br>36 controles<br>Adultos estadounidenses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento entre pacientes en los géneros <span class="elsevierStyleItalic">Pseudomonas</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Mycoplana</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Haemophilus</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Blautia</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Dorea</span>. Aumento en controles de géneros <span class="elsevierStyleItalic">Parabacteroides</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Adlercreutzia</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">20 pacientes<br>16 controles<br>Niños estadounidenses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Enriquecimiento en los pacientes en la abundancia relativa de géneros pertenecientes a <span class="elsevierStyleItalic">Desulfovibrionaceae</span> (<span class="elsevierStyleItalic">Bilophila</span>, <span class="elsevierStyleItalic">Desulfovibrio</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Christensenellaceae</span>) y entre los controles en <span class="elsevierStyleItalic">Lachnospiraceae</span> and <span class="elsevierStyleItalic">Ruminococcaceae</span>. Aumento de bacterias implicadas en el metabolismo del glutation \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15 pacientes<br>9 controles<br>Niños estadounidenses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Relación en los casos directa entre la riqueza y los Th17 e inversa entre Bacteroidetes y Th17<br>Relación en los controles entre Fusobacteria y los Tregs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">60 pacientes<br>43 controles<br>Adultos estadounidenses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento en EM de <span class="elsevierStyleItalic">Methanobrevibacteriaceae</span> y Akermansia, y disminución de <span class="elsevierStyleItalic">Butyricimonas</span>, y correlación con la expresión génica de interleucinas de células T y monocitos<br>Aumento en pacientes tratados de <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella</span> and <span class="elsevierStyleItalic">Sutterella</span>, and disminución de <span class="elsevierStyleItalic">Sarcina</span><br>Aumento del metano exhalado en pacientes con EM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span><br><br><span class="elsevierStyleBold">In vitro</span><br><br><span class="elsevierStyleBold">Modelos animales</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">71 pacientes<br>71 controles<br>Adultos estadounidenses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diferencias en la abundancia relativa de 25 géneros bacterianos<br>Inducción de respuesta proinflamatoria en células mononucleares y en ratones monocolonizados con <span class="elsevierStyleItalic">Akkermansia muciniphila</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Acinetobacter calcoaceticus</span>, aumentados en EM; inducción de respuesta antiinflamatotira por <span class="elsevierStyleItalic">Parabacteroides distasonis</span>, aumentada en controles.<br>EAE más severa en ratones colonizados con la microbiota de pacientes. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span><br><br><span class="elsevierStyleBold">Modelos animales</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34 pares de gemelos uno enfermo, el otro control<br>Adultos alemanes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento en determinados taxones aumentados en pacientes con EM sin tratamiento frente a controles.<br>Ratones colonizados con heces de enfermos presentaban mayor incidencia de autoinmunidad y menor producción de IL-10. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Casos y controles</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">14 controles<br>15 pacientes sin tratamiento<br>15 pacientes en tratamiento con IFN-β1b<br>Adultos Españoles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Diferencias en 4 filos y 17 taxones a nivel de especie.<br>Diferencias significativas entre los pacientes sin tratamiento y los tratados con interferón-β1b en <span class="elsevierStyleItalic">Prevotella copri</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1950298.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de los estudios de microbiota en esclerosis múltiple</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografia" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:59 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0300" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The coral probiotic hypothesis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "L. 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