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hematopoyéticos alogénico (alo-TPH) ofrece a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con alto riesgo de recaída mejores resultados de supervivencia respecto a la quimioterapia convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La optimización del procedimiento de trasplante y la mayor facilidad para obtener donantes no emparentados compatibles han permitido ofrecer esta terapia a un mayor número de pacientes, consiguiendo mejores resultados de supervivencia libre de enfermedad (SLE) con menor mortalidad relacionada con el trasplante (MRT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años el mundo de la LLA vive una auténtica revolución. El mayor conocimiento biológico de la enfermedad ha propiciado la aparición de numerosos e innovadores tratamientos, muchos de ellos basados en inmunoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Entre estos tratamientos se encuentran los anticuerpos monoclonales simples, conjugados o biespecíficos y los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) para LLA de precursores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B con CD19 positivo. Si bien parece evidente que estas nuevas terapias van a influir directamente en el tratamiento de los pacientes con LLA así como en la indicación y el modo de realización del alo-TPH, a día de hoy las incógnitas sobre cómo lo harán superan ampliamente las certezas. Por ello, esta revisión pretende actualizar el papel del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) en la LLA e intentar apuntar posibles direcciones sobre el posicionamiento de este procedimiento en el futuro cercano, en pacientes tanto adultos como pediátricos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Indicaciones de trasplante</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las indicaciones de trasplante en adultos difieren de forma significativa de las de los pacientes pediátricos. En la actualidad la indicación de auto-TPH en la LLA es muy residual, por lo que únicamente se discutirán las indicaciones de alo-TPH, excepto cuando se menciona explícitamente. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se recogen las indicaciones actuales de alo-TPH según el grupo EBMT, mientras que en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se incluyen las del grupo PETHEMA (para pacientes adultos) y SHOP-PETHEMA 2013 (para pacientes pediátricos), que son los grupos cooperativos en España.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Pacientes adultos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de alcanzar remisiones completas hasta en el 90% de los pacientes, las recaídas son frecuentes en el paciente adulto y pueden llegar a alcanzar el 50% de los pacientes que no reciben un alo-TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. El pronóstico de estos pacientes recaídos es, a día de hoy, altamente desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Por ello, el alo-TPH sigue siendo un pilar fundamental en el tratamiento de la LLA, ya sea en primera remisión completa (RC1) o en pacientes con enfermedad recaída o refractaria. Actualmente la LLA representa la segunda indicación más frecuente de alo-TPH en Europa y Norteamérica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Trasplante alogénico en primera remisión completa</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios grupos analizaron el papel del alo-TPH en la LLA en primera remisión (RC1). La mayoría de los estudios comparativos prospectivos se desarrollaron a finales del siglo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> y partían de una aleatorización genética, de forma que solo los pacientes con un donante familiar histocompatible recibían un alo-TPH en RC1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,7</span></a>. Estos estudios demostraron que el alo-TPH era efectivo para disminuir el riesgo de recaídas, con mayor beneficio en la LLA de riesgo estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La evidencia del efecto del injerto contra leucemia en la LLA se ha visto reforzada en los estudios positivos con infusión de linfocitos del donante y con la asociación del desarrollo de enfermedad de injerto contra el receptor (EICR) y una menor tasa de recaídas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que una proporción significativa de pacientes que no recibían un alo-TPH en RC1 consiguiera alcanzar remisiones duraderas llevó a varios grupos cooperativos a mejorar los criterios de selección de pacientes candidatos. Estos estudios, muchos basados en protocolos de tratamiento inspirados en regímenes pediátricos, demostraron que los pacientes con un buen aclaramiento de la enfermedad medible residual (EMR) durante el tratamiento (normalmente en las semanas 4-6 y en las semanas 16-18) podían alcanzar remisiones duraderas sin un alo-TPH en RC1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La EMR se puede determinar a través de la detección de fenotípicos leucémicos mediante citometría de flujo y/o determinación de receptores de inmunoglobulinas/células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T por técnicas de PCR. La sensibilidad de las técnicas de PCR es más alta que la de la citometría, aunque ambas han mostrado ser factibles en la práctica clínica con alta concordancia entre resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Así pues, la tendencia actual en la mayoría de grupos cooperativos europeos es la de reservar el alo-TPH en RC1 para los pacientes de riesgo, fundamentalmente aquellos con mal aclaramiento de la EMR y/o con criterios genéticos del mal pronóstico al diagnóstico, como la t(9;22)(q34q11), la baja hipodiploidía/casi aneuploidía y el cariotipo complejo. A nivel molecular, las deleciones de IKZF-1, reordenamientos de KMT2A, alteraciones de CRLF-2 y las de la vía de RAS (KRAS, NRAS y PTPN1), así como el subtipo Philadelphia-like (en el que se incluyen algunas de las alteraciones mencionadas), confieren también mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En la LLA-T, la ausencia de mutaciones de NOTCH-1 y las deleciones de CDKN2A/B son consideradas también de mal pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sin embargo, no existe consenso sobre si estas alteraciones deben suponer, por sí solas, la indicación de trasplante en la LLA-B Ph<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>negativa.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores pronósticos clínicos clásicos, como la leucocitosis o la infiltración del SNC, no se consideran criterios para indicar un alo-TPH por sí solos, ya que se atribuye a la genética y a la EMR una mayor capacidad para capturar el riesgo de recaída y, por tanto, la indicación de TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Trasplante alogénico en segunda remisión completa</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles hasta este momento demuestran que el pronóstico de los pacientes con LLA en recaída es muy desfavorable. Si bien en estos pacientes es relativamente probable alcanzar una segunda remisión completa (RC2) (30-50%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, las sucesivas recaídas son la norma, por lo que el alo-TPH se considera la única opción curativa de estos pacientes tras alcanzar una remisión completa (RC).</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Pacientes pediátricos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los protocolos de quimioterapia actuales ofrecen a los pacientes pediátricos con LLA unas posibilidades de curación superiores al 80%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. El grupo de pacientes con LLA de muy alto riesgo, refractarios o en recaída medular precoz (el 10% de todos los casos) presentan una SLE inferior al 40% y se consideran candidatos a un alo-TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Se consideran pacientes de muy alto riesgo los que no alcanzan la remisión con el tratamiento de inducción, los que presentan EMR detectable postinducción y en los que se detecta una positividad de la EMR durante el tratamiento. Los dinteles de EMR y el momento de su valoración varían según los diferentes grupos de estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12-14</span></a>.</p><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Trasplante alogénico en primera remisión completa</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentación clínica, la genética y la respuesta al tratamiento son los factores que determinan la asignación de los pacientes a grupos de tratamiento de mayor intensidad y la indicación de alo-TPH en RC1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicación de trasplante en RC1 se reserva para los pacientes que presentan mala respuesta al tratamiento o persistencia de la EMR. Se han consensuado momentos de estudio y dinteles de EMR que pronostican un alto riesgo de recaída que se utilizan para la indicación de trasplante. Los respondedores lentos, valorados en los días<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14, pueden rescatarse con tratamientos intensivos hasta en el 70% de los casos; en cambio, los que no alcanzan la remisión en el día<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>28 tienen una SLE del 40%, por lo que son candidatos a alo-TPH en RC1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En momentos tardíos del tratamiento, posconsolidación, los pacientes que presentan EMR positiva se consideran tributarios a alo-TPH en RC1. En los pacientes con LLA de precursores precoces<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T, en los lactantes menores de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses con reordenamientos del gen MLL y en los pacientes con cariotipo hipodiploide la indicación de alo-TPH en RC1 se encuentra en debate, dado que se trata de enfermedades con alta resistencia a la quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Los resultados que ofrece el alo-TPH en la edad pediátrica en RC1 son, en resumen: incidencia de recaída del 10-20%, MRT 10-15% y SLE 65-80%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Trasplante alogénico en segunda remisión completa</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La recaída ocurre en el 15-20% de los niños que alcanzan la remisión tras la inducción. La duración de la primera remisión incide en las probabilidades de supervivencia a largo plazo, de modo que las recaídas precoces (en los primeros 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses tras finalizar el tratamiento) tienen supervivencias inferiores al 40% solo con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Las recaídas tardías y las precoces extramedulares presentan buenos resultados de SLE con quimioterapia asociada a tratamiento local. El alo-TPH en RC2 beneficia principalmente a los niños con recaída medular precoz y a los que, aun siendo tardía, presentan mala respuesta al tratamiento. Los resultados que ofrece el alo-TPH en la edad pediátrica en RC2 son, en resumen: incidencia de recaída post-TPH del 20-40%, MRT 15-25% y SLE 40-50%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Los niños que se trasplantan en remisiones sucesivas presentan muy malos resultados aun recibiendo un alo-TPH con una SLE alrededor del 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Regímenes de acondicionamiento</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El régimen de irradiación corporal total (ICT) a dosis de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy combinado con ciclofosfamida a dosis de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días) es considerado el régimen de acondicionamiento estándar en este grupo de pacientes. La dosis de ICT se fracciona en 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sesiones (2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sesiones por día), observándose menor toxicidad a corto y a largo plazo que con la dosis única. El beneficio en la supervivencia que ofrece la radioterapia en la edad pediátrica ha sido demostrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>; sin embargo, y a pesar de su amplio uso, la evidencia en adultos es más escasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Algunos grupos han evaluado otras estrategias con radioterapia a dosis más bajas (400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cGy) o sin radioterapia con resultados satisfactorios comparables a los del acondicionamiento estándar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20,21</span></a>. En los pacientes pediátricos menores de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años, con mayor riesgo de neoplasias secundarias y daños en el desarrollo neurológico, endocrino y de crecimiento, la radioterapia se sustituye por busulfán intravenoso, a dosis dependiente del peso y preferentemente realizando niveles plasmáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Existe evidencia de que los regímenes sin radioterapia no aportan un peor control de la enfermedad del sistema nervioso central en comparación con los acondicionamientos con radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción de los regímenes de intensidad reducida (IR) permitió el acceso al TPH a pacientes de mayor edad y comorbilidades. No existen estudios aleatorizados focalizados en LLA que analicen el papel del acondicionamiento de IR. Estudios retrospectivos han demostrado que esta aproximación es factible en pacientes con LLA no candidatos a un alo-TPH con acondicionamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Sin embargo, algunos (aunque no todos) estudios comparativos retrospectivos han puesto en duda el beneficio del alo-TPH de IR (alo-TIR) en pacientes de edad avanzada, ya que la disminución de la recaída leucémica que ofrece el alo-TPH podría no verse compensada por el aumento de la MRT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. El beneficio de los alo-TIR en los pacientes pediátricos es limitado y ofrecen SLE menores al acondicionamiento estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, aunque pueden ser una opción en pacientes con morbilidad acumulada y/o en segundos trasplantes.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La introducción en los últimos años de nuevos fármacos en el régimen de quimioterapia previo al TPH se debe tener en cuenta a la hora de valorar posibles toxicidades post-TPH. Los pacientes que han recibido tratamiento de rescate con inotuzumab ozogamicina (InO) previo al trasplante presentan un riesgo más elevado de síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS). En adultos, la incidencia puede llegar al 11%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. El riesgo es especialmente elevado en los pacientes que reciben dos agentes alquilantes durante el acondicionamiento, por lo que parece prudente evitar esta combinación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. El uso de defibrotide como profilaxis del SOS demostró su utilidad en pacientes pediátricos de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> y se encuentra en investigación en pacientes adultos. A la espera de los resultados de ensayos clínicos en marcha (NCT02851407), podría considerarse el uso de profilaxis del SOS en los pacientes tratados previamente con InO, aunque a día de hoy no existe evidencia clara al respecto.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Fuentes y tipos de donantes</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las fuentes de progenitores (médula ósea [MO], sangre periférica [SP] y sangre de cordón umbilical [SCU]) comúnmente empleadas en otras indicaciones, así como los tipos de donantes, han demostrado ser útiles en la LLA.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fuente preferida para los pacientes pediátricos es la MO, por su menor incidencia de EICR crónico y MRT a largo plazo en comparación con la SP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>, mientras que en el adulto la fuente más comúnmente utilizada es la SP. En el ámbito pediátrico la SCU ofrece una fuente de progenitores al 85-95% de los pacientes y tiene como ventajas una rápida accesibilidad, menor restricción por compatibilidad HLA, mayor variabilidad étnica y una adecuada celularidad para el peso pediátrico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Los grupos pediátricos con experiencia en trasplante de SCU obtienen en LLA resultados similares a la MO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. En pacientes adultos, la SCU ha sido utilizada también con resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, aunque su uso se encuentra en retroceso en el momento actual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> en favor del trasplante haploidéntico.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los trasplantes haploidénticos, especialmente en la modalidad de ciclofosfamida post-TPH, la experiencia es menor, aunque los datos publicados parecen también satisfactorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. En la edad pediátrica la experiencia en trasplante haploidéntico se basa principalmente en plataformas de depleción <span class="elsevierStyleItalic">ex vivo</span>. En la actualidad la depleción de los linfocitos TCR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>αβ permite infundir progenitores hematopoyéticos, células NK y linfocitos T<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>γδ con potente actividad antiinfecciosa y antileucémica, alcanzándose la reconstitución inmune más precozmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, a la luz de los datos publicados, el hecho de que la indicación del trasplante sea una LLA no debería modificar la elección de la fuente o del tipo de donante en un centro de trasplante concreto. Es más, una vez el paciente se encuentre en situación óptima para el trasplante, se debería proceder con el mejor donante disponible en ese momento sin dilatar el momento del trasplante en busca de un donante ideal, ya que esta espera podría comportar la recaída del paciente y su inelegibilidad para el alo-TPH.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">La leucemia linfoblástica aguda-B Philadelphia positiva</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La LLA-B Philadelphia (Ph) positiva constituye, también desde la perspectiva del TPH, una entidad particular. Por su elevado riesgo de recaída en pacientes tratados únicamente con quimioterapia e inhibidores de tirosina cinasa (ITC) se ha establecido el uso del alo-TPH en RC1. La mayoría de estos estudios en adultos han mostrado una supervivencia a largo plazo superior al 40% en pacientes que reciben un alo-TPH en RC1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38,39</span></a>. El papel de la EMR positiva previa al alo-TPH también es importante en la LLA-B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ph positiva y varios estudios han demostrado un peor pronóstico en los pacientes que reciben el alo-TPH en situación de EMR positiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">40,41</span></a>. De hecho, algunos protocolos incluyen una intensificación o cambio del ITC para intensificar la respuesta previa al trasplante y profundizar en el aclaramiento de la EMR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de ITC en el post-TPH, ya sea como tratamiento universal o como tratamiento anticipado ante la presencia de EMR detectable, es recomendable. Sin embargo, no existe un consenso respecto a cuál de estas dos aproximaciones es superior, ni tampoco respecto a la elección del ITC ni la duración del tratamiento postrasplante. Es importante destacar que los ITC tienen una toxicidad no despreciable en los pacientes post-TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, especialmente hematológica, por lo que no se recomienda su inicio durante, al menos, los primeros 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días después del trasplante.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente ha aparecido evidencia de que algunos pacientes con LLA-B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ph positiva (especialmente aquellos con remisión molecular completa) pueden alcanzar respuestas duraderas con mantenimiento con nuevos ITC precedidos o no de un auto-TPH. En este sentido, el grupo francés demostró una SG del 80% en pacientes que recibían un auto-TPH con mantenimiento con imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, y recientemente el grupo italiano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> ha mostrado supervivencias prometedoras a largo plazo con quimioterapia y ponatinib en pacientes de edad avanzada no candidatos a alo-TPH. No es descartable que los nuevos ITC permitan evitar el alo-TPH a algunos pacientes con LLA-B<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ph positiva en RC1 en un futuro, pero estas aproximaciones deberían realizarse en el momento actual en el contexto de investigación. Fuera de este contexto, el alo-TPH sigue siendo el estándar para pacientes adultos en RC1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes pediátricos, la LLA Ph<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>positiva constituye solo un 5% de las LLA. La adición de ITC a la quimioterapia convencional ha permitido alcanzar resultados similares en los pacientes con LLA Ph<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>negativa y positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>, por lo que la indicación de alo-TPH en RC1 se reserva para los pacientes con mala respuesta al tratamiento de primera línea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con LLA Ph<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>positiva en recaída o refractaria se han descrito respuestas con los nuevos anticuerpos monoclonales como blinatumomab o inotuzumab ozogamicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28,43</span></a> y con células CAR-T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. Sin embargo, en el momento actual estas terapias no han modificado la indicación de TPH en los pacientes con LLA Ph<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>positiva y su uso se limita a pacientes con recaída postrasplante, no candidatos a trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> o en un contexto investigacional.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Factores pronósticos. El papel de la enfermedad medible residual</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con LLA candidatos a un alo-TPH la presencia de EMR durante el tratamiento de quimioterapia previo al trasplante parece tener un impacto en el pronóstico. Varios grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11,48,49</span></a> (aunque no todos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> han demostrado la importancia de este factor, ya sea utilizando citometría de flujo o técnicas de PCR. En concreto, el grupo italiano demostró que los pacientes con EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span> en la semana 16 y/o 22 presentaban peores resultados tras el alo-TPH, con una supervivencia global inferior al 20% y una incidencia de recaída a los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años del 64%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Otros, como el grupo francés, no observaron estas diferencias cuando analizaron la EMR en un periodo más precoz (semana<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Sin embargo, en el estudio francés este análisis no figuraba como un objetivo primario del estudio y se realizó únicamente en un subgrupo de pacientes (solo 54 pacientes recibieron un alo-TPH con EMR ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span>), por lo que estos resultados deben considerarse con precaución.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la edad pediátrica el impacto de la EMR previa al trasplante ha sido demostrado, observándose una SLE del 20% en los pacientes con EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−4</span> y un 74% en aquellos con EMR indetectable por citometría de flujo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. En este estudio del grupo EUROCORD, el desarrollo de EICR aguda se asoció a un menor riesgo de recaída, especialmente en el grupo de EMR positiva pre-TPH. Dado que el grupo de pacientes EMR positiva pre-TPH presentan una SLE inferior a los del grupo EMR negativa, se plantea la necesidad de utilizar tratamiento de inmunoterapia pre-TPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>, que podría disminuir la EMR y conseguir así mejores resultados post-TPH. Sin embargo, en el momento actual no existe evidencia de si esta estrategia es superior a realizar el alo-TPH directo con EMR detectable.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la EMR post-TPH, se ha demostrado su utilidad como factor predictivo de recaída. Un estudio del grupo BFM internacional mostró que la detección de EMR medida por citometría de flujo postrasplante tenía una capacidad de predecir la recaída leucémica a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del 87%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. La determinación del quimerismo es complementaria al estudio de la EMR postrasplante y la ausencia de quimera completa del donante se ha asociado a un mayor riesgo de recaída<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Recaída postrasplante alogénico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes en edad pediátrica que recaen tras un alo-TPH, si entran en remisión y llegan a un segundo TPH tienen una SLE del 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>. Como se ha comentado, la variable pronóstica más importante de SLE en un segundo TPH es el tiempo de duración de la primera remisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>; otros factores de mejor SLE son la ausencia de EMR y no haber presentado EICR en el primer TPH.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de supervivencia tras un segundo TPH no contabilizan al grupo de pacientes que no llegan a un segundo TPH. El 30% aproximadamente de los pacientes que recaen fallecen por enfermedad refractaria o por la alta toxicidad relacionada con la agresividad de los tratamientos de rescate, dado que habitualmente se trata de pacientes con frecuentes morbilidades y toxicidad acumulada.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios recientes sugieren que algunos pacientes pediátricos con recaída precoz post-TPH, comorbilidades o persistencia de la EMR serían candidatos a inmunoterapia antes de un segundo TPH o, incluso, como tratamiento sustitutivo del TPH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. El uso de terapia con CAR-T anti-CD19 ha mostrado una gran efectividad dentro de ensayos clínicos en niños con LLA CD19+ que han recaído tras un alo-TPH, alcanzándose remisiones completas con una toxicidad aparentemente menor que los tratamientos convencionales, especialmente en pacientes con baja carga tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. El tratamiento con blinatumomab o InO para pacientes con recaída post-TPH puede ser otra terapia alternativa a la quimioterapia tradicional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">28,58</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Perspectivas futuras en la era de las nuevas terapias</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunoterapia está cambiando el tratamiento de la LLA. Si estos avances conllevarán modificaciones en las indicaciones o incluso tratamientos de acondicionamiento de estos pacientes, está todavía por dilucidar. Podría darse el caso, como de hecho ya sugieren algunos estudios recientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, que algunas de estas terapias, en especial las CAR-T, pudieran llegar a sustituir al TPH y comportar una disminución de las indicaciones de trasplante en esta enfermedad. En este sentido, se han observado remisiones duraderas en pacientes con LLA en recaída tras la administración de células con CAR-T, incluso sin un alo-TPH posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. Por el contrario, estas nuevas herramientas pueden permitir mejorar los tratamientos de pacientes refractarios o en recaída y permitir alcanzar el alo-TPH a pacientes que actualmente no consiguen llegar al TPH. Además, la terapia con CAR-T puede aclarar la presencia de EMR con una toxicidad mucho menor que la quimioterapia convencional y llegar el paciente a alo-TPH con menores morbilidades y, por tanto, menor toxicidad.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos anticuerpos monoclonales, como blinatumomab o InO, entre otros, han demostrado que son capaces de inducir respuestas completas de calidad, con cifras muy bajas o incluso indetectables de EMR, en un porcentaje de pacientes sensiblemente más alto que con la quimioterapia convencional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58,60</span></a>, aunque estas respuestas suelen ser de corta duración y se requiere un alo-TPH posterior. Si el uso de estos y otros anticuerpos monoclonales en la primera línea de tratamiento puede disminuir las recaídas al tratamiento inicial y disminuir, por tanto, el número de pacientes candidatos a trasplante es algo que aún está por confirmar. Finalmente, es importante recordar que la gran mayoría de tratamientos basados en la inmunoterapia en la actualidad solo son eficaces contra la LLA de estirpe<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B. Por tanto, en la LLA-T no existen tantas perspectivas de cambios en la indicación de TPH, al menos a corto plazo.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conclusiones</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de todos los avances que se han producido en el manejo de los pacientes con LLA, el alo-TPH sigue siendo un pilar fundamental del tratamiento. El TPH permite conseguir respuestas duraderas en pacientes con características clínicas y biológicas de mal pronóstico o en pacientes con enfermedad de recaída o refractaria. La optimización constante del procedimiento, las mejoras en la selección de los candidatos a trasplante, la mayor disponibilidad de un donante en el tiempo óptimo (gracias, principalmente, a los trasplantes haploidénticos) y el uso de terapias para evitar la recaída de la enfermedad de base deben permitir continuar con la mejora del pronóstico de estos pacientes a la que hemos asistido en las últimas décadas en los pacientes pediátricos y, en menor medida, también en los pacientes adultos. Los pacientes con EMR positiva previa al trasplante pueden ser candidatos a recibir inmunoterapia con CAR-T o anticuerpos monoclonales con el objetivo de mejorar la SLE. Otro grupo que puede beneficiarse de estas terapias sería el de los recaídos tras un alo-TPH, especialmente los que presentan recaídas precoces y/o asocien morbilidades y/o enfermedad refractaria. La intención de la inmunoterapia en estos casos sería controlar la enfermedad con la mínima toxicidad posible, y en algunos casos alcanzar remisiones prolongadas ante la imposibilidad de realizar un segundo TPH. La posibilidad de que estas terapias en algunos pacientes pudieran ser curativas en sí mismas es objeto de estudio en la actualidad.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Financiación</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PB recibió financiación del Instituto de Salud Carlos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III FIS16/01433 y una beca PERIS 2018-2020 de la Generalitat de Catalunya (BDNS357800).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conflicto de intereses</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PB ha recibido financiación por asesoramiento y/o viajes de Amgen, Pfizer, Novartis, Jazz Pharmaceuticals y Shire, sin afectar al contenido de la presente revisión. 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Sin embargo, a pesar de todos los avances, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) sigue siendo un pilar fundamental en su tratamiento. Cómo van a modificar estas nuevas terapias la indicación y el procedimiento de trasplante, resulta todavía incierto. En el presente artículo se discuten las indicaciones de TPH en la LLA infantil y del adulto, las posibles fuentes de donantes y acondicionamiento, así como el papel de la enfermedad residual medible en el contexto de la nueva era de tratamientos en el campo de la LLA.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Immunotherapy is changing the treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in adults and children. However, regardless of these new therapies, allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT) still play a key role in the treatment of ALL, although it is uncertain how these new therapies will impact on the transplant procedure and indications. This article reviews the indications of allo-HCT for children and adults diagnosed with ALL, the different sources and conditioning regimens for transplantation as well as the role of measurable residual diseases pre- and post-HCT in the era of the new therapies for ALL.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Indicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">HLA 10/10<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Donante alternativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Comentarios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes adultos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph negativa en RC1, buen aclaramiento de EMR y sin factores genéticos de mal pronóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph negativa en RC1, buen aclaramiento de EMR y con factores genéticos de mal pronóstico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En el caso de donante alternativo, considerar el riesgo de MRT teórico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph negativa en RC1, aclaramiento lento de EMR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intentar realizar el TPH en situación de EMR negativa o lo más baja posible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph negativa en recaída incipiente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En la medida de lo posible, realizar algún tratamiento poco tóxico para proceder al TPH en situación de EMR negativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph negativa en RC2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph negativa en refractariedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph positiva en RC1 sin EMR detectable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En pacientes sin donante o de alto riesgo de MRT se puede considerar TASP y mantenimiento posterior con ITC. Idealmente en ensayo clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph positiva en RC1 con EMR detectable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Si es posible, cambiar de ITK para profundizar la respuesta antes del TPH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph positiva en RC2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar, si por algún motivo no se realizó TPH en RC1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA Ph positiva o negativa en refractariedad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes pediátricos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA de bajo riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> en RC1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Buenos resultados con quimioterapia. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a> en RC1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Uso de todas las fuentes y donantes. Usar el que esté disponible en el momento óptimo para el trasplante en función del protocolo del centro \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA en RC2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intentar realizar el TPH en situación de EMR negativa o lo más baja posible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LLA en RC > 2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Estándar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Opción clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En la medida de lo posible, realizar algún tratamiento poco tóxico para proceder al TPH en situación de EMR negativa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2060987.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Donante familiar o no emparentado.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Donante alternativo: HLA 9/10, haploidéntico o sangre de cordón umbilical.</p>" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0015">Categorías basadas en número de leucocitos al diagnóstico, citogenética, marcadores moleculares y tiempo hasta la remisión.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0020">EMR: enfermedad medible residual; HLA: <span class="elsevierStyleItalic">human histocompatibiliy antigens</span>; ITK: inhibidores de tirosina cinasa; LLA: leucemia linfoblástica aguda; MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; Ph: Philadelphia; RC: respuesta completa; TASP: trasplante autólogo de sangre periférica; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0025">Recomendaciones de los autores basadas en las indicaciones de trasplante del EBMT (Sureda et al. Bone Marrow Translantation; 2015).</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Indicaciones de trasplante alogénico en la leucemia linfoblástica aguda del adulto en función de la situación clínica según la <span class="elsevierStyleItalic">European Society for Bone and Marrow Transplantation</span> (EBMT)</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "tablatextoimagen" => array:2 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes adultos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Primera remisión</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No remisión completa citológica tras la inducción (día<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+28) o remisión completa con EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span> medida por citometría de flujo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−4</span> medida por citometría de flujo tras el bloque B3 de consolidación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aparición de EMR positiva en algún momento del seguimiento más allá del bloque B3 de consolidación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Segunda remisión</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Todos los pacientes candidatos a trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0020"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2060989.png" ] ] 1 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes pediátricos</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Primera remisión</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>No remisión completa citomorfológica tras la inducción<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A (día<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+33), confirmada por citometría de flujo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−2</span> tras la inducción<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A (día<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+33) y EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span> en el día +78 (previo a la consolidación o al bloque AR-1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En t(4;11) con EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span> en día +78 (previo a bloque AR-1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En hipodiploidía (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44 cromosomas) con EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span> en día +78 (previo a bloque AR-1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En LLA-T con mala respuesta a prednisona y con EMR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−3</span> en día +78 (previo al bloque AR-1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>En pacientes de AR si la EMR es persistentemente positiva ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">−4</span> (tras tercer bloque AR-3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Segunda remisión</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recaída de LLA fenotipo T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recaída LLA precursores B medular precoz (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses desde el diagnóstico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recaída LLA precursores B extramedular muy precoz (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del diagnóstico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recaída LLA precursores B tardía con mala respuesta a la quimioterapia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2060988.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0020" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0030">Es una recomendación. El protocolo no incluye específicamente pacientes en RC2.</p> <p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0035">AR: alto riesgo; EMR: enfermedad medible residual; LLA: leucemia linfoblástica aguda.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Indicaciones de trasplante alogénico en la leucemia linfoblástica aguda del adulto de alto riesgo (Protocolo PETHEMA AR-2011) y pediátrica (Protocolo LAL/SHOP-Pethema 2013)</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:60 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: Final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.H. Goldstone" 1 => "S.M. Richards" 2 => "H.M. Lazarus" 3 => "M.S. Tallman" 4 => "G. Buck" 5 => "A.K. Fielding" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2007-10-116582" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2008" "volumen" => "111" "paginaInicial" => "1827" "paginaFinal" => "1833" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18048644" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.A. Gooley" 1 => "J.W. Chien" 2 => "S.A. Pergam" 3 => "S. Hingorani" 4 => "M.L. Sorror" 5 => "M. Boeckh" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1004383" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2010" "volumen" => "363" "paginaInicial" => "2091" "paginaFinal" => "2101" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21105791" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Acute lymphoblastic leukemia in adults: Steps ahead" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.M. Ribera" 1 => "S. Vives" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)." "fecha" => "2017" "volumen" => "149" "paginaInicial" => "119" "paginaFinal" => "121" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: Final results of the PETHEMA ALL-AR-03 trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.M. Ribera" 1 => "A. Oriol" 2 => "M. Morgades" 3 => "P. Montesinos" 4 => "J. Sarrà" 5 => "J. González-Campos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2013.52.2425" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol." "fecha" => "2014" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "1595" "paginaFinal" => "1604" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24752047" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Outcome after relapse of acute lymphoblastic leukemia in adult patients included in four consecutive risk-adapted trials by the PETHEMA Study Group" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Oriol" 1 => "S. Vives" 2 => "J.M. Hernández-Rivas" 3 => "M. Tormo" 4 => "I. Heras" 5 => "C. 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