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Por ello, el número de personas que viven con VIH/sida en España sigue aumentando cada año. Según datos de ONUSIDA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, el número de personas con VIH/sida en España pasó de 84.000 en 1990 a 150.000 en 2011. Si no se reducen las nuevas infecciones, este número seguirá aumentando en los próximos años siguiendo una progresión geométrica. Además de suponer un grave problema para cada individuo infectado y su entorno, el incremento continuado de personas que viven con VIH/sida supone una enorme carga sanitaria, social y económica para nuestro país. Por ejemplo, el gasto español en antirretrovirales, que proviene en su práctica totalidad del erario público, se duplicó en 4 años, pasando de 501 millones de dólares en 2007 a 1.000 millones de dólares en 2011<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Además, un 30% de los nuevos diagnósticos se producen en personas que ya han alcanzado fases de inmunodepresión avanzada, lo que incrementa el riesgo de complicaciones, hospitalización y muerte, así como el gasto sanitario.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Afortunadamente, entre el 80 y el 90% de nuestros pacientes consiguen suprimir la replicación viral con el tratamiento antirretroviral (TARV) actual. Sin embargo, la mortalidad de las personas infectadas por el VIH-1 solo llega a equipararse a la de la población general si se consigue una supresión viral mantenida y un recuento de CD4+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500 cél/mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y, además, no se consumen drogas por vía parenteral ni existe otra comorbilidad mayor, situaciones que ocurren en menos del 50% de los pacientes. Distintos estudios han observado una asociación directa entre activación de linfocitos T CD4+ y CD8+ y progresión clínica a sida o muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Así mismo, la inflamación crónica se ha asociado a una mayor incidencia de comorbilidades en personas seropositivas, independientemente de la edad y el género<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Incluso en pacientes con buen control del VIH-1 en TARV, la activación inmune crónica y la inmunosenescencia asociadas al VIH-1 terminan desembocando en envejecimiento prematuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. El síndrome de envejecimiento prematuro de las personas con VIH/sida se ha identificado con el neologismo inglés <span class="elsevierStyleItalic">«inflamma-ageing»</span> e incluye alteraciones como la osteoporosis, trastornos del metabolismo lipídico, neoplasias, insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular, deterioro de funciones cognitivas y síndrome de fragilidad. En la actualidad, las enfermedades derivadas del envejecimiento prematuro son el principal problema clínico de las personas infectadas por el VIH-1 en los países industrializados. Por ello, es crucial desarrollar estrategias que mejoren la reconstitución inmunológica y reduzcan la activación inmune y la inflamación crónica subyacentes. No obstante, au¿n no comprendemos bien los mecanismos íntimos que originan la inflamación crónica en las personas seropositivas, ni hemos sido capaces de desarrollar intervenciones realmente efectivas para evitarla o, al menos, reducirla más allá del TARV.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunodepresión asociada a la infección por VIH-1 viene determinada por factores inmunológicos, virales, genéticos y ambientales, entre los cuales, la activación inmunitaria desempeña un papel central. La infección por VIH-1 se asocia a un incremento de marcadores de activación y apoptosis en linfocitos T (CD4+ y CD8+), linfocitos B, células NK y monocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. También es característico encontrar niveles altos de citocinas proinflamatorias en ganglios linfáticos y plasma (TNFα, IL-8, IL-6 e IL-1β), una elevada secreción de quimiocinas-α (SDF-1) y quimiocinas-β (MIP-1α, MIP-1β y RANTES), la activación de monocitos mediada por CD14 soluble (sCD14), y una mayor secreción de otros mediadores de la inflamación como el dímero-D, la cisteína C y la proteína C reactiva ultrasensible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,7,8</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una primera consecuencia de la activación inmune crónica es el incremento de la replicación y diseminación del VIH-1 y el deterioro del sistema inmunológico. La inflamación crónica, independientemente de su origen, se caracteriza por un incremento del factor de transcripción NF-kB. Este se encuentra en la mayoría de las células del organismo, donde ejerce un papel fundamental como regulador de la transcripción génica. La desregulación de NF-kB se ha asociado a respuestas de estrés, envejecimiento precoz y deterioro cognitivo, entre otras. La infección por VIH-1 tiende a autoperpetuarse, entre otros mecanismos, mediante la activación de NF-kB que, a su vez, estimula la expresión del genoma integrado del VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. Las citocinas proinflamatorias liberadas durante la activación inmune (IL-1β, TNFα, IL-8 y IL-6) ejercen un papel sinérgico en este ciclo de expresión viral mediado por NF-kB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Además, y sobre todo el TNFα favorece la permeabilidad intestinal y la translocación bacteriana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La activación crónica de células T incrementa el recambio celular y promueve la diferenciación de células <span class="elsevierStyleItalic">naïve</span> a células específicas de antígeno. También causa alteraciones en el patrón de secreción de citocinas, con incremento de IL-6 y disminución de IL-2, favorece perfiles celulares más oligoclonales y de menor funcionalidad y, finalmente, induce la muerte celular programada o apoptosis. En conjunto, todos estos cambios limitan la capacidad de regeneración del sistema inmune y ocasionan inmunosenescencia y agotamiento de respuestas celulares específicas al VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentación antigénica del VIH-1 no es suficiente para explicar la activación inmunitaria, que se observa incluso en pacientes que consiguen suprimir la replicación viral con antirretrovirales. Determinados productos génicos como gp120 a través de CD4+, Nef a través de rafts lipídicos o ARN viral a través de TLR7, podrían activar directamente las células del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. De manera indirecta, la reactivación de virus latentes como el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus, aprovechando el estado de inmunodeficiencia y el ambiente inflamatorio inducido por el VIH-1, contribuiría a mantener una estimulación inmunitaria crónica mediada por presentación antigénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de la replicación residual del VIH-1 en presencia de TARV efectivo sobre la activación inmune es más controvertido. La mayoría de los autores aceptan la existencia de una producción residual de partículas virales no infecciosas a partir del reservorio. La posibilidad de que exista una replicación persistente del VIH-1 en presencia de TARV que genere partículas virales capaces de infectar nuevas células huésped sigue estando en discusión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Evidencias a favor de la replicación residual incluyen la diversificación de secuencias del VIH-1 en pacientes con supresión virológica mantenida mediante TARV, la presencia de secuencias <span class="elsevierStyleItalic">long-terminal repeat</span> indicativas de infección reciente en monocitos, y el incremento transitorio del ADN circular <span class="elsevierStyleItalic">long-terminal repeat</span> tras la intensificación del TARV con inhibidores de la integrasa. Sin embargo, distintas estrategias de intensificación del TARV no han sido capaces de disminuir la viremia residual del VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, la infección por VIH-1 ejerce un rápido e importante deterioro del tejido linfoide asociado a mucosas, daña la barrera intestinal y permite la translocación de productos bacterianos a la circulación sistémica como lipopolisacárido (LPS), flagelina e islas CpG de ADN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. Todos estos productos son ligandos de receptores tipo <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptors</span> (TLR) y se postulan como responsables de la activación directa de macrófagos y células dendríticas periféricas que, a su vez, secretan un amplio abanico de citocinas proinflamatorias, induciendo una activación sistémica acompañada de diferenciación de linfocitos y monocitos, que conducen a un estado de proinflamación generalizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reus et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> describen en este número de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Medicina Clínica</span> la presencia de mayores niveles de marcadores inflamatorios en personas en TARV con translocación bacteriana y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Como es de esperar, el estudio citado detectó una correlación positiva entre las concentraciones séricas de TNFα e IL-6, ambas citocinas inflamatorias. La translocación bacteriana, medida por niveles de ADNr 16S y sCD14 en sangre, fue mayor en los pacientes con mayores concentraciones de TNFα e IL-6. En el análisis multivariante, las concentraciones elevadas de TNFα e IL-6 únicamente se asociaron de forma independiente con la presencia de ADN bacteriano y la existencia de antecedentes de episodios cardiovasculares. Sin embargo, en este estudio los marcadores de inflamación no se relacionaron con los niveles de ARN del VIH-1 ni el nivel de sCD14. En general, los resultados de este estudio son coherentes con la literatura previa. Estudios previos han asociado la inflamación crónica con niveles de LPS en sangre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Dado que el LPS es difícil de medir, a menudo se utiliza sCD14 como correlato de la translocación bacteriana, porque CD14 actúa como correceptor del complejo TLR4 que reconoce LPS y otros patrones moleculares asociados a patógenos. Si bien CD14 es expresado sobre todo por macrófagos, y en menor cantidad por neutrófilos, la forma soluble del receptor (sCD14) es secretada por el hígado y los monocitos, siendo suficiente en bajas concentraciones para conferir capacidad de respuesta a LPS a células que no expresan CD14.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos de este y otros estudios previos apoyan la idea de que la translocación bacteriana desempeña un papel esencial en la patogénesis de la inflamación crónica asociada al VIH-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. Es posible que la mejor estrategia para evitar la inflamación crónica de las personas que viven con VIH/sida sea bloquear la translocación bacteriana, pero, sencillamente, aún no sabemos cómo hacerlo. En este momento existe un enorme interés en aplicar las técnicas de secuenciación masiva de genomas para comprender mejor la interacción ecológica entre microbioma intestinal, la desregulación del sistema inmunológico y el daño intestinal y el deterioro del tejido linfoide asociado a mucosas causado por el VIH-1, sobre todo en etapas iniciales de la infección.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el intestino adulto hay unas 10.000 bacterias distintas que acumulan más de 5 millones de genes con un abanico muy diverso de actividades metabólicas: digieren polisacáridos, producen vitaminas esenciales, influyen en el desarrollo y maduración del epitelio y el sistema inmune intestinal, protegen contra la invasión por otros patógenos y mantienen la homeostasis tisular intestinal y en otros tejidos como el hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. El metaboloma codificado por la microbiota podría incluso ser más versátil que el del huésped. La microbiota modifica la morfología intestinal, incluyendo la arquitectura de las vellosidades, la profundidad de las criptas, la proliferación de las células madre, la densidad de los vasos sanguíneos y las propiedades de la capa de moco. Funcionalmente, desempeña un papel central en el desarrollo y maduración del GALT, el aumento del tamaño tisular y el desarrollo de centros germinales, así como en múltiples respuestas del sistema inmunológico innato y adquirido, humoral y celular, que influyen tanto en la inmunorregulación como en la preservación de la barrera intestinal.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia del genoma humano, la microbiota y el metagenoma intestinal se pueden modificar mediante dieta, estilo de vida, higiene o uso de antibióticos, lo que se traduce en cambios transcriptómicos, proteómicos y metabólicos en el contenido microbiano intestinal. Desde el punto de vista médico, lo más importante es que parece posible que, en un futuro cercano, podamos modificar la microbiota con intervenciones externas tan poco invasivas como la dieta y los suplementos orales con pre, pro o sin-bióticos. Así, la caracterizacio¿n del microbioma tiene el potencial de convertirse en una medicina altamente personalizada porque, a medida que aumente nuestro conocimiento, se diseñen nuevas intervenciones y se simplifique el diagnóstico, será posible detectar personas en riesgo, diseñar intervenciones personalizadas y poco invasivas para modificar la microbiota, predecir la respuesta a las mismas, monitorizar dicha respuesta y, si es preciso, ajustar las intervenciones para mejorar su eficacia.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ha ocurrido en el pasado, el conocimiento generado por la investigación en VIH/sida podría beneficiar a muchas otras enfermedades. Si conseguimos frenar la translocación bacteriana en personas seropositivas, habremos dado un paso de gigante para luchar contra la inflamación crónica que subyace a la mayoría de las enfermedades que nos afectan.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Vigilancia epidemiológica del VIH/sida en España Sistema de información sobre nuevos diagnósticos de VIH. Registro Nacional de Casos de Sida: actualización a 30 de junio de 2012 [Internet]. Madrid; 2012 [consultado 1 Jun 2013]. 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