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Desde entonces esta variante ha seguido detectándose en el continente africano<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>, aunque se han descrito los primeros casos en países americanos como México y Costa Rica<span class="elsevierStyleSup">7-9</span> y en algunas ocasiones ha aparecido asociada a las hemoglobinas C<span class="elsevierStyleSup">2,10</span> y S<span class="elsevierStyleSup">3,11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se presentan los primeros casos descritos en España y en Europa de hemoglobina Korle-Bu, así como la caracterización molecular de la mutación que la causa.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">Durante un programa de escrutinio de hemoglobinopatías llevado a cabo en donantes de sangre del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, se estudió a 2 familias procedentes de la misma área geográfica (Madrid) y no relacionadas entre sí (4 sujetos) por presentar hemoglobinas anómalas.</p><p class="elsevierStylePara">Las sangres se recogieron en ácido etilendiaminotetraacético-K<span class="elsevierStyleInf">3</span> y los datos hematológicos se determinaron por impedancia eléctrica en un contador de células automático (Coulter STKS). La hemoglobina A<span class="elsevierStyleInf">2</span> se determinó por cromatografía de intercambio iónico, la cuantificación de la hemoglobina F se hizo siguiendo el método de Betke y los estudios de funcionalidad se llevaron a cabo en un hemoanalizador (Hemox-Analyzer TCS Medical Products Co., Huntington Valley, PA, EE.UU.).</p><p class="elsevierStylePara">El estudio de las hemoglobinas se efectuó mediante electroforesis en acetato de celulosa a pH alcalino (pH, 8,6), isoelectroenfoque en gel de poliacrilamida (pH, 5,5-8,5) y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de intercambio iónico; el estudio de las cadenas se realizó mediante HPLC de fase inversa.</p><p class="elsevierStylePara">Para el estudio molecular fue precisa la extracción del ADN genómico procedente de los leucocitos de sangre periférica<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Se amplificó el gen β usando oligonucleótidos previamente descritos<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Dicho gen se secuenció automáticamente en un ABI Prism<span class="elsevierStyleSup">TM</span> dRhodamine Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit (PE Biosystems, Foster City, AC, EE.UU.) y la secuencia se analizó en un ABI Prism 310 Genetic Analyzer (Applied Biosystems).</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">Los datos hematológicos quedan recogidos en la tabla 1. En el estudio electroforético de hemoglobinas en acetato de celulosa (pH, 8,6) e isoelectroenfoque (pH, 5,5-8,5) se observó una hemoglobina anómala que emigraba más anódicamente que la hemoglobina A, comportamiento que coincidía con la sustitución de un aminoácido ácido por uno básico. Por HPLC de intercambio iónico se procedió a la elución de una hemoglobina desconocida (hemoglobina X) por detrás de la hemoglobina A (fig. 1a), constituyendo la hemoglobina X el 40% del total de las hemoglobinas (tabla 1). En el estudio de las cadenas de globina mediante HPLC de fase inversa, se separaron 3 picos, uno anómalo (β<span class="elsevierStyleSup">X</span>), que apareció por delante de la cadena β<span class="elsevierStyleSup">A</span>, y por último la cadena α (fig. 1b).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n07-13065202tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1.</span> a)<span class="elsevierStyleItalic">Separación de hemoglobinas mediante cromatografía líquida de alta resolución de intercambio iónico;</span> b) <span class="elsevierStyleItalic">separación de cadenas de globina mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa, y</span> c)<span class="elsevierStyleItalic">hemoglobina Korle-Bu [β73(E17)Asp->Asn]. Secuencia nucleotídica del gen β globina donde la sustitución en el codón 73 T->C está indicada.</span></p><p class="elsevierStylePara">En el estudio funcional de dicha hemoglobina se determinó la presión de oxígeno necesaria para que la hemoglobina presente un 50% de saturación, que en todos los casos estaba aumentada (aproximadamente 29 mmHg, frente a un control de 26 mmHg).</p><p class="elsevierStylePara">En todos los casos se caracterizó molecularmente, mediante secuenciación del gen β, la mutación responsable de la variante estructural. Se localizó una sustitución de G->A en el codón 73 del segundo exón del gen β, donde la sustitución <span class="elsevierStyleUnderline"> G </span>AT-> <span class="elsevierStyleUnderline"> A </span>AT condiciona el cambio de Asp->Asn en la posición 73 de la cadena de globina, variante que se conoce como hemoglobina Korle-Bu (fig. 1c).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v123n07-13065202tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">Identificar los defectos genéticos es una de las aplicaciones más interesantes que las nuevas técnicas de biología molecular pueden ofrecer a la medicina. El interés de este trabajo no sólo ha sido confirmar que la hemoglobina Korle-Bu es una variante estructural cuya mutación se localiza molecularmente en el CD73 ( <span class="elsevierStyleUnderline"> G </span>AT-> <span class="elsevierStyleUnderline"> A </span>AT), sino que además esta caracterización se ha llevado a cabo en los primeros casos encontrados en la población española, donde ser portador de hemoglobinas del África subsahariana es muy poco habitual.</p><p class="elsevierStylePara">Los individuos heterocigotos portadores de la hemoglobina Korle-Bu de ambas familias no llevan asociados cambios hematológicos significativos y en ninguno de los casos los valores de hemoglobina anómala superaron el 50%. La verdadera importancia de esta variante estructural de hemoglobina es su posible asociación con las hemoglobinas C o S. Así, cuando el individuo es doble heterocigoto para las hemoglobinas Korle-Bu y C, presenta microcitosis y aumento de la viscosidad sanguínea, probablemente debido a la presencia de la hemoglobina C<span class="elsevierStyleSup">10</span>; en cambio, cuando se encuentra asociada a una hemoglobina S, en lugar de agravarse el cuadro clínico y cursar como una anemia de células falciformes, presentaría un rasgo drepanocítico con escasa expresión fenotípica y sin una clínica significativa<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La hemoglobina Korle-Bu es una variante muy frecuente en África y, dada la gran corriente migratoria que viene observándose en los últimos años en España, su correcta identificación y caracterización nos va a permitir el diagnóstico de dicha hemoglobinopatía, sobre todo en la población procedente de países africanos, para instaurar así un tratamiento adecuado en los casos más graves en los que pueda presentarse asociada a otro tipo de alteración de la molécula de la hemoglobina (talasemia o hemoglobinopatía).</p>" "pdfFichero" => "2v123n07a13065202pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec693751" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hemoglobinopatías" 1 => "HPLC" 2 => "Secuenciación" 3 => "Hemoglobina Korle-Bu" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec693752" "palabras" => array:4 [ 0 => "Hemoglobinopathies" 1 => "HPLC" 2 => "Sequentiation" 3 => "Hemoglobin Korle-Bu" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: La hemoglobina Korle-Bu [β73(E17)Asp->Asn], también conocida como hemoglobina G <span class="elsevierStyleInf">ACCRA</span>, es relativamente frecuente en el África subsahariana, sobre todo en población de color. El interés de este trabajo no sólo ha sido confirmar que la hemoglobina Korle-Bu es una variante estructural cuya mutación se localiza molecularmente en el CD73 (<u>GX, β <span class="elsevierStyleSup">A</span> y α. En todos los sujetos la presión de oxígeno necesaria para que la hemoglobina presente un 50% de saturación estaba aumentada. En todos los casos la caracterización molecular mediante secuenciación del gen β identificó la variante estructural con la hemoglobina Korle-Bu [β73(E17)Asp->Asn]. Conclusiones: La verdadera importancia de esta variante estructural de hemoglobina es su posible asociación con la hemoglobina C o con la S, ya que, aunque por sí sola no presenta una clínica llamativa, su posible asociación con otras alteraciones como las talasemias u otras hemoglobinopatías puede agravar el cuadro clínico. 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