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Entre éstos, se encontraría la hiperhomocisteinemia plasmática<span class="elsevierStyleSup">1</span>, aunque hay controversias respecto a esta relación, derivadas de la heterogeneidad clínica de los pacientes incluidos en los estudios, la metodología utilizada y los puntos de corte establecidos para definir la hiperhomocisteinemia<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La homocisteína (Hcy) es un aminoácido sulfidrílico derivado del catabolismo del exceso de metionina procedente de la dieta o de la degradación de las proteínas<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Entre el 13 y el 47% de los pacientes con enfermedad vascular arteriosclerótica sintomática presentan hiperhomocisteinemia plasmática<span class="elsevierStyleSup">4,5</span>, si bien no se ha establecido de forma definitiva el umbral a partir del cual el riesgo cardiovascular aumenta. Numerosos estudios de casos y controles, así como grandes metaanálisis, han establecido una relación entre el desarrollo de la cardiopatía isquémica de origen arteriosclerótico y la presencia de concentraciones elevadas de Hcy plasmática<span class="elsevierStyleSup">6</span>, pero no han sido tantos los trabajos que hayan estudiado su influencia en el pronóstico, particularmente en el caso del SCASEST<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El ácido fólico es un cofactor indispensable en la mayor parte de las reacciones catalíticas asociadas al metabolismo de la Hcy, por lo que su déficit plasmático se ha relacionado con la elevación plasmática de las concentraciones de Hcy. Sin embargo, a pesar de esta relación inversa, las conclusiones de los estudios de casos y controles, que han analizado la relación de la presencia de concentraciones bajas de folatos plasmáticos con el desarrollo de arteriosclerosis coronaria, han sido contradictorias<span class="elsevierStyleSup">10-18</span>. A pesar de que esta relación no se ha aclarado, en los últimos años se han desarrollado numerosos estudios prospectivos de intervención, sin evidencia de que el suplemento dietético de folatos presente efectos beneficiosos en la prevención primaria o secundaria de la cardiopatía isquémica<span class="elsevierStyleSup">19-26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de nuestro trabajo fue estudiar la relación entre la hiperhomocisteinemia moderada y el déficit basal de folatos con el pronóstico de un grupo de pacientes con SCASEST.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Muestra</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio se incluyó a 109 pacientes ingresados en el Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga, en relación con un SCASEST, entre marzo de 2001 y septiembre de 2002, a los cuales se sometió a coronariografía, y dieron su consentimiento informado. El diseño del estudio y los procedimientos cumplieron la Declaración de Helsinki y el Comité Ético del hospital aprobó el protocolo de investigación.</p><p class="elsevierStylePara">El SCASEST se definió a partir de las guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología vigentes en el momento de inicio del estudio<span class="elsevierStyleSup">27</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Coronariografía y ventriculografía</p><p class="elsevierStylePara">La coronariografía se realizó por la técnica estándar de Judkins, con un equipo digital Siemens, y en la que se valoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la anatomía coronaria.</p><p class="elsevierStylePara">Recogida de datos clínicos</p><p class="elsevierStylePara">En una base de datos creada especialmente para el estudio (Filemaker 4.0), se recogieron los datos epidemiológicos y clínicos, así como las características angiográficas y la FEVI. Se definió una FEVI deprimida de manera significativa como la inferior o igual al 45%. Se definió enfermedad de varios vasos como la presencia de lesiones $ 70% en los 3 vasos coronarios epicárdicos principales. Finalmente, se registró la realización o no de revascularización coronaria (percutánea o quirúrgica) y el tratamiento al alta.</p><p class="elsevierStylePara">Para cuantificar la presencia de FRCV, se utilizó un sistema de puntuación según un esquema acorde con las normas del comité de expertos del National Heart, Lung and Blood Institute (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Determinaciones analíticas específicas</p><p class="elsevierStylePara">Durante la realización de la coronariografía, tras un ayuno de al menos 12 h, se obtuvieron muestras de sangre arterial mediante la arteria canalizada. Estas muestras se centrifugaron en frío y se congelaron a ­80 ºC. Se realizó la determinación de folatos plasmáticos mediante inmunoanálisis competitivo por quimioluminiscencia directa en autoanalizador (ADVIA Centaur, Bayer<span class="elsevierStyleSup">®</span>). Se consideró déficit basal de folatos si la concentración plasmática de éstos fue # 3,1 ng/ml, tras la calibración del autoanalizador, y según experiencia previa de nuestro laboratorio de referencia. La determinación de la Hcy plasmática se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica<span class="elsevierStyleSup">28</span>. La hiperhomocisteinemia se definió como una concentración plasmática de Hcy $ 10 mmol/l, a partir de la experiencia previa del laboratorio de referencia.</p><p class="elsevierStylePara">Seguimiento</p><p class="elsevierStylePara">Se realizó mediante encuesta telefónica, entrevista personal y consulta de historias clínicas. Se consignaron los datos siguientes: meses de seguimiento, muerte, aparición de episodios cardiovasculares mayores (MACE, definidos como muerte cardiovascular, reingreso por SCA o necesidad de revascularización coronaria), con el fin de establecer la supervivencia libre de MACE en el seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Proceso de datos y análisis estadístico</p><p class="elsevierStylePara">Los datos se procesaron con el paquete estadístico SPSS v.12.0 (SPSS Inc.). Las variables cuantitativas se expresan como media (desviación estándar [DE]) y las cualitativas como porcentajes. La comparación de diferencias entre las variables cualitativas se realizó mediante el test de la x<span class="elsevierStyleSup">2</span> o el test exacto de Fischer. Se utilizó el test de la t de Student para comparar las diferencias entre las variables cuantitativas (si seguían una distribución normal). Las que no seguían una distribución normal se analizaron mediante el test de Mann-Whitney. Las diferencias de supervivencia entre los grupos se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier, y se utilizó el test de rangos logarítmicos. El estudio de las variables relacionadas con el pronóstico se realizó utilizando análisis multivariable mediante el método de regresión de Cox. Se realizaron modelos independientes para estudiar variables predictoras relacionadas (folatos-Hcy) con el fin de evitar la interacción entre ellas. El nivel de significación estadística se estableció para un valor de p < 0,05 en sentido bilateral.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Las características generales de la muestra analizada se expresan en la tabla 2.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En el análisis univariado, destaca una edad media más elevada y un porcentaje más elevado de dislipémicos entre los pacientes con hiperhomocisteinemia, si bien no se encontraron diferencias en la cuantificación de FRCV (tabla 3). Cabe destacar que ninguno de los individuos con una concentración infranormal de folatos plasmáticos fue diabético, frente a un 41,4% de individuos con una concentración normal de folatos plasmáticos. No se hallaron diferencias en la comparación frente a las características clínicas y angiográficas analizadas (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al estudio del pronóstico, los pacientes con una concentración baja de folatos plasmáticos presentaron una tasa de mortalidad más elevada en el seguimiento medio (DE) de 13,7 (5,0) meses (tabla 5); además, se observó una tendencia hacia una tasa más elevada de MACE en el grupo de folatos bajos (tabla 5). Los individuos hiperhomocisteinémicos presentaron una tasa más elevada de MACE en el seguimiento; asimismo, se observó una tendencia hacia un porcentaje de muertes más elevado en el grupo de pacientes con Hcy elevada (tabla 5).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los pacientes con concentraciones bajas de folatos plasmáticos presentaron una supervivencia total peor (el 48 frente al 95,7% a 12 meses, y el 48 frente al 93,9% a 24 meses, p < 0,001) y libre de episodios (el 36,5 frente al 77,7% a 12 meses, y el 36,5 frente al 72,5% a 24 meses, p = 0,02) en el seguimiento (fig. 1). Por otro lado, los individuos con una concentración elevada de Hcy plasmática presentaron una supervivencia peor libre de MACE (el 66,4 frente al 89,1% a 12 meses, y el 57,4 frente al 89,1% a 24 meses, p < 0,01), sin que se hallaran diferencias significativas en términos de supervivencia total (el 89,1 frente al 97,3% a 12 meses, y el 86,3 frente al 97,3% a 24 meses, p = 0,11) (fig. 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1. Supervivencia total y libre de episodios en el seguimiento (método de Kaplan-Meier) según la concentración plasmática de folatos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Supervivencia total y libre de episodios en el seguimiento (método de Kaplan-Meier) según la concentración plasmática de homocisteína.</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente, mediante un modelo de análisis multivariante, la presencia de una concentración de folatos en plasma por debajo o igual a 3,1 ng/ml se relacionó de manera independiente con el peor pronóstico vital (tabla 6), pero no con la aparición de MACE (odds ratio [OR] = 2,12; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,85-5,26; p = 0,10). Asimismo, la existencia de una concentración de Hcy $ 10 mmol/l se relacionó de forma independiente con la aparición de MACE (tabla 7).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v129n08-13109705tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">En nuestro estudio, encontramos una relación entre el pronóstico de los pacientes con SCASEST y la presencia de una concentración plasmática baja de folatos o elevada de Hcy, en el que ambos se identifican como predictores independientes de mal pronóstico. Sin embargo, variables relacionadas clásicamente con el pronóstico de los pacientes isquémicos, como la presencia de disfunción ventricular izquierda o la edad, no se identificaron como predictores independientes del pronóstico. Este hecho podría explicarse por el tamaño muestral pequeño junto al porcentaje elevado de pacientes con FEVI conservada y la edad media relativamente baja de la muestra (tabla 2). Además, el seguimiento medio fue de aproximadamente un año, con lo que la influencia pronóstica de variables como la FEVI deprimida podría subestimarse.</p><p class="elsevierStylePara">Cabe destacar que la prevalencia de déficit de folatos en nuestra muestra fue baja, lo que concuerda con los datos de países de nuestro entorno<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Apenas hubo diferencias estadísticamente significativas en la distribución de FRCV, las características clínicas y angiográficas o el tratamiento recibido, entre los pacientes con concentración normal o baja de folatos plasmáticos (en general, atribuibles al tamaño muestral), por lo que estas diferencias pronósticas podrían relacionarse de manera directa con este déficit. De hecho, sólo hubo diferencias estadísticamente significativas en relación con la tasa de diabéticos; sin embargo, la existencia de un porcentaje más elevado de diabéticos entre los individuos con una concentración normal de folatos debería haber supuesto un riesgo más elevado en este grupo, lo que tendería a igualar las diferencias pronósticas con los pacientes con una concentración baja de folatos. En cualquier caso, mediante el método de cuantificación de FRCV, no se hallaron diferencias entre ambos grupos, y la relación de la concentración baja de folatos plasmáticos con la supervivencia total fue independiente de otras variables clásicamente relacionadas con ésta.</p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de pacientes con enfermedad de varios vasos fue superior en el grupo de folatos bajos, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística. Esta ausencia de relación estadístic a entre la hipofolatemia y el número de vasos con lesiones significativas en la coronariografía se ha evaluado poco en trabajos previos, y concuerda con lo observado por Kolling et al<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otro hecho a destacar es que, en nuestro análisis, los pacientes con folatos bajos fueron revascularizados en menor medida que aquéllos con una concentración normal de folatos, si bien esta diferencia tampoco alcanzó la significación estadística. Este hecho podría haber influido en el pronóstico, sobre todo teniendo en cuenta que en el grupo de folatos bajos el porcentaje de afectación de varios vasos fue mayor. En este sentido, la ausencia de pacientes diabéticos en el grupo de folatos bajos podría haber «diluido» el peor pronóstico relacionado con una tasa más elevada de afectación de varios vasos, y menor tasa de revascularización. Además, aunque no se alcanzó la significación estadística, los pacientes con concentración baja de folatos recibieron en un porcentaje más elevado bloqueadores beta y estatinas, lo que hipotéticamente debería haber supuesto una evolución mejor de los pacientes. Este hecho permite dar más relevancia al hecho de que la presencia de folatos bajos se asoció a un peor pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque hay trabajos que han relacionado el déficit basal de folatos en plasma con el desarrollo de cardiopatía isquémica<span class="elsevierStyleSup">11-13,15-18</span>, otros no han mostrado esta relación<span class="elsevierStyleSup">10,14</span>. En la bibliografía no hay estudios que hayan analizado de forma directa la relación entre la presencia de un déficit plasmático de folatos y el pronóstico de pacientes con cardiopatía isquémica, y, en concreto, con SCASEST, de manera que la mayor parte de los datos al respecto proceden del análisis indirecto de los resultados de grandes estudios genéticos, así como de ensayos clínicos sobre la utilización de suplementos dietéticos con ácido fólico y complejos vitamínicos del grupo B para la prevención primaria y secundaria de la cardiopatía isquémica. De la mayoría de ellos se desprende la idea de que los suplementos dietéticos con ácido fólico permiten disminuir la concentración plasmática de Hcy en pacientes isquémicos<span class="elsevierStyleSup">30-32</span>, pero hasta el momento ningún estudio ha analizado la relación de este déficit con el pronóstico en pacientes isquémicos, y menos aún en el grupo concreto de pacientes con SCASEST.</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente, se han conocido los resultados de los estudios NORVIT<span class="elsevierStyleSup">25</span> y HOPE-2<span class="elsevierStyleSup">26</span>, en los que la administración de suplementos de ácido fólico, como una estrategia de prevención secundaria, no ha demostrado beneficio en términos de mortalidad y pronóstico, de manera concordante con trabajos previos<span class="elsevierStyleSup">21,22</span>. Curiosamente, en ninguno de ellos se hace referencia a la concentración de folatos al inicio del estudio, de manera similar al resto de estudios de intervención realizados hasta el momento. Estos hallazgos hacen que actualmente no se acepte la utilización generalizada de suplementos dietéticos de ácido fólico en prevención primaria o secundaria de cardiopatía isquémica.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque tanto la tasa de MACE como la de muerte cardiovascular fue mayor entre los pacientes con hiperhomocisteinemia, en el último caso no alcanzó significación estadística, probablemente en relación con el pequeño tamaño muestral.</p><p class="elsevierStylePara">Dado que los pacientes con hiperhomocisteinemia presentaron una edad media mayor, esta variable podrían haber interferido en las diferencias en la tasa de episodios; sin embargo, en el análisis multivariable, se observó que la existencia de hiperhomocisteinemia se relacionaba de forma independiente e inversa con la supervivencia libre de MACE. Quizá el menor porcentaje de diabéticos entre los pacientes con hiperhomocisteinemia podría haber conferido un pronóstico mejor a esta cohorte, el cual, sin embargo, no se observó en el seguimiento, como se demuestra en el análisis multivariante. En este sentido, hemos de tener en cuenta que el efecto perjudicial de la hiperhomocisteinemia sería más significativo en el caso de los diabéticos<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Nuestro pequeño tamaño muestral impide realizar un subanálisis específico en el grupo de diabéticos con hiperhomocisteinemia.</p><p class="elsevierStylePara">Es cierto que en el grupo de Hcy elevada se constató una tasa menor de revascularización (sin alcanzar la significación estadística), que podría haber conferido a este grupo un peor pronóstico; sin embargo, en el análisis multivariable, la hiperhomocisteinemia se relacionó de manera independiente con la supervivencia libre de MACE. Otro dato a tener en cuenta es que el porcentaje de pacientes con FEVI deprimida fue mayor entre los pacientes con hiperhomocisteinemia (aunque de nuevo sin significación estadística), lo que podría haber influido en su pronóstico; sin embargo, de nuevo, en el análisis multivariable, la hiperhomocisteinemia se relacionó con la supervivencia libre de MACE de manera independiente, mientras que la presencia de disfunción ventricular izquierda no fue predictor del pronóstico. Tampoco observamos diferencias significativas en el tratamiento prescrito que pudieran explicar este peor pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien han sido muchos los estudios de casos y controles que han analizado la relación de la hiperhomocisteinemia con el desarrollo de cardiopatía isquémica, no todos han encontrado una asociación. Además, sólo en 3 publicaciones se ha estudiado su influencia pronóstica en pacientes con SCA. En el primer estudio realizado en pacientes con SCA (y el que más se aproxima a nuestro diseño), se analizó de forma prospectiva la influencia en la incidencia de muerte cardiovascular y/o (re)infarto de la concentración basal de Hcy, tanto a corto como a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">9</span>; si bien la concentración de Hcy plasmática no se relacionó con el pronóstico a corto plazo, en el seguimiento a largo plazo se observó un aumento del riesgo de episodios para los individuos con una concentración basal > 12,2 mmol/l (algo superior a nuestro caso). En este trabajo, destaca un escaso porcentaje de diabéticos (el 13,6 frente a casi el 37% en nuestro estudio). Un hecho relevante es que la tasa de revascularización fue pequeña e inferior a nuestro estudio (el 26,4 frente al 69,7%). El efecto deletéreo de la hiperhomocisteinemia se mantuvo a pesar de este hecho, y se constituyó como un predictor independiente de mortalidad cardiovascular (de forma concordante con nuestros hallazgos). El segundo estudio incluyó a 579 pacientes con SCA (con una distribución clínica similar a nuestro estudio y una edad media algo superior, 67 años), en el que se observó un aumento del riesgo de mortalidad total en los pacientes con hiperhomocisteinemia (aunque en este caso el punto de corte de hiperhomocisteinemia se estableció en 14,1 mmol/l); además, en el análisis multivariable, los valores de Hcy, de forma concordante con nuestros resultados, fueron un predictor independiente de episodios<span class="elsevierStyleSup">8</span>. A diferencia de nuestro estudio, el porcentaje de pacientes con disfunción ventricular izquierda fue menor. Finalmente, el trabajo más reciente se realizó en 157 pacientes con infarto de miocardio; de nuevo, el pronóstico a 30 meses fue peor para los pacientes con hiperhomocisteinemia, y de nuevo se observó que la hiperhomocisteinemia fue un predictor independiente de episodios<span class="elsevierStyleSup">7</span>. En este trabajo, a diferencia del nuestro, la concentración de Hcy fue menor en los diabéticos y, aunque la tasa de enfermedad de varios vasos fue mayor que en nuestro caso, tampoco se encontraron diferencias en la extensión de la enfermedad coronaria. Este peor pronóstico, con un mayor riesgo de episodios coronarios recurrentes en pacientes que han experimentado un SCA, que se confirma en nuestro estudio, podría estar en relación con el efecto protrombótico, proinflamatorio y la función endotelial de la hiperhomocisteinemia.</p><p class="elsevierStylePara">Entre las limitaciones del presente trabajo está el pequeño tamaño muestral, el cual debe hacer que la interpretación de los resultados se haga de manera cautelosa. Son necesarios grandes estudios prospectivos (probablemente multicéntricos) para establecer conclusiones definitivas.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, hay un sesgo de selección, inherente al propio diseño del estudio, ya que sólo se incluyó a pacientes con SCASEST que se sometieron a coronariografía. Aunque este hecho permitió establecer con seguridad la existencia de enfermedad coronaria, es probable que no se incluyera a los pacientes de bajo riesgo (con menor tasa de recurrencia posterior) y a aquéllos que con frecuencia se descartan para la realización de técnicas invasivas (ancianos, pacientes pluripatológicos) y con peor pronóstico.</p><p class="elsevierStylePara">Otro punto a tener en cuenta es la posible variabilidad de la concentración de Hcy en la fase aguda de un SCA. Aunque algunos autores postulan un aumento de la Hcy en la fase aguda de la enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">34</span>, otros trabajos han observado que no se producen variaciones significativas de la concentración de Hcy<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p>" "pdfFichero" => "2v129n08a13109705pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221688" "palabras" => array:4 [ 0 => "Homocysteine" 1 => "Folate" 2 => "Acute coronary syndrome" 3 => "Prognosis" ] ] ] "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221687" "palabras" => array:4 [ 0 => "Homocisteína" 1 => "Folato" 2 => "Síndrome coronario agudo" 3 => "Pronóstico" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: The influence of homocysteine metabolism on the prognosis of acute coronary syndrome without ST elevation is controversial. Patients and method: Prospective study of 109 patients admitted because of acute coronary syndrome without ST elevation. Basal plasmatic levels of homocysteine and folates were obtained. Clinical features and survival data on follow-up were registered. Results: Both two years-free-of-events and total survival were lower in patients with low folate levels (36.5% vs 72.5%, p = 0.02; 48% vs 94%, p <.001). Patients with high homocysteine levels had lower two years-free-of-events survival (57.4% vs 89.1%, p <.01); but no difference in the total survival was observed (86.3% vs 97.3%, p = 0.11). The multivariate analysis showed that low folate levels was an independent predictor of mortality (odds ratio [OR] = 8.33; 95% confidence interval [CI], 1.88-33.33; p < 0.01), and moderate high homocysteine was an independent predictor of events on follow-up (OR = 4.34; 95% CI, 1.47-12.50; p < 0.01). 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Resultados: Tanto la supervivencia libre de episodios, como la supervivencia total a 2 años fue menor en los pacientes con folatos bajos (el 36,5 frente al 72,5%, p = 0,02, y el 48 frente al 94%, p < 0,001, respectivamente). Los pacientes con homocisteína elevada presentaron una menor supervivencia libre de episodios a los 2 años (el 57,4 frente al 89,1%, p < 0,01), y no se encontraron diferencias en términos de supervivencia total (el 86,3 frente al 97,3%, p = 0,11). En el análisis mediante regresión de Cox, la presencia de folatos bajos se identificó como predictor independiente de mortalidad (odds ratio [OR] = 8,33; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,88-33,33; p < 0,01); además, la hiperhomocisteinemia moderada fue un predictor independiente de episodios en el seguimiento (OR = 4,34; IC del 95%, 1,47-12,50; p < 0,01). Conclusiones: En esta serie, los pacientes con hiperhomocisteinemia y/o valores bajos de folatos presentaron un pronóstico peor que el de aquéllos con valores normales. 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