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En la mayoría de los casos, el diagnóstico de la NLP es posterior al de la NMPc, y en menos del 10% de los casos es sincrónico o previo al desarrollo de la enfermedad mieloide, posiblemente por la mayor agresividad de las neoplasias linfoides, de manera que estos pacientes fallecerían antes de desarrollar una NMPc. Las bases moleculares que subyacen a esta asociación no se conocen bien. En los últimos años, además de <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup">V617F</span>, se han identificado en los pacientes con NMPc un número creciente de mutaciones en otros genes, como <span class="elsevierStyleItalic">DNMT3A, TET2, ASXL1, NRAS/KRAS, TP53, AML1/RUNX1, CBL, CALR</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Defectos en algunos de estos genes se han identificado también en pacientes con neoplasias linfoides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4,6,7</span></a>. De hecho, recientes estudios demuestran que alteraciones epigenéticas pueden tener un papel en la linfogénesis.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este estudio se evaluó la prevalencia y el momento de aparición de NLP en los pacientes diagnosticados de NMPc (según criterios de la Organización Mundial de la Salud en el momento de la presentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>) recogidos en nuestra base de datos entre 2000-2013. En pacientes con ambas enfermedades se investigó si mutaciones en genes asociados a afección mieloide predisponen a esta asociación. En ADN genómico obtenido de sangre total tras venopunción en el momento del diagnóstico se analizó la presencia de la mutación <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> en todos los pacientes; c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">D816V</span></span> en pacientes con sospecha de mastocitosis sistémica (MS) (ambas por <span class="elsevierStyleItalic">polymerase chain reaction</span> [PCR, «reacción en cadena de la polimerasa»] cuantitativa en tiempo real); <span class="elsevierStyleItalic">CALR</span> en los pacientes negativos para <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup">V617F</span> (mediante análisis de fragmentos de PCR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, y en pacientes con ambas neoplasias (NMPc y NLP), un panel seleccionado de genes (<span class="elsevierStyleItalic">CBL</span> [exones 8 y 9], <span class="elsevierStyleItalic">ASXL1</span> [exón 12], <span class="elsevierStyleItalic">NRAS/KRAS</span> [exones 1 y 2], <span class="elsevierStyleItalic">IDH1/2</span> [exón 4] y la región codificante completa de <span class="elsevierStyleItalic">RUNX1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TET2</span>) mediante secuenciación tipo Sanger.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La serie global incluyó 216 pacientes (122 casos de trombocitemia esencial [TE], 50 de policitemia vera [PV], 38 de mielofibrosis y 6 de MS), con una edad mediana en el momento del diagnóstico de 49 años (RIC 22-92) y una mediana de seguimiento de 82 meses (RIC 42-132). De entre los 216 pacientes con NMPc incluidos, 4 (1,85%) presentaban una NLP concurrente. Las características clínicas y biológicas de estos 4 pacientes se presentan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. Las neoplasias linfoides identificadas fueron 2 leucemias linfáticas crónicas (LLC, casos 1 y 2), un linfoma no Hodgkin centrofolicular cutáneo primario (caso 3) y una leucemia de linfocitos grandes granulares-T (LLG-T) (caso 4). A diferencia de otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>, en la nuestra, el diagnóstico de la NLP fue anterior (caso 3), o sincrónico al de la NMPc (resto de casos) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Un paciente (caso 3) requirió tratamiento específico para la neoplasia linfoide (quimioterapia R-CHOP más radioterapia local), mientras que el resto continúa en abstención terapéutica respecto a esta enfermedad. En relación con el estado mutacional, de los 3 pacientes con NMPc con cromosoma Filadelfia negativo «clásicas» (1 PV y 2 TE), <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span> estaba mutado en 2 de ellos. En el tercer paciente, negativo para <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span>, tampoco se encontraron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">CALR</span> (caso 1). El paciente con MS presentó mutación en c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">D816V</span></span>. Sin embargo, ninguno de los 4 pacientes con NMPc y NLP concurrentes presentó mutaciones en el panel de genes seleccionados (<span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CBL</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ASXL1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">IDH1/2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RUNX1</span> y <span class="elsevierStyleItalic">TET2</span>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociación de NMPc con NLP es un suceso infrecuente: incidencia ∼1-1,34%<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>. De acuerdo con la literatura médica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>, en nuestra serie, la incidencia de esta asociación es mayor en varones, y la LLC es la NLP más frecuentemente asociada. Describimos aquí el segundo caso comunicado hasta la fecha de asociación entre una NMPc y una LLG-T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> y el primero en el que la asociación es con un linfoma cutáneo primario. Este último paciente desarrolló también, mientras estaba bajo tratamiento citorreductor con hidroxiurea, una neoplasia prostática y otra de colon. Aunque se ha especulado que la hidroxiurea puede inducir mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">TP53</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, uno de los genes más frecuentemente mutados en cánceres humanos, no se encontraron mutaciones en este gen.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro episodio de interés en nuestra serie es la asociación de una MS con una LLC-B. Las MS asociadas a enfermedad hematológica clonal de linaje diferente al mastocito representan el 30% de las MS, pero se suelen asociar a neoplasias mieloides, predominantemente leucemias mielomonocíticas crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, siendo la asociación con neoplasias linfoides, como es nuestro caso, inusual.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, estudios previos han intentado abordar la cuestión de si existe una predisposición genética a padecer ambas enfermedades hematológicas (NMPc-NLP), con resultados poco clarificadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. En nuestro estudio, no se han detectado mutaciones adicionales a las ya conocidas <span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup">V617F</span> y c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>D<span class="elsevierStyleSup">816V</span>. El pequeño tamaño de nuestra serie, junto con la baja frecuencia de estas mutaciones en NMPc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, es la principal limitación de este estudio. A pesar de estos resultados, no podemos excluir que genes diferentes a los seleccionados (como <span class="elsevierStyleItalic">DNMT3A, SF3B1, NOTCH</span>), o nuevos aún por descubrir, pudieran favorecer la predisposición genética a padecer ambas neoplasias hematológicas.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">LLC: leucemia linfática crónica; LNH: linfoma no Hodgkin; MS: mastocitosis sistémica; NLP: neoplasia linfoproliferativa; NMPc: neoplasia mieloproliferativa crónica; PV: policitemia vera; RT: radioterapia; V: varón.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Caso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">NMPc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " colspan="2" align="center" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad al diagnóstico</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">NLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Mutación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Citogenética \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col">Neoplasias sólidas acompañantes (estadio, tratamiento) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NMPc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">NLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LLC-B (Rai-Binet 0-A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> no mutado. <span class="elsevierStyleItalic">CALR</span> no mutado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">MS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">70 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LLC-B (Rai-Binet 0-A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">c-<span class="elsevierStyleItalic">KIT</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">D816V</span></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trisomía 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">73 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">71 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">LNH folicular cutáneo primario (grado 3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> mutado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Normal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Neoplasia de próstata (<span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>, RT local). Adenocarcinoma de recto (B Coller, cirugía) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TE \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Leucemia de linfocitos grandes granulares T \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">JAK2</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">V617F</span></span> mutado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No disponible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab890503.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los pacientes con diagnóstico de neoplasia linfoproliferativa y neoplasia mieloproliferativa crónica</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Increased risk of lymphoid neoplasms in patients with Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.M. 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