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La oclusión trombótica de la placa aterosclerótica precipita la aparición de síndromes clínicos, como el infarto agudo de miocardio (IAM), el ictus isquémico y la enfermedad arterial periférica (EAP), principales causas de mortalidad en los países occidentales.</p><p class="elsevierStylePara">La aterotrombosis es una enfermedad compleja y multifactorial, resultado de interacciones gen-gen y gen-ambiente relacionados con la aterosclerosis y la trombosis, que originan un fenotipo característico. La tríada de Virchow, que incluye alteraciones vasculares, reológicas y anomalías sanguíneas condicionantes de un estado de hipercoagulabilidad, se ha empleado tradicionalmente para explicar la patogenia de la trombosis venosa. Sin embargo, esta tríada sigue siendo válida para conocer la fisiopatología de la trombosis arterial (fig. 1), ya que en ella intervienen alteraciones del flujo sanguíneo (turbulencias, bifurcaciones, estenosis y otras), anomalías de los constituyentes sanguíneos (plaquetas, coagulación y fibrinólisis) y alteraciones vasculares (rotura de la placa aterosclerótica y disfunción endotelial, entre otras)<span class="elsevierStyleSup">3,4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n02-13070457tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Trombosis arterial: tríada de Virchow.</span></p><p class="elsevierStylePara">En la última década, especialmente con el conocimiento del genoma humano, se han producido importantes avances en la genética molecular, habiéndose identificado numerosos polimorfismos (variaciones genéticas frecuentes en la población) relacionados con la trombosis arterial y la aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>. Estudios sobre polimorfismos en familiares y gemelos han proporcionado evidencia del papel importante de la herencia, pero no se conocen con precisión los genes implicados<span class="elsevierStyleSup">8,9</span>. En esta revisión se discuten los marcadores genéticos más relevantes en trombosis arterial relacionados con los principales componentes de la tríada de Virchow (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n02-13070457tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismos en el sistema hemostático</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores de la coagulación</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fibrinógeno.</span> Diversos estudios prospectivos, realizados tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedades vasculares, han demostrado una asociación entre valores elevados de fibrinógeno e IAM, ictus y EAP, con un riesgo, independiente de los factores tradicionales entre el cuartil superior y el inferior, de 2-2,5<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>. Asimismo, nuestro grupo ha encontrado que los valores elevados de fibrinógeno se asocian con el espesor íntima-media (EIM) de la arteria carótida, un indicador no invasivo de aterosclerosis subclínica<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Son varios los mecanismos implicados en la asociación entre el fibrinógeno y la trombosis arterial, entre los que destacan el aumento de la formación de fibrina y de la viscosidad sanguínea, la agregación plaquetaria y la proliferación de células musculares lisas. Además, el fibrinógeno es un reactante de fase aguda y, posiblemente, un indicador de inflamación crónica asociado con la aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha estimado que los factores genéticos contribuyen a un 50% de la variabilidad de los valores circulantes de fibrinógeno y se han identificado polimorfismos en los genes que codifican las 3 cadenas polipeptídicas *, ß y *. Los más relevantes desde el punto de vista funcional son los situados en la cadena ß: <span class="elsevierStyleItalic">Arg448Lis</span>, <span class="elsevierStyleItalic">­148C/T</span>, <span class="elsevierStyleItalic">­455G/A</span> y <span class="elsevierStyleItalic">­854 G/A</span>; los dos últimos son los de mayor interés fisiopatológico en el contexto de las enfermedades vasculares<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>. De ellos, el <span class="elsevierStyleItalic">­455G/A</span> ha sido el más estudiado clínicamente, pero su relación con la trombosis arterial es controvertida. Si bien algunos estudios han demostrado una asociación de este alelo con la progresión de la placa de ateroma<span class="elsevierStyleSup">16,17</span>, en un metaanálisis<span class="elsevierStyleSup">18</span> se observó que los sujetos con el alelo ­455A presentaban un riesgo reducido de IAM (<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> [OR] = 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,44-0,99) y, en un trabajo reciente, nuestro grupo no ha encontrado asociación del polimorfismo ­<span class="elsevierStyleItalic">455G/A</span> con el EIM carotídeo en una población de sujetos aparentemente sanos<span class="elsevierStyleSup">14</span>. En otro estudio, el alelo <span class="elsevierStyleItalic"> ­455A</span> se asociaba con un aumento de 2,5 veces en el riesgo de infarto cerebral lacunar, pero no de infarto de grandes vasos<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Finalmente, la variante <span class="elsevierStyleItalic">Ala312</span> en el gen de la cadena *, una región importante para la acción estabilizadora del factor XIII, puede condicionar la formación de coágulos de fibrina más polimerizada y fibras más consistentes y, por tanto, menos suceptibles de degradación por la plasmina<span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor VII.</span> Se han descrito al menos 7 polimorfismos en el gen del factor VII, factor de coagulación dependiente de la vitamina K, que explicarían un 30% de la variabilidad de sus concentraciones plasmáticas. El más estudiado ha sido el <span class="elsevierStyleItalic">Arg353Gln</span> y el HVR4 en el intrón 7 del gen<span class="elsevierStyleSup">21</span>. Experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que los alelos <span class="elsevierStyleItalic">Arg 353</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">H5</span> producen valores de factor VII más elevados. Sin embargo, en estudios clínicos que analizaban la asociación entre los polimorfismos del factor VII y la enfermedad trombótica arterial, el efecto de estos genotipos fue menos convincente. El más representativo fue un estudio italiano de casos y controles en adultos jóvenes con historia de IAM; los pacientes con genotipo <span class="elsevierStyleItalic"> 353Gln Gln</span> o <span class="elsevierStyleItalic">H7/H7</span> presentaban un riesgo significativamente menor de IAM (OR = 0,08 y OR = 0,22, respectivamente), así como valores reducidos de factor VII circulante<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Sin embargo, otros estudios no han podido demostrar esta asociación, e incluso Doggen et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> observaron que los pacientes con genotipo <span class="elsevierStyleItalic"> Arg353Arg</span>, a pesar de presentar valores de factor VII funcional y antigénico un 20% superiores a los portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic">353Gln</span>, tenían una menor incidencia de IAM (OR = 0,8).</p><p class="elsevierStylePara">Por consiguiente, con los datos de que se dispone en la actualidad se deduce que, si existe algún efecto de los polimorfismos del factor VII sobre la enfermedad aterotrombótica, es muy pequeño y sólo se observa en poblaciones seleccionadas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor XII.</span> El factor XII (Hageman) es una proteasa de la fase de contacto de la coagulación activada <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por superficies cargadas negativamente, que induce a su vez activación del factor XI y del sistema fibrinolítico. Su papel <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es menos claro, ya que los pacientes con deficiencia grave no presentan aumento de complicaciones hemorrágicas. De igual modo, si bien se ha sugerido que algunos polimorfismos pudieran estar implicados en la trombosis venosa, su participación en la trombosis arterial es menos clara. Recientemente se ha identificado el polimorfismo C46T en la región promotora, de forma que los portadores del alelo T presentan disminución de los valores circulantes de factor XII. Aunque el papel de este polimorfismo en los síndromes coronarios agudos (SCA) no se conoce con precisión, se ha observado en series pequeñas de pacientes una menor incidencia de IAM en los homocigotos 46TT, lo que indica un efecto protector de este genotipo<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor XIII.</span> Este factor cataliza la formación de enlaces covalentes entre monómeros de fibrina adyacentes en las cadenas *y ßdel fibrinógeno y, por consiguiente, estabiliza el coágulo de fibrina<span class="elsevierStyleSup">25</span>. El factor XIII es un heterotetrámero compuesto por las subunidades A y B. Se han descrito diversos polimorfismos en la subunidad A; de ellos el más relevante es el Val-Leu en la posición 34 del péptido de activación, residuo que desempeña un papel crítico en la interacción entre el factor XIII y la trombina. En presencia de la isoforma 34Leu se acelera la cinética de activación de factor XIII por trombina, y genera coágulos porosos y poco consistentes, con permeabilidad alterada<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Un dato sorprendente de los estudios que han analizado la asociación entre el polimorfismo Val34Leu y la trombosis arterial es que los portadores del alelo 34Leu presentaban una menor incidencia de IAM<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Este hallazgo paradójico se ha tratado de explicar por las complejas interacciones gen-gen y gen-ambiente que caracterizan la trombosis arterial, y se ha observado, por ejemplo, que la presencia del alelo 34Leu atenúa el efecto activador que tiene el tabaco sobre el riesgo de enfermedad cerebrovascular<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor V Leiden y mutación de la protrombina.</span> Se ha analizado el papel del factor V 1691 G/A (factor V Leiden) y de la mutación G20210A de la protrombina con relación a la trombosis arterial en numerosos estudios, con resultados negativos en la mayoría de los casos, incluso en pacientes jóvenes con IAM. Rosendaal et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> observaron un incremento del riesgo de IAM no mortal exclusivamente en mujeres jóvenes con factor V Leiden (OR = 2,4)<span class="elsevierStyleSup">29</span>. En otro trabajo también se encontró que las portadoras del alelo 20210A de la protrombina presentaban un riesgo aumentado de IAM, que se incrementaba hasta 40 veces en mujeres fumadoras<span class="elsevierStyleSup">30</span>. Estos resultados sugieren que la asociación de estas mutaciones con la trombosis arterial podría ser relevante cuando coexisten factores adquiridos de riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">31</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El haplotipo HR2 del factor V (que aumenta la resistencia a la proteína C activada originada por el factor Leiden) parece aumentar ligeramente el riesgo de trombosis venosa, especialmente en pacientes homocigotos o portadores al mismo tiempo del factor V Leiden. Sin embargo, no se ha encontrado una asociación significativa ni con el IAM<span class="elsevierStyleSup">32</span> ni con el ictus isquémico<span class="elsevierStyleSup">33</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Trombomodulina.</span> Es un receptor endotelial que acelera la activación de la proteína C inducida por la trombina. Se han identificado 2 polimorfismos en el gen de la trombomodulina: Ala455Val y Ala25Thr. En el estudio SMILE, el polimorfismo Ala25Thr se asoció con un aumento muy significativo de IAM, principalmente en fumadores (OR = 8,8), mientras que no existen evidencias de que la isoforma 25Thr altere la función de la proteína<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Plaquetas</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Glucoproteínas plaquetarias.</span> Son esenciales para la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial y a la matriz extracelular y para las interacciones plaqueta-plaqueta.</p><p class="elsevierStylePara">La GpIa/IIa (integrina *<span class="elsevierStyleInf">2</span>ß<span class="elsevierStyleInf">1</span>) es el principal receptor para el colágeno, responsable de la adhesión de la plaqueta a la pared vascular expuesta tras lesión vascular, mientras que el complejo GpIb/IX/V mediaría la interacción con el factor von Willebrand. Un polimorfismo en el gen que codifica para el péptido *2 de la GpIa se ha asociado con IAM en pacientes jóvenes<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Se han descrito diversos polimorfismos en la subunidad Gp1b*, como el C/T en el nucleótido 3550, que conlleva la sustitución Thr145Met, asociados con enfermedad coronaria e ictus<span class="elsevierStyleSup">36</span>. La GpIIb/IIIa (integrina *<span class="elsevierStyleInf">2B</span>ß<span class="elsevierStyleInf">3</span>) es el receptor plaquetario para el fibrinógeno, factor Willebrand y otras proteínas adhesivas, e interviene en la fase final de la agregación plaquetaria. El polimorfismo más estudiado ha sido el T/C en posición 1565 en el exón 2 del gen de GPIIIa. Las isoformas más comunes son la PLA<span class="elsevierStyleInf">1</span> (HPA-1a) y PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>. En 1996 se demostró una asociación entre el alelo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y el riesgo de trombosis coronaria aguda en pacientes con edad inferior a 60 años (riesgo relativo = 6,2)<span class="elsevierStyleSup">37</span>. En un estudio de casos y controles en pacientes supervivientes de IAM también se observó un incremento del riesgo de 13,7 en portadores del alelo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>, fundamentalmente relacionado con el tabaquismo<span class="elsevierStyleSup">38</span>. Asimismo, se ha descrito la asociación entre el polimorfismo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la incidencia de ictus<span class="elsevierStyleSup">39</span>. Sin embargo, en dos importantes estudios prospectivos, el Physician's Health Study y el ECTIM se obtuvieron resultados negativos para la asociación entre el polimorfismo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y el riesgo de aterotrombosis<span class="elsevierStyleSup">40,41</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sistema fibrinolítico</span></p><p class="elsevierStylePara">Es el encargado de la disolución del coágulo de fibrina a través de la plasmina generada a partir de la proenzima circulante, el plasminógeno, por la acción de los activadores del plasminógeno (t-PA y u-PA). Una alteración de este sistema por descenso de los activadores o el incremento de los inhibidores (PAI-1 y TAFI) podría aumentar el riesgo de trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">42</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">t-PA.</span>De los diversos cambios que se producen en la secuencia de nucleótidos del gen del t-PA, el más estudiado ha sido el polimorfismo inserción/deleción 311pb-Alu en el intrón 8. En un estudio de cohortes con aproximadamente 8.000 sujetos, la presencia de una inserción se asoció con un incremento de un 50% del riesgo de IAM, mientras que en portadores homocigotos era 2 veces superior. Sin embargo, estos resultados no se han podido confirmar en un gran estudio prospectivo, el Physician's Health Study<span class="elsevierStyleSup">43</span>. Por otra parte, el polimorfismo ­7351C/T en la región promotora se ha asociado con la liberación endotelial de t-PA. En estudios prospectivos y de casos o controles se ha observado un incremento de 2,5 veces del riesgo de IAM en sujetos portadores del alelo ­7351T<span class="elsevierStyleSup">44,45</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">PAI-1.</span> Es el principal inhibidor del t-PA y el u-PA. El polimorfismo más frecuentemente estudiado ha sido la inserción/deleción 4G/5G en posición ­675 pb de la región promotora del gen del PAI-1<span class="elsevierStyleSup">46</span>. Es interesante señalar que esta región contiene un lugar específico de respuesta para los triglicéridos, de forma que los sujetos 4G/4G presentarían valores circulantes más elevados de PAI-1<span class="elsevierStyleSup">47</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien algunos estudios de caso y controles han demostrado un incremento del riesgo de enfermedad coronaria en portadores del alelo 4G, estos resultados no se han podido confirmar en estudios con series amplias. En un metaanálisis de estos trabajos que incluyó aproximadamente 1.500 casos y más de 2.000 controles, se observó un discreto aumento del IAM asociado con este alelo (OR = 1,23; IC del 95%, 1,04-1,45), pero confinado exclusivamente a los grupos de alto riesgo<span class="elsevierStyleSup">48</span>. En un estudio reciente de nuestro grupo, la presencia del alelo 4G en homocigosis se asoció con concentraciones plasmáticas más elevadas de PAI-1 en el grupo de hipertensos, que fue una asociación independiente de otros factores de riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">49</span>. Otros polimorfismos CA (n) en el intrón 3 no parecen tener un papel relevante en la trombosis arterial.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).</span> Es una carboxipeptidasa que regula la fibrinólisis a través de la eliminación de residuos lisina carboxi-terminales de la fibrina, disminuyendo así la unión del plasminógeno a su superficie. La activación del TAFI se lleva a cabo por el complejo trombina/trombomodulina<span class="elsevierStyleSup">50</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien existen importantes variaciones interindividuales, se ha observado aumento de los valores circulantes de TAFI en pacientes con enfermedad coronaria, mientras que las concentraciones de proteína superiores al percentil 90 fueron protectoras contra el IAM en otro estudio. En los últimos años se han descrito diversos polimorfismos: 9 en la región promotora, 2 en la región 3' no traducida y 3 en la región codificadora. En un análisis multivariable, la combinación de los polimorfismos Ala147Thr y 1542C/G se asoció con un aumento del 60% de los valores de TAFI<span class="elsevierStyleSup">51</span>. Sin embargo, existen datos contradictorios sobre el papel de estos polimorfismos, ya que el Ala147Thr se ha asociado con enfermedad coronaria en un estudio<span class="elsevierStyleSup">52</span>, mientras que fue protector en otro<span class="elsevierStyleSup">53</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismos genéticos y lesión/disfunción endotelial</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Hiperhomocisteinemia y mutación MTHFR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores elevados de homocisteína, un componente sulfurado que se produce durante el metabolismo de la metionina, se han asociado de forma independiente con trombosis arterial y aterosclerosis. La lesión endotelial sería uno de los principales mecanismos implicados.</p><p class="elsevierStylePara">Mientras que la hiperhomocisteinemia grave se relaciona con errores congénitos del metabolismo, como la deficiencia de cistationina-ß sintetasa, las elevaciones discretas o moderadas se asocian con frecuencia a la mutación 677 C/T en la región codificadora del gen de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Sin embargo, a pesar de los numerosos estudios que analizan la relación entre el carácter homocigoto MTHFR 677T y la enfermedad aterotrombótica, no se ha podido establecer de forma convincente una relación causal entre ellos<span class="elsevierStyleSup">54-56</span>. En un metaanálisis de 40 estudios que incluyen a más de 11.000 pacientes y 12.000 controles, la OR de los portadores del genotipo 677TT fue de 1,16 (IC del 95%, 0,96-1,18), sin diferencias significativas<span class="elsevierStyleSup">57</span>. La heterogeneidad de los datos observada podría estar en relación con la interacción del polimorfismos MTHFR 677T y el folato sérico, de forma que los valores de homocisteína estarían elevados en los sujetos con déficit de folato, por lo que éste podría enmascarar la interpretación de los estudios de asociación entre este polimorfismo y la trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">58</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Óxido nítrico sintetasa endotelial</span></p><p class="elsevierStylePara">El óxido nítrico (NO) de origen endotelial posee una gran variedad de acciones fisiológicas encaminadas a mantener una función endotelial normal y un entorno antitrombótico. El NO es, además, un potente vasodilatador y regulador de la proliferación de células musculares lisas, <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de especies reactivas del oxígeno (ROS) e inhibidor de la adhesión y agregación plaquetarias. Se produce en la vasculatura por acción de una isoforma constitutiva, la eNOS, como producto de la conversión de arginina a citrulina. El gen de la eNOS se localiza en el cromosoma 7q35-36 y comprende 26 exones. Se han descrito numerosos polimorfismos, la mayoría intrónicos; de ellos, 2 repeticiones en tándem de un número variable de una secuencia de pares de bases (VNTR) en los intrones 4 y 13 se han asociado con la enfermedad vascular en algunos, pero no en todos los estudios<span class="elsevierStyleSup">7,59</span>. Otros 3 polimorfismos en la región promotora ­786T/C, ­922A/G y ­1468T/A se han asociado con espasmo coronario en la población japonesa<span class="elsevierStyleSup">60</span>. Más recientemente, se ha establecido la asociación del alelo ­786C con la enfermedad coronaria, detectada con angiografía, y con la disfunción endotelial, medida como vasodilatación en la arteria braquial, en sujetos hipertensos en la población italiana<span class="elsevierStyleSup">61</span>. Finalmente, un polimorfismo en la posición 894 del exón 7 predice la sustitución Glu298As, de forma que la isoforma 298Asp se degrada más rápidamente. Este polimorfismo incrementó significativamente el riesgo de IAM e hipertensión en la población japonesa<span class="elsevierStyleSup">62</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos relacionados con estrés oxidativo</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estado antioxidante es crucial para preservar la función endotelial y prevenir la trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">63</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La paraoxonasa (PON-1) es una esterasa dependiente del calcio sintetizada por el hígado y unida exclusivamente a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en el plasma, que actúa preservando la función de las HDL y protegiendo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de modificaciones oxidativas, una etapa crucial en las fases iniciales del desarrollo de la lesión aterosclerótica. Estudios clínicos han demostrado que la actividad de la PON-1 está reducida en pacientes con IAM, hipercolesterolemia y diabetes mellitus<span class="elsevierStyleSup">64</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito 2 polimorfismos en la región codificadora del gen de la PON-1 que influye la actividad de la enzima: sustitución Glu/Arg en posición 192 y sustitución Leu/Met en posición 55. Los portadores del alelo 192R y 55L parecen tener un mayor riesgo de enfermedad coronaria en algunos estudios, pero no en todos. De los 5 polimorfismos descritos en la región promotora, el ­107 CT y ­824G/A son los que tienen mayor impacto sobre la expresión de la enzima: los homocigotos ­107TT tienen una prevalencia algo más elevada de enfermedad arterial e ictus isquémico<span class="elsevierStyleSup">65,66</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La glutatión peroxidasa (GPx) elimina las ROS generadas por el estrés oxidativo y mantiene la biodisponibilidad del NO endotelial. Se han observado deficiencias de GPx en pacientes con enfermedad coronaria y descrito diversos polimorfismos en la región promotora del gen de GPx. La combinación de nucleótidos ­68T, ­622T, ­688C y ­708C conlleva un riesgo de ictus isquémico aumentado e independiente de los factores de riesgo en relación a los que no poseen este haplotipo (OR = 2,1; IC del 95%, 1,1-3,9). Es interesante señalar que en los individuos expuestos a factores que aumentan el estrés oxidativo, como el tabaquismo y la hipertensión, el riesgo se multiplica por 4<span class="elsevierStyleSup">67,68</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La mieloperoxidasa es una enzima que interviene en la oxidación de las LDL, y se ha observado un aumento de sus valores circulantes en relación con la vulnerabilidad de la placa de ateroma. Se ha descrito el polimorfismo funcional ­463G/A en la región promotora, con afinidad por un receptor estrogénico. Un estudio reciente ha demostrado que la prevalencia del alelo A conlleva un incremento del riesgo de episodios cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">69</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismos y alteraciones reológicas</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones del flujo sanguíneo que condicionan turbulencias y cambios hemodinámicos, como ocurre en las bifurcaciones arteriales y áreas estenóticas, tienen un papel importante en la aterogénesis.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Péptidos natriuréticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los péptidos de origen cerebral (B) y auricular son hormonas secretadas por los cardiomiocitos en respuesta a cambios de presión en aurículas o ventrículos. Mientras que las concentraciones elevadas de estos péptidos se han asociado a insuficiencia cardíaca, estudios recientes han demostrado que valores moderados pueden constituir un factor de riesgo de mortalidad, enfermedad cardiovascular (IAM e ictus) y fibrilación auricular. En un trabajo reciente se ha demostrado la asociación del polimorfismo G664A en el exón 1, consistente en una mutación Val/Met en el propéptido auricular, y el riesgo de ictus isquémico<span class="elsevierStyleSup">70</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otros polimorfismos de interés en la trombosis arterial</p><p class="elsevierStylePara">Es cada vez mayor el número de publicaciones que describen nuevos polimorfismos asociados con trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">71</span>. De los descritos más recientemente destacarían: el polimorfismo ­1171 5A/6A en el gen de la estromalisina-1 (metaloproteasa que degrada diversos componentes de la matriz extracelular); 1019CT de conexina 37 (asociado con la formación de la placa de ateroma); Thr715Pro de la selectina P (asociado con inflamación y activación plaquetaria); p22phox (asociado con el sistema de la NADPH oxidasa), y relacionado con la hipertensión; Asp299Gly en la familia 4 de receptores para lipopolisacárido (relacionado con episodios coronarios agudos): polimorfismo en el gen de la 5-lipooxigenasa (LOX) (leucotrieno mediador de numerosos procesos inflamatorios que se asocia con un aumento de aterosclerosis)<span class="elsevierStyleSup">72-76</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La última década ha estado marcada por un creciente interés en caracterizar las bases genéticas de la trombosis arterial. Se han identificado numerosos polimorfismos en genes relacionados con la tríada patogénica de Virchow, que se ha tratado de relacionar con síndromes clínicos característicos, como el IAM y el ictus isquémico (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara">Mientras que la relevancia de ciertos marcadores genéticos es evidente en el contexto de la trombosis venosa, existe más controversia sobre su posible asociación con la trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">77,78</span>. Las expectativas iniciales sobre el papel de los factores genéticos en el desarrollo de la enfermedad aterotrombótica no se han confirmado en numerosos estudios clínicos, en la mayoría de ellos no se ha podido establecer asociación entre el genotipo, el fenotipo intermedio y el síndrome clínico<span class="elsevierStyleSup">79</span>. De ahí que no exista en la actualidad una recomendación consensuada sobre el empleo sistemático de marcadores genéticos en la identificación, el pronóstico o el tratamiento de sujetos con alto riesgo de desarrollar enfermedad vascular aterotrombótica, ya sea en la población general como en diferentes subgrupos de riesgo de trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">80,81</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Son varios los factores que pueden haber contribuido a explicar la escasa consistencia observada. En primer lugar, la heterogeneidad de las poblaciones analizadas y el diferente diseño empleado en la inclusión de los pacientes. En segundo lugar, muchos de los polimorfismos empleados tienen una escasa prevalencia en la población general, por lo que se requerirían series muy amplias para alcanzar una mayor potencia estadística. En tercer lugar, la prevalencia de polimorfismos puede variar dependiendo de grupos étnicos, como se ha demostrado para el factor V Leiden o la mutación de la protrombina. Finalmente, el polimorfismo puede no estar directamente relacionado con el desarrollo de la enfermedad aterotrombótica, sino en desequilibrio de ligamiento con otro polimorfismo o mutación localizados en el mismo gen, que serían los verdaderos responsables de tal efecto<span class="elsevierStyleSup">82,83</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por consiguiente, teniendo en cuenta el carácter multifactorial de la trombosis arterial, es posible que la contribución de un polimorfismo aislado sea modesta, pero adquiere importancia en el contexto de interacciones con otros factores de riesgo genéticos y adquiridos, que deberán tenerse en cuenta en estudios futuros para dilucidar los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la génesis de la trombosis arterial.</p>" "pdfFichero" => "2v124n02a13070457pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223763" "palabras" => array:4 [ 0 => "Trombosis arterial" 1 => "Genes" 2 => "Polimorfismos" 3 => "Hipercoagulabilidad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223764" "palabras" => array:4 [ 0 => "Arterial thrombosis" 1 => "Genes" 2 => "Polymorphisms" 3 => "Hypercoagulability" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La trombosis arterial es una enfermedad compleja y multifactorial, resultado de interacciones entre factores genéticos y ambientales. 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