Trombosis arterial y polimorfismos genéticos: demasiados actores, escenario complejo

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La oclusión trombótica de la placa aterosclerótica precipita la aparición de síndromes clínicos, como el infarto agudo de miocardio (IAM), el ictus isquémico y la enfermedad arterial periférica (EAP), principales causas de mortalidad en los países occidentales.La aterotrombosis es una enfermedad compleja y multifactorial, resultado de interacciones gen-gen y gen-ambiente relacionados con la aterosclerosis y la trombosis, que originan un fenotipo característico. La tríada de Virchow, que incluye alteraciones vasculares, reológicas y anomalías sanguíneas condicionantes de un estado de hipercoagulabilidad, se ha empleado tradicionalmente para explicar la patogenia de la trombosis venosa. Sin embargo, esta tríada sigue siendo válida para conocer la fisiopatología de la trombosis arterial (fig. 1), ya que en ella intervienen alteraciones del flujo sanguíneo (turbulencias, bifurcaciones, estenosis y otras), anomalías de los constituyentes sanguíneos (plaquetas, coagulación y fibrinólisis) y alteraciones vasculares (rotura de la placa aterosclerótica y disfunción endotelial, entre otras)3,4.<img src="2v124n02-13070457tab01.gif"></img>Fig. 1. Trombosis arterial: tríada de Virchow.En la última década, especialmente con el conocimiento del genoma humano, se han producido importantes avances en la genética molecular, habiéndose identificado numerosos polimorfismos (variaciones genéticas frecuentes en la población) relacionados con la trombosis arterial y la aterosclerosis5-7. Estudios sobre polimorfismos en familiares y gemelos han proporcionado evidencia del papel importante de la herencia, pero no se conocen con precisión los genes implicados8,9. En esta revisión se discuten los marcadores genéticos más relevantes en trombosis arterial relacionados con los principales componentes de la tríada de Virchow (tabla 1).<img src="2v124n02-13070457tab02.gif"></img>Polimorfismos en el sistema hemostáticoFactores de la coagulación Fibrinógeno. Diversos estudios prospectivos, realizados tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedades vasculares, han demostrado una asociación entre valores elevados de fibrinógeno e IAM, ictus y EAP, con un riesgo, independiente de los factores tradicionales entre el cuartil superior y el inferior, de 2-2,510-13. Asimismo, nuestro grupo ha encontrado que los valores elevados de fibrinógeno se asocian con el espesor íntima-media (EIM) de la arteria carótida, un indicador no invasivo de aterosclerosis subclínica14. Son varios los mecanismos implicados en la asociación entre el fibrinógeno y la trombosis arterial, entre los que destacan el aumento de la formación de fibrina y de la viscosidad sanguínea, la agregación plaquetaria y la proliferación de células musculares lisas. Además, el fibrinógeno es un reactante de fase aguda y, posiblemente, un indicador de inflamación crónica asociado con la aterosclerosis12.Se ha estimado que los factores genéticos contribuyen a un 50% de la variabilidad de los valores circulantes de fibrinógeno y se han identificado polimorfismos en los genes que codifican las 3 cadenas polipeptídicas *, ß y *. Los más relevantes desde el punto de vista funcional son los situados en la cadena ß: Arg448Lis, 148C/T, 455G/A y 854 G/A; los dos últimos son los de mayor interés fisiopatológico en el contexto de las enfermedades vasculares15,16. De ellos, el 455G/A ha sido el más estudiado clínicamente, pero su relación con la trombosis arterial es controvertida. Si bien algunos estudios han demostrado una asociación de este alelo con la progresión de la placa de ateroma16,17, en un metaanálisis18 se observó que los sujetos con el alelo 455A presentaban un riesgo reducido de IAM (odds ratio [OR] = 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,44-0,99) y, en un trabajo reciente, nuestro grupo no ha encontrado asociación del polimorfismo 455G/A con el EIM carotídeo en una población de sujetos aparentemente sanos14. En otro estudio, el alelo 455A se asociaba con un aumento de 2,5 veces en el riesgo de infarto cerebral lacunar, pero no de infarto de grandes vasos19. Finalmente, la variante Ala312 en el gen de la cadena *, una región importante para la acción estabilizadora del factor XIII, puede condicionar la formación de coágulos de fibrina más polimerizada y fibras más consistentes y, por tanto, menos suceptibles de degradación por la plasmina20.Factor VII. Se han descrito al menos 7 polimorfismos en el gen del factor VII, factor de coagulación dependiente de la vitamina K, que explicarían un 30% de la variabilidad de sus concentraciones plasmáticas. El más estudiado ha sido el Arg353Gln y el HVR4 en el intrón 7 del gen21. Experimentos in vitro han demostrado que los alelos Arg 353 y el H5 producen valores de factor VII más elevados. Sin embargo, en estudios clínicos que analizaban la asociación entre los polimorfismos del factor VII y la enfermedad trombótica arterial, el efecto de estos genotipos fue menos convincente. El más representativo fue un estudio italiano de casos y controles en adultos jóvenes con historia de IAM; los pacientes con genotipo 353Gln Gln o H7/H7 presentaban un riesgo significativamente menor de IAM (OR = 0,08 y OR = 0,22, respectivamente), así como valores reducidos de factor VII circulante22. Sin embargo, otros estudios no han podido demostrar esta asociación, e incluso Doggen et al23 observaron que los pacientes con genotipo Arg353Arg, a pesar de presentar valores de factor VII funcional y antigénico un 20% superiores a los portadores del alelo 353Gln, tenían una menor incidencia de IAM (OR = 0,8).Por consiguiente, con los datos de que se dispone en la actualidad se deduce que, si existe algún efecto de los polimorfismos del factor VII sobre la enfermedad aterotrombótica, es muy pequeño y sólo se observa en poblaciones seleccionadas.Factor XII. El factor XII (Hageman) es una proteasa de la fase de contacto de la coagulación activada in vitro por superficies cargadas negativamente, que induce a su vez activación del factor XI y del sistema fibrinolítico. Su papel in vitro es menos claro, ya que los pacientes con deficiencia grave no presentan aumento de complicaciones hemorrágicas. De igual modo, si bien se ha sugerido que algunos polimorfismos pudieran estar implicados en la trombosis venosa, su participación en la trombosis arterial es menos clara. Recientemente se ha identificado el polimorfismo C46T en la región promotora, de forma que los portadores del alelo T presentan disminución de los valores circulantes de factor XII. Aunque el papel de este polimorfismo en los síndromes coronarios agudos (SCA) no se conoce con precisión, se ha observado en series pequeñas de pacientes una menor incidencia de IAM en los homocigotos 46TT, lo que indica un efecto protector de este genotipo24.Factor XIII. Este factor cataliza la formación de enlaces covalentes entre monómeros de fibrina adyacentes en las cadenas *y ßdel fibrinógeno y, por consiguiente, estabiliza el coágulo de fibrina25. El factor XIII es un heterotetrámero compuesto por las subunidades A y B. Se han descrito diversos polimorfismos en la subunidad A; de ellos el más relevante es el Val-Leu en la posición 34 del péptido de activación, residuo que desempeña un papel crítico en la interacción entre el factor XIII y la trombina. En presencia de la isoforma 34Leu se acelera la cinética de activación de factor XIII por trombina, y genera coágulos porosos y poco consistentes, con permeabilidad alterada26.Un dato sorprendente de los estudios que han analizado la asociación entre el polimorfismo Val34Leu y la trombosis arterial es que los portadores del alelo 34Leu presentaban una menor incidencia de IAM27. Este hallazgo paradójico se ha tratado de explicar por las complejas interacciones gen-gen y gen-ambiente que caracterizan la trombosis arterial, y se ha observado, por ejemplo, que la presencia del alelo 34Leu atenúa el efecto activador que tiene el tabaco sobre el riesgo de enfermedad cerebrovascular28.Factor V Leiden y mutación de la protrombina. Se ha analizado el papel del factor V 1691 G/A (factor V Leiden) y de la mutación G20210A de la protrombina con relación a la trombosis arterial en numerosos estudios, con resultados negativos en la mayoría de los casos, incluso en pacientes jóvenes con IAM. Rosendaal et al29 observaron un incremento del riesgo de IAM no mortal exclusivamente en mujeres jóvenes con factor V Leiden (OR = 2,4)29. En otro trabajo también se encontró que las portadoras del alelo 20210A de la protrombina presentaban un riesgo aumentado de IAM, que se incrementaba hasta 40 veces en mujeres fumadoras30. Estos resultados sugieren que la asociación de estas mutaciones con la trombosis arterial podría ser relevante cuando coexisten factores adquiridos de riesgo cardiovascular31.El haplotipo HR2 del factor V (que aumenta la resistencia a la proteína C activada originada por el factor Leiden) parece aumentar ligeramente el riesgo de trombosis venosa, especialmente en pacientes homocigotos o portadores al mismo tiempo del factor V Leiden. Sin embargo, no se ha encontrado una asociación significativa ni con el IAM32 ni con el ictus isquémico33.Trombomodulina. Es un receptor endotelial que acelera la activación de la proteína C inducida por la trombina. Se han identificado 2 polimorfismos en el gen de la trombomodulina: Ala455Val y Ala25Thr. En el estudio SMILE, el polimorfismo Ala25Thr se asoció con un aumento muy significativo de IAM, principalmente en fumadores (OR = 8,8), mientras que no existen evidencias de que la isoforma 25Thr altere la función de la proteína34.PlaquetasGlucoproteínas plaquetarias. Son esenciales para la adhesión de las plaquetas a la superficie subendotelial y a la matriz extracelular y para las interacciones plaqueta-plaqueta.La GpIa/IIa (integrina *2ß1) es el principal receptor para el colágeno, responsable de la adhesión de la plaqueta a la pared vascular expuesta tras lesión vascular, mientras que el complejo GpIb/IX/V mediaría la interacción con el factor von Willebrand. Un polimorfismo en el gen que codifica para el péptido *2 de la GpIa se ha asociado con IAM en pacientes jóvenes35. Se han descrito diversos polimorfismos en la subunidad Gp1b*, como el C/T en el nucleótido 3550, que conlleva la sustitución Thr145Met, asociados con enfermedad coronaria e ictus36. La GpIIb/IIIa (integrina *2Bß3) es el receptor plaquetario para el fibrinógeno, factor Willebrand y otras proteínas adhesivas, e interviene en la fase final de la agregación plaquetaria. El polimorfismo más estudiado ha sido el T/C en posición 1565 en el exón 2 del gen de GPIIIa. Las isoformas más comunes son la PLA1 (HPA-1a) y PLA2. En 1996 se demostró una asociación entre el alelo PLA2 y el riesgo de trombosis coronaria aguda en pacientes con edad inferior a 60 años (riesgo relativo = 6,2)37. En un estudio de casos y controles en pacientes supervivientes de IAM también se observó un incremento del riesgo de 13,7 en portadores del alelo PLA2, fundamentalmente relacionado con el tabaquismo38. Asimismo, se ha descrito la asociación entre el polimorfismo PLA2 y la incidencia de ictus39. Sin embargo, en dos importantes estudios prospectivos, el Physician's Health Study y el ECTIM se obtuvieron resultados negativos para la asociación entre el polimorfismo PLA2 y el riesgo de aterotrombosis40,41.Sistema fibrinolíticoEs el encargado de la disolución del coágulo de fibrina a través de la plasmina generada a partir de la proenzima circulante, el plasminógeno, por la acción de los activadores del plasminógeno (t-PA y u-PA). Una alteración de este sistema por descenso de los activadores o el incremento de los inhibidores (PAI-1 y TAFI) podría aumentar el riesgo de trombosis arterial42.t-PA.De los diversos cambios que se producen en la secuencia de nucleótidos del gen del t-PA, el más estudiado ha sido el polimorfismo inserción/deleción 311pb-Alu en el intrón 8. En un estudio de cohortes con aproximadamente 8.000 sujetos, la presencia de una inserción se asoció con un incremento de un 50% del riesgo de IAM, mientras que en portadores homocigotos era 2 veces superior. Sin embargo, estos resultados no se han podido confirmar en un gran estudio prospectivo, el Physician's Health Study43. Por otra parte, el polimorfismo 7351C/T en la región promotora se ha asociado con la liberación endotelial de t-PA. En estudios prospectivos y de casos o controles se ha observado un incremento de 2,5 veces del riesgo de IAM en sujetos portadores del alelo 7351T44,45.PAI-1. Es el principal inhibidor del t-PA y el u-PA. El polimorfismo más frecuentemente estudiado ha sido la inserción/deleción 4G/5G en posición 675 pb de la región promotora del gen del PAI-146. Es interesante señalar que esta región contiene un lugar específico de respuesta para los triglicéridos, de forma que los sujetos 4G/4G presentarían valores circulantes más elevados de PAI-147.Si bien algunos estudios de caso y controles han demostrado un incremento del riesgo de enfermedad coronaria en portadores del alelo 4G, estos resultados no se han podido confirmar en estudios con series amplias. En un metaanálisis de estos trabajos que incluyó aproximadamente 1.500 casos y más de 2.000 controles, se observó un discreto aumento del IAM asociado con este alelo (OR = 1,23; IC del 95%, 1,04-1,45), pero confinado exclusivamente a los grupos de alto riesgo48. En un estudio reciente de nuestro grupo, la presencia del alelo 4G en homocigosis se asoció con concentraciones plasmáticas más elevadas de PAI-1 en el grupo de hipertensos, que fue una asociación independiente de otros factores de riesgo cardiovascular49. Otros polimorfismos CA (n) en el intrón 3 no parecen tener un papel relevante en la trombosis arterial.Inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI). Es una carboxipeptidasa que regula la fibrinólisis a través de la eliminación de residuos lisina carboxi-terminales de la fibrina, disminuyendo así la unión del plasminógeno a su superficie. La activación del TAFI se lleva a cabo por el complejo trombina/trombomodulina50.Si bien existen importantes variaciones interindividuales, se ha observado aumento de los valores circulantes de TAFI en pacientes con enfermedad coronaria, mientras que las concentraciones de proteína superiores al percentil 90 fueron protectoras contra el IAM en otro estudio. En los últimos años se han descrito diversos polimorfismos: 9 en la región promotora, 2 en la región 3' no traducida y 3 en la región codificadora. En un análisis multivariable, la combinación de los polimorfismos Ala147Thr y 1542C/G se asoció con un aumento del 60% de los valores de TAFI51. Sin embargo, existen datos contradictorios sobre el papel de estos polimorfismos, ya que el Ala147Thr se ha asociado con enfermedad coronaria en un estudio52, mientras que fue protector en otro53.Polimorfismos genéticos y lesión/disfunción endotelialHiperhomocisteinemia y mutación MTHFRLos valores elevados de homocisteína, un componente sulfurado que se produce durante el metabolismo de la metionina, se han asociado de forma independiente con trombosis arterial y aterosclerosis. La lesión endotelial sería uno de los principales mecanismos implicados.Mientras que la hiperhomocisteinemia grave se relaciona con errores congénitos del metabolismo, como la deficiencia de cistationina-ß sintetasa, las elevaciones discretas o moderadas se asocian con frecuencia a la mutación 677 C/T en la región codificadora del gen de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Sin embargo, a pesar de los numerosos estudios que analizan la relación entre el carácter homocigoto MTHFR 677T y la enfermedad aterotrombótica, no se ha podido establecer de forma convincente una relación causal entre ellos54-56. En un metaanálisis de 40 estudios que incluyen a más de 11.000 pacientes y 12.000 controles, la OR de los portadores del genotipo 677TT fue de 1,16 (IC del 95%, 0,96-1,18), sin diferencias significativas57. La heterogeneidad de los datos observada podría estar en relación con la interacción del polimorfismos MTHFR 677T y el folato sérico, de forma que los valores de homocisteína estarían elevados en los sujetos con déficit de folato, por lo que éste podría enmascarar la interpretación de los estudios de asociación entre este polimorfismo y la trombosis arterial58.Óxido nítrico sintetasa endotelialEl óxido nítrico (NO) de origen endotelial posee una gran variedad de acciones fisiológicas encaminadas a mantener una función endotelial normal y un entorno antitrombótico. El NO es, además, un potente vasodilatador y regulador de la proliferación de células musculares lisas, scavenger de especies reactivas del oxígeno (ROS) e inhibidor de la adhesión y agregación plaquetarias. Se produce en la vasculatura por acción de una isoforma constitutiva, la eNOS, como producto de la conversión de arginina a citrulina. El gen de la eNOS se localiza en el cromosoma 7q35-36 y comprende 26 exones. Se han descrito numerosos polimorfismos, la mayoría intrónicos; de ellos, 2 repeticiones en tándem de un número variable de una secuencia de pares de bases (VNTR) en los intrones 4 y 13 se han asociado con la enfermedad vascular en algunos, pero no en todos los estudios7,59. Otros 3 polimorfismos en la región promotora 786T/C, 922A/G y 1468T/A se han asociado con espasmo coronario en la población japonesa60. Más recientemente, se ha establecido la asociación del alelo 786C con la enfermedad coronaria, detectada con angiografía, y con la disfunción endotelial, medida como vasodilatación en la arteria braquial, en sujetos hipertensos en la población italiana61. Finalmente, un polimorfismo en la posición 894 del exón 7 predice la sustitución Glu298As, de forma que la isoforma 298Asp se degrada más rápidamente. Este polimorfismo incrementó significativamente el riesgo de IAM e hipertensión en la población japonesa62.Polimorfismos relacionados con estrés oxidativoUn estado antioxidante es crucial para preservar la función endotelial y prevenir la trombosis arterial63.La paraoxonasa (PON-1) es una esterasa dependiente del calcio sintetizada por el hígado y unida exclusivamente a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en el plasma, que actúa preservando la función de las HDL y protegiendo las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de modificaciones oxidativas, una etapa crucial en las fases iniciales del desarrollo de la lesión aterosclerótica. Estudios clínicos han demostrado que la actividad de la PON-1 está reducida en pacientes con IAM, hipercolesterolemia y diabetes mellitus64.Se han descrito 2 polimorfismos en la región codificadora del gen de la PON-1 que influye la actividad de la enzima: sustitución Glu/Arg en posición 192 y sustitución Leu/Met en posición 55. Los portadores del alelo 192R y 55L parecen tener un mayor riesgo de enfermedad coronaria en algunos estudios, pero no en todos. De los 5 polimorfismos descritos en la región promotora, el 107 CT y 824G/A son los que tienen mayor impacto sobre la expresión de la enzima: los homocigotos 107TT tienen una prevalencia algo más elevada de enfermedad arterial e ictus isquémico65,66.La glutatión peroxidasa (GPx) elimina las ROS generadas por el estrés oxidativo y mantiene la biodisponibilidad del NO endotelial. Se han observado deficiencias de GPx en pacientes con enfermedad coronaria y descrito diversos polimorfismos en la región promotora del gen de GPx. La combinación de nucleótidos 68T, 622T, 688C y 708C conlleva un riesgo de ictus isquémico aumentado e independiente de los factores de riesgo en relación a los que no poseen este haplotipo (OR = 2,1; IC del 95%, 1,1-3,9). Es interesante señalar que en los individuos expuestos a factores que aumentan el estrés oxidativo, como el tabaquismo y la hipertensión, el riesgo se multiplica por 467,68.La mieloperoxidasa es una enzima que interviene en la oxidación de las LDL, y se ha observado un aumento de sus valores circulantes en relación con la vulnerabilidad de la placa de ateroma. Se ha descrito el polimorfismo funcional 463G/A en la región promotora, con afinidad por un receptor estrogénico. Un estudio reciente ha demostrado que la prevalencia del alelo A conlleva un incremento del riesgo de episodios cardiovasculares69.Polimorfismos y alteraciones reológicasLas alteraciones del flujo sanguíneo que condicionan turbulencias y cambios hemodinámicos, como ocurre en las bifurcaciones arteriales y áreas estenóticas, tienen un papel importante en la aterogénesis.Péptidos natriuréticosLos péptidos de origen cerebral (B) y auricular son hormonas secretadas por los cardiomiocitos en respuesta a cambios de presión en aurículas o ventrículos. Mientras que las concentraciones elevadas de estos péptidos se han asociado a insuficiencia cardíaca, estudios recientes han demostrado que valores moderados pueden constituir un factor de riesgo de mortalidad, enfermedad cardiovascular (IAM e ictus) y fibrilación auricular. En un trabajo reciente se ha demostrado la asociación del polimorfismo G664A en el exón 1, consistente en una mutación Val/Met en el propéptido auricular, y el riesgo de ictus isquémico70.Otros polimorfismos de interés en la trombosis arterialEs cada vez mayor el número de publicaciones que describen nuevos polimorfismos asociados con trombosis arterial71. De los descritos más recientemente destacarían: el polimorfismo 1171 5A/6A en el gen de la estromalisina-1 (metaloproteasa que degrada diversos componentes de la matriz extracelular); 1019CT de conexina 37 (asociado con la formación de la placa de ateroma); Thr715Pro de la selectina P (asociado con inflamación y activación plaquetaria); p22phox (asociado con el sistema de la NADPH oxidasa), y relacionado con la hipertensión; Asp299Gly en la familia 4 de receptores para lipopolisacárido (relacionado con episodios coronarios agudos): polimorfismo en el gen de la 5-lipooxigenasa (LOX) (leucotrieno mediador de numerosos procesos inflamatorios que se asocia con un aumento de aterosclerosis)72-76.ConclusionesLa última década ha estado marcada por un creciente interés en caracterizar las bases genéticas de la trombosis arterial. Se han identificado numerosos polimorfismos en genes relacionados con la tríada patogénica de Virchow, que se ha tratado de relacionar con síndromes clínicos característicos, como el IAM y el ictus isquémico (tabla 1).Mientras que la relevancia de ciertos marcadores genéticos es evidente en el contexto de la trombosis venosa, existe más controversia sobre su posible asociación con la trombosis arterial77,78. Las expectativas iniciales sobre el papel de los factores genéticos en el desarrollo de la enfermedad aterotrombótica no se han confirmado en numerosos estudios clínicos, en la mayoría de ellos no se ha podido establecer asociación entre el genotipo, el fenotipo intermedio y el síndrome clínico79. De ahí que no exista en la actualidad una recomendación consensuada sobre el empleo sistemático de marcadores genéticos en la identificación, el pronóstico o el tratamiento de sujetos con alto riesgo de desarrollar enfermedad vascular aterotrombótica, ya sea en la población general como en diferentes subgrupos de riesgo de trombosis arterial80,81.Son varios los factores que pueden haber contribuido a explicar la escasa consistencia observada. En primer lugar, la heterogeneidad de las poblaciones analizadas y el diferente diseño empleado en la inclusión de los pacientes. En segundo lugar, muchos de los polimorfismos empleados tienen una escasa prevalencia en la población general, por lo que se requerirían series muy amplias para alcanzar una mayor potencia estadística. En tercer lugar, la prevalencia de polimorfismos puede variar dependiendo de grupos étnicos, como se ha demostrado para el factor V Leiden o la mutación de la protrombina. Finalmente, el polimorfismo puede no estar directamente relacionado con el desarrollo de la enfermedad aterotrombótica, sino en desequilibrio de ligamiento con otro polimorfismo o mutación localizados en el mismo gen, que serían los verdaderos responsables de tal efecto82,83.Por consiguiente, teniendo en cuenta el carácter multifactorial de la trombosis arterial, es posible que la contribución de un polimorfismo aislado sea modesta, pero adquiere importancia en el contexto de interacciones con otros factores de riesgo genéticos y adquiridos, que deberán tenerse en cuenta en estudios futuros para dilucidar los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la génesis de la trombosis arterial." 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Estadísticas

Arterial thrombosis and genetic polymorphisms: too many actors, complex scenario

José A Páramoa, Ramón Lecumberria, Josune Orbeb

a Servicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona.

b Laboratorio de Aterosclerosis. Área de Fisiopatología Cardiovascular. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona. España.

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La tr&#237;ada de Virchow&#44; que incluye alteraciones vasculares&#44; reol&#243;gicas y anomal&#237;as sangu&#237;neas condicionantes de un estado de hipercoagulabilidad&#44; se ha empleado tradicionalmente para explicar la patogenia de la trombosis venosa&#46; Sin embargo&#44; esta tr&#237;ada sigue siendo v&#225;lida para conocer la fisiopatolog&#237;a de la trombosis arterial &#40;fig&#46; 1&#41;&#44; ya que en ella intervienen alteraciones del flujo sangu&#237;neo &#40;turbulencias&#44; bifurcaciones&#44; estenosis y otras&#41;&#44; anomal&#237;as de los constituyentes sangu&#237;neos &#40;plaquetas&#44; coagulaci&#243;n y fibrin&#243;lisis&#41; y alteraciones vasculares &#40;rotura de la placa ateroscler&#243;tica y disfunci&#243;n endotelial&#44; entre otras&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n02-13070457tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig&#46; 1&#46; Trombosis arterial&#58; tr&#237;ada de Virchow&#46;</span></p><p class="elsevierStylePara">En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; especialmente con el conocimiento del genoma humano&#44; se han producido importantes avances en la gen&#233;tica molecular&#44; habi&#233;ndose identificado numerosos polimorfismos &#40;variaciones gen&#233;ticas frecuentes en la poblaci&#243;n&#41; relacionados con la trombosis arterial y la aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">5-7</span>&#46; Estudios sobre polimorfismos en familiares y gemelos han proporcionado evidencia del papel importante de la herencia&#44; pero no se conocen con precisi&#243;n los genes implicados<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#46; En esta revisi&#243;n se discuten los marcadores gen&#233;ticos m&#225;s relevantes en trombosis arterial relacionados con los principales componentes de la tr&#237;ada de Virchow &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n02-13070457tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismos en el sistema hemost&#225;tico</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores de la coagulaci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"> Fibrin&#243;geno&#46;</span> Diversos estudios prospectivos&#44; realizados tanto en sujetos sanos como en pacientes con enfermedades vasculares&#44; han demostrado una asociaci&#243;n entre valores elevados de fibrin&#243;geno e IAM&#44; ictus y EAP&#44; con un riesgo&#44; independiente de los factores tradicionales entre el cuartil superior y el inferior&#44; de 2-2&#44;5<span class="elsevierStyleSup">10-13</span>&#46; Asimismo&#44; nuestro grupo ha encontrado que los valores elevados de fibrin&#243;geno se asocian con el espesor &#237;ntima-media &#40;EIM&#41; de la arteria car&#243;tida&#44; un indicador no invasivo de aterosclerosis subcl&#237;nica<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Son varios los mecanismos implicados en la asociaci&#243;n entre el fibrin&#243;geno y la trombosis arterial&#44; entre los que destacan el aumento de la formaci&#243;n de fibrina y de la viscosidad sangu&#237;nea&#44; la agregaci&#243;n plaquetaria y la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas&#46; Adem&#225;s&#44; el fibrin&#243;geno es un reactante de fase aguda y&#44; posiblemente&#44; un indicador de inflamaci&#243;n cr&#243;nica asociado con la aterosclerosis<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha estimado que los factores gen&#233;ticos contribuyen a un 50&#37; de la variabilidad de los valores circulantes de fibrin&#243;geno y se han identificado polimorfismos en los genes que codifican las 3 cadenas polipept&#237;dicas  &#42;&#44;  &#223; y  &#42;&#46; Los m&#225;s relevantes desde el punto de vista funcional son los situados en la cadena &#223;&#58; <span class="elsevierStyleItalic">Arg448Lis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#173;148C&#47;T</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#173;455G&#47;A</span> y <span class="elsevierStyleItalic">&#173;854 G&#47;A</span>&#59; los dos &#250;ltimos son los de mayor inter&#233;s fisiopatol&#243;gico en el contexto de las enfermedades vasculares<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46; De ellos&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">&#173;455G&#47;A</span> ha sido el m&#225;s estudiado cl&#237;nicamente&#44; pero su relaci&#243;n con la trombosis arterial es controvertida&#46; Si bien algunos estudios han demostrado una asociaci&#243;n de este alelo con la progresi&#243;n de la placa de ateroma<span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span>&#44; en un metaan&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">18</span> se observ&#243; que los sujetos con el alelo &#173;455A presentaban un riesgo reducido de IAM &#40;<span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> &#91;OR&#93; &#61; 0&#44;66&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; del 95&#37;&#44; 0&#44;44-0&#44;99&#41; y&#44; en un trabajo reciente&#44; nuestro grupo no ha encontrado asociaci&#243;n del polimorfismo &#173;<span class="elsevierStyleItalic">455G&#47;A</span> con el EIM carot&#237;deo en una poblaci&#243;n de sujetos aparentemente sanos<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En otro estudio&#44; el alelo <span class="elsevierStyleItalic"> &#173;455A</span> se asociaba con un aumento de 2&#44;5 veces en el riesgo de infarto cerebral lacunar&#44; pero no de infarto de grandes vasos<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Finalmente&#44; la variante <span class="elsevierStyleItalic">Ala312</span> en el gen de la cadena &#42;&#44; una regi&#243;n importante para la acci&#243;n estabilizadora del factor XIII&#44; puede condicionar la formaci&#243;n de co&#225;gulos de fibrina m&#225;s polimerizada y fibras m&#225;s consistentes y&#44; por tanto&#44; menos suceptibles de degradaci&#243;n por la plasmina<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor VII&#46;</span> Se han descrito al menos 7 polimorfismos en el gen del factor VII&#44; factor de coagulaci&#243;n dependiente de la vitamina K&#44; que explicar&#237;an un 30&#37; de la variabilidad de sus concentraciones plasm&#225;ticas&#46; El m&#225;s estudiado ha sido el <span class="elsevierStyleItalic">Arg353Gln</span> y el HVR4 en el intr&#243;n 7 del gen<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Experimentos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que los alelos <span class="elsevierStyleItalic">Arg 353</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">H5</span> producen valores de factor VII m&#225;s elevados&#46; Sin embargo&#44; en estudios cl&#237;nicos que analizaban la asociaci&#243;n entre los polimorfismos del factor VII y la enfermedad tromb&#243;tica arterial&#44; el efecto de estos genotipos fue menos convincente&#46; El m&#225;s representativo fue un estudio italiano de casos y controles en adultos j&#243;venes con historia de IAM&#59; los pacientes con genotipo <span class="elsevierStyleItalic"> 353Gln Gln</span> o <span class="elsevierStyleItalic">H7&#47;H7</span> presentaban un riesgo significativamente menor de IAM &#40;OR &#61; 0&#44;08 y OR &#61; 0&#44;22&#44; respectivamente&#41;&#44; as&#237; como valores reducidos de factor VII circulante<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Sin embargo&#44; otros estudios no han podido demostrar esta asociaci&#243;n&#44; e incluso Doggen et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> observaron que los pacientes con genotipo <span class="elsevierStyleItalic"> Arg353Arg</span>&#44; a pesar de presentar valores de factor VII funcional y antig&#233;nico un 20&#37; superiores a los portadores del alelo <span class="elsevierStyleItalic">353Gln</span>&#44; ten&#237;an una menor incidencia de IAM &#40;OR &#61; 0&#44;8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por consiguiente&#44; con los datos de que se dispone en la actualidad se deduce que&#44; si existe alg&#250;n efecto de los polimorfismos del factor VII sobre la enfermedad aterotromb&#243;tica&#44; es muy peque&#241;o y s&#243;lo se observa en poblaciones seleccionadas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor XII&#46;</span> El factor XII &#40;Hageman&#41; es una proteasa de la fase de contacto de la coagulaci&#243;n activada <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> por superficies cargadas negativamente&#44; que induce a su vez activaci&#243;n del factor XI y del sistema fibrinol&#237;tico&#46; Su papel <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> es menos claro&#44; ya que los pacientes con deficiencia grave no presentan aumento de complicaciones hemorr&#225;gicas&#46; De igual modo&#44; si bien se ha sugerido que algunos polimorfismos pudieran estar implicados en la trombosis venosa&#44; su participaci&#243;n en la trombosis arterial es menos clara&#46; Recientemente se ha identificado el polimorfismo C46T en la regi&#243;n promotora&#44; de forma que los portadores del alelo T presentan disminuci&#243;n de los valores circulantes de factor XII&#46; Aunque el papel de este polimorfismo en los s&#237;ndromes coronarios agudos &#40;SCA&#41; no se conoce con precisi&#243;n&#44; se ha observado en series peque&#241;as de pacientes una menor incidencia de IAM en los homocigotos 46TT&#44; lo que indica un efecto protector de este genotipo<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor XIII&#46;</span> Este factor cataliza la formaci&#243;n de enlaces covalentes entre mon&#243;meros de fibrina adyacentes en las cadenas &#42;y &#223;del fibrin&#243;geno y&#44; por consiguiente&#44; estabiliza el co&#225;gulo de fibrina<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; El factor XIII es un heterotetr&#225;mero compuesto por las subunidades A y B&#46; Se han descrito diversos polimorfismos en la subunidad A&#59; de ellos el m&#225;s relevante es el Val-Leu en la posici&#243;n 34 del p&#233;ptido de activaci&#243;n&#44; residuo que desempe&#241;a un papel cr&#237;tico en la interacci&#243;n entre el factor XIII y la trombina&#46; En presencia de la isoforma 34Leu se acelera la cin&#233;tica de activaci&#243;n de factor XIII por trombina&#44; y genera co&#225;gulos porosos y poco consistentes&#44; con permeabilidad alterada<span class="elsevierStyleSup">26</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un dato sorprendente de los estudios que han analizado la asociaci&#243;n entre el polimorfismo Val34Leu y la trombosis arterial es que los portadores del alelo 34Leu presentaban una menor incidencia de IAM<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46; Este hallazgo parad&#243;jico se ha tratado de explicar por las complejas interacciones gen-gen y gen-ambiente que caracterizan la trombosis arterial&#44; y se ha observado&#44; por ejemplo&#44; que la presencia del alelo 34Leu aten&#250;a el efecto activador que tiene el tabaco sobre el riesgo de enfermedad cerebrovascular<span class="elsevierStyleSup">28</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factor V Leiden y mutaci&#243;n de la protrombina&#46;</span> Se ha analizado el papel del factor V 1691 G&#47;A &#40;factor V Leiden&#41; y de la mutaci&#243;n G20210A de la protrombina con relaci&#243;n a la trombosis arterial en numerosos estudios&#44; con resultados negativos en la mayor&#237;a de los casos&#44; incluso en pacientes j&#243;venes con IAM&#46; Rosendaal et al<span class="elsevierStyleSup">29</span> observaron un incremento del riesgo de IAM no mortal exclusivamente en mujeres j&#243;venes con factor V Leiden &#40;OR &#61; 2&#44;4&#41;<span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; En otro trabajo tambi&#233;n se encontr&#243; que las portadoras del alelo 20210A de la protrombina presentaban un riesgo aumentado de IAM&#44; que se incrementaba hasta 40 veces en mujeres fumadoras<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; Estos resultados sugieren que la asociaci&#243;n de estas mutaciones con la trombosis arterial podr&#237;a ser relevante cuando coexisten factores adquiridos de riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El haplotipo HR2 del factor V &#40;que aumenta la resistencia a la prote&#237;na C activada originada por el factor Leiden&#41; parece aumentar ligeramente el riesgo de trombosis venosa&#44; especialmente en pacientes homocigotos o portadores al mismo tiempo del factor V Leiden&#46; Sin embargo&#44; no se ha encontrado una asociaci&#243;n significativa ni con el IAM<span class="elsevierStyleSup">32</span> ni con el ictus isqu&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Trombomodulina&#46;</span> Es un receptor endotelial que acelera la activaci&#243;n de la prote&#237;na C inducida por la trombina&#46; Se han identificado 2 polimorfismos en el gen de la trombomodulina&#58; Ala455Val y Ala25Thr&#46; En el estudio SMILE&#44; el polimorfismo Ala25Thr se asoci&#243; con un aumento muy significativo de IAM&#44; principalmente en fumadores &#40;OR &#61; 8&#44;8&#41;&#44; mientras que no existen evidencias de que la isoforma 25Thr altere la funci&#243;n de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Plaquetas</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Glucoprote&#237;nas plaquetarias&#46;</span> Son esenciales para la adhesi&#243;n de las plaquetas a la superficie subendotelial y a la matriz extracelular y para las interacciones plaqueta-plaqueta&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La GpIa&#47;IIa &#40;integrina &#42;<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41; es el principal receptor para el col&#225;geno&#44; responsable de la adhesi&#243;n de la plaqueta a la pared vascular expuesta tras lesi&#243;n vascular&#44; mientras que el complejo GpIb&#47;IX&#47;V mediar&#237;a la interacci&#243;n con el factor von Willebrand&#46; Un polimorfismo en el gen que codifica para el p&#233;ptido &#42;2 de la GpIa se ha asociado con IAM en pacientes j&#243;venes<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; Se han descrito diversos polimorfismos en la subunidad Gp1b&#42;&#44; como el C&#47;T en el nucle&#243;tido 3550&#44; que conlleva la sustituci&#243;n Thr145Met&#44; asociados con enfermedad coronaria e ictus<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#46; La GpIIb&#47;IIIa &#40;integrina  &#42;<span class="elsevierStyleInf">2B</span>&#223;<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41; es el receptor plaquetario para el fibrin&#243;geno&#44; factor Willebrand y otras prote&#237;nas adhesivas&#44; e interviene en la fase final de la agregaci&#243;n plaquetaria&#46; El polimorfismo m&#225;s estudiado ha sido el T&#47;C en posici&#243;n 1565 en el ex&#243;n 2 del gen de GPIIIa&#46; Las isoformas m&#225;s comunes son la PLA<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#40;HPA-1a&#41; y PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; En 1996 se demostr&#243; una asociaci&#243;n entre el alelo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y el riesgo de trombosis coronaria aguda en pacientes con edad inferior a 60 a&#241;os &#40;riesgo relativo &#61; 6&#44;2&#41;<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; En un estudio de casos y controles en pacientes supervivientes de IAM tambi&#233;n se observ&#243; un incremento del riesgo de 13&#44;7 en portadores del alelo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; fundamentalmente relacionado con el tabaquismo<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; Asimismo&#44; se ha descrito la asociaci&#243;n entre el polimorfismo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y la incidencia de ictus<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; Sin embargo&#44; en dos importantes estudios prospectivos&#44; el Physician&#39;s Health Study y el ECTIM se obtuvieron resultados negativos para la asociaci&#243;n entre el polimorfismo PLA<span class="elsevierStyleInf">2</span> y el riesgo de aterotrombosis<span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sistema fibrinol&#237;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">Es el encargado de la disoluci&#243;n del co&#225;gulo de fibrina a trav&#233;s de la plasmina generada a partir de la proenzima circulante&#44; el plasmin&#243;geno&#44; por la acci&#243;n de los activadores del plasmin&#243;geno &#40;t-PA y u-PA&#41;&#46; Una alteraci&#243;n de este sistema por descenso de los activadores o el incremento de los inhibidores &#40;PAI-1 y TAFI&#41; podr&#237;a aumentar el riesgo de trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">t-PA&#46;</span>De los diversos cambios que se producen en la secuencia de nucle&#243;tidos del gen del t-PA&#44; el m&#225;s estudiado ha sido el polimorfismo inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n 311pb-Alu en el intr&#243;n 8&#46; En un estudio de cohortes con aproximadamente 8&#46;000 sujetos&#44; la presencia de una inserci&#243;n se asoci&#243; con un incremento de un 50&#37; del riesgo de IAM&#44; mientras que en portadores homocigotos era 2 veces superior&#46; Sin embargo&#44; estos resultados no se han podido confirmar en un gran estudio prospectivo&#44; el Physician&#39;s Health Study<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46; Por otra parte&#44; el polimorfismo &#173;7351C&#47;T en la regi&#243;n promotora se ha asociado con la liberaci&#243;n endotelial de t-PA&#46; En estudios prospectivos y de casos o controles se ha observado un incremento de 2&#44;5 veces del riesgo de IAM en sujetos portadores del alelo &#173;7351T<span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">PAI-1&#46;</span> Es el principal inhibidor del t-PA y el u-PA&#46; El polimorfismo m&#225;s frecuentemente estudiado ha sido la inserci&#243;n&#47;deleci&#243;n 4G&#47;5G en posici&#243;n &#173;675 pb de la regi&#243;n promotora del gen del PAI-1<span class="elsevierStyleSup">46</span>&#46; Es interesante se&#241;alar que esta regi&#243;n contiene un lugar espec&#237;fico de respuesta para los triglic&#233;ridos&#44; de forma que los sujetos 4G&#47;4G presentar&#237;an valores circulantes m&#225;s elevados de PAI-1<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien algunos estudios de caso y controles han demostrado un incremento del riesgo de enfermedad coronaria en portadores del alelo 4G&#44; estos resultados no se han podido confirmar en estudios con series amplias&#46; En un metaan&#225;lisis de estos trabajos que incluy&#243; aproximadamente 1&#46;500 casos y m&#225;s de 2&#46;000 controles&#44; se observ&#243; un discreto aumento del IAM asociado con este alelo &#40;OR &#61; 1&#44;23&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;04-1&#44;45&#41;&#44; pero confinado exclusivamente a los grupos de alto riesgo<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46; En un estudio reciente de nuestro grupo&#44; la presencia del alelo 4G en homocigosis se asoci&#243; con concentraciones plasm&#225;ticas m&#225;s elevadas de PAI-1 en el grupo de hipertensos&#44; que fue una asociaci&#243;n independiente de otros factores de riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; Otros polimorfismos CA &#40;n&#41; en el intr&#243;n 3 no parecen tener un papel relevante en la trombosis arterial&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibidor de la fibrin&#243;lisis activado por trombina &#40;TAFI&#41;&#46;</span> Es una carboxipeptidasa que regula la fibrin&#243;lisis a trav&#233;s de la eliminaci&#243;n de residuos lisina carboxi-terminales de la fibrina&#44; disminuyendo as&#237; la uni&#243;n del plasmin&#243;geno a su superficie&#46; La activaci&#243;n del TAFI se lleva a cabo por el complejo trombina&#47;trombomodulina<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Si bien existen importantes variaciones interindividuales&#44; se ha observado aumento de los valores circulantes de TAFI en pacientes con enfermedad coronaria&#44; mientras que las concentraciones de prote&#237;na superiores al percentil 90 fueron protectoras contra el IAM en otro estudio&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os se han descrito diversos polimorfismos&#58; 9 en la regi&#243;n promotora&#44; 2 en la regi&#243;n 3&#39; no traducida y 3 en la regi&#243;n codificadora&#46; En un an&#225;lisis multivariable&#44; la combinaci&#243;n de los polimorfismos Ala147Thr y 1542C&#47;G se asoci&#243; con un aumento del 60&#37; de los valores de TAFI<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46; Sin embargo&#44; existen datos contradictorios sobre el papel de estos polimorfismos&#44; ya que el Ala147Thr se ha asociado con enfermedad coronaria en un estudio<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#44; mientras que fue protector en otro<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismos gen&#233;ticos y lesi&#243;n&#47;disfunci&#243;n endotelial</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Hiperhomocisteinemia y mutaci&#243;n MTHFR</span></p><p class="elsevierStylePara">Los valores elevados de homociste&#237;na&#44; un componente sulfurado que se produce durante el metabolismo de la metionina&#44; se han asociado de forma independiente con trombosis arterial y aterosclerosis&#46; La lesi&#243;n endotelial ser&#237;a uno de los principales mecanismos implicados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mientras que la hiperhomocisteinemia grave se relaciona con errores cong&#233;nitos del metabolismo&#44; como la deficiencia de cistationina-&#223; sintetasa&#44; las elevaciones discretas o moderadas se asocian con frecuencia a la mutaci&#243;n 677 C&#47;T en la regi&#243;n codificadora del gen de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa &#40;MTHFR&#41;&#46; Sin embargo&#44; a pesar de los numerosos estudios que analizan la relaci&#243;n entre el car&#225;cter homocigoto MTHFR 677T y la enfermedad aterotromb&#243;tica&#44; no se ha podido establecer de forma convincente una relaci&#243;n causal entre ellos<span class="elsevierStyleSup">54-56</span>&#46; En un metaan&#225;lisis de 40 estudios que incluyen a m&#225;s de 11&#46;000 pacientes y 12&#46;000 controles&#44; la OR de los portadores del genotipo 677TT fue de 1&#44;16 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;96-1&#44;18&#41;&#44; sin diferencias significativas<span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46; La heterogeneidad de los datos observada podr&#237;a estar en relaci&#243;n con la interacci&#243;n del polimorfismos MTHFR 677T y el folato s&#233;rico&#44; de forma que los valores de homociste&#237;na estar&#237;an elevados en los sujetos con d&#233;ficit de folato&#44; por lo que &#233;ste podr&#237;a enmascarar la interpretaci&#243;n de los estudios de asociaci&#243;n entre este polimorfismo y la trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">58</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">&#211;xido n&#237;trico sintetasa endotelial</span></p><p class="elsevierStylePara">El &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; de origen endotelial posee una gran variedad de acciones fisiol&#243;gicas encaminadas a mantener una funci&#243;n endotelial normal y un entorno antitromb&#243;tico&#46; El NO es&#44; adem&#225;s&#44; un potente vasodilatador y regulador de la proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas&#44; <span class="elsevierStyleItalic">scavenger</span> de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ROS&#41; e inhibidor de la adhesi&#243;n y agregaci&#243;n plaquetarias&#46; Se produce en la vasculatura por acci&#243;n de una isoforma constitutiva&#44; la eNOS&#44; como producto de la conversi&#243;n de arginina a citrulina&#46; El gen de la eNOS se localiza en el cromosoma 7q35-36 y comprende 26 exones&#46; Se han descrito numerosos polimorfismos&#44; la mayor&#237;a intr&#243;nicos&#59; de ellos&#44; 2 repeticiones en t&#225;ndem de un n&#250;mero variable de una secuencia de pares de bases &#40;VNTR&#41; en los intrones 4 y 13 se han asociado con la enfermedad vascular en algunos&#44; pero no en todos los estudios<span class="elsevierStyleSup">7&#44;59</span>&#46; Otros 3 polimorfismos en la regi&#243;n promotora &#173;786T&#47;C&#44; &#173;922A&#47;G y &#173;1468T&#47;A se han asociado con espasmo coronario en la poblaci&#243;n japonesa<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; M&#225;s recientemente&#44; se ha establecido la asociaci&#243;n del alelo &#173;786C con la enfermedad coronaria&#44; detectada con angiograf&#237;a&#44; y con la disfunci&#243;n endotelial&#44; medida como vasodilataci&#243;n en la arteria braquial&#44; en sujetos hipertensos en la poblaci&#243;n italiana<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Finalmente&#44; un polimorfismo en la posici&#243;n 894 del ex&#243;n 7 predice la sustituci&#243;n Glu298As&#44; de forma que la isoforma 298Asp se degrada m&#225;s r&#225;pidamente&#46; Este polimorfismo increment&#243; significativamente el riesgo de IAM e hipertensi&#243;n en la poblaci&#243;n japonesa<span class="elsevierStyleSup">62</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos relacionados con estr&#233;s oxidativo</span></p><p class="elsevierStylePara">Un estado antioxidante es crucial para preservar la funci&#243;n endotelial y prevenir la trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La paraoxonasa &#40;PON-1&#41; es una esterasa dependiente del calcio sintetizada por el h&#237;gado y unida exclusivamente a las lipoprote&#237;nas de alta densidad &#40;HDL&#41; en el plasma&#44; que act&#250;a preservando la funci&#243;n de las HDL y protegiendo las lipoprote&#237;nas de baja densidad &#40;LDL&#41; de modificaciones oxidativas&#44; una etapa crucial en las fases iniciales del desarrollo de la lesi&#243;n ateroscler&#243;tica&#46; Estudios cl&#237;nicos han demostrado que la actividad de la PON-1 est&#225; reducida en pacientes con IAM&#44; hipercolesterolemia y diabetes mellitus<span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito 2 polimorfismos en la regi&#243;n codificadora del gen de la PON-1 que influye la actividad de la enzima&#58; sustituci&#243;n Glu&#47;Arg en posici&#243;n 192 y sustituci&#243;n Leu&#47;Met en posici&#243;n 55&#46; Los portadores del alelo 192R y 55L parecen tener un mayor riesgo de enfermedad coronaria en algunos estudios&#44; pero no en todos&#46; De los 5 polimorfismos descritos en la regi&#243;n promotora&#44; el &#173;107 CT y &#173;824G&#47;A son los que tienen mayor impacto sobre la expresi&#243;n de la enzima&#58; los homocigotos &#173;107TT tienen una prevalencia algo m&#225;s elevada de enfermedad arterial e ictus isqu&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La glutati&#243;n peroxidasa &#40;GPx&#41; elimina las ROS generadas por el estr&#233;s oxidativo y mantiene la biodisponibilidad del NO endotelial&#46; Se han observado deficiencias de GPx en pacientes con enfermedad coronaria y descrito diversos polimorfismos en la regi&#243;n promotora del gen de GPx&#46; La combinaci&#243;n de nucle&#243;tidos &#173;68T&#44; &#173;622T&#44; &#173;688C y &#173;708C conlleva un riesgo de ictus isqu&#233;mico aumentado e independiente de los factores de riesgo en relaci&#243;n a los que no poseen este haplotipo &#40;OR &#61; 2&#44;1&#59; IC del 95&#37;&#44; 1&#44;1-3&#44;9&#41;&#46; Es interesante se&#241;alar que en los individuos expuestos a factores que aumentan el estr&#233;s oxidativo&#44; como el tabaquismo y la hipertensi&#243;n&#44; el riesgo se multiplica por 4<span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La mieloperoxidasa es una enzima que interviene en la oxidaci&#243;n de las LDL&#44; y se ha observado un aumento de sus valores circulantes en relaci&#243;n con la vulnerabilidad de la placa de ateroma&#46; Se ha descrito el polimorfismo funcional &#173;463G&#47;A en la regi&#243;n promotora&#44; con afinidad por un receptor estrog&#233;nico&#46; Un estudio reciente ha demostrado que la prevalencia del alelo A conlleva un incremento del riesgo de episodios cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">69</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Polimorfismos y alteraciones reol&#243;gicas</p><p class="elsevierStylePara">Las alteraciones del flujo sangu&#237;neo que condicionan turbulencias y cambios hemodin&#225;micos&#44; como ocurre en las bifurcaciones arteriales y &#225;reas esten&#243;ticas&#44; tienen un papel importante en la aterog&#233;nesis&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">P&#233;ptidos natriur&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara">Los p&#233;ptidos de origen cerebral &#40;B&#41; y auricular son hormonas secretadas por los cardiomiocitos en respuesta a cambios de presi&#243;n en aur&#237;culas o ventr&#237;culos&#46; Mientras que las concentraciones elevadas de estos p&#233;ptidos se han asociado a insuficiencia card&#237;aca&#44; estudios recientes han demostrado que valores moderados pueden constituir un factor de riesgo de mortalidad&#44; enfermedad cardiovascular &#40;IAM e ictus&#41; y fibrilaci&#243;n auricular&#46; En un trabajo reciente se ha demostrado la asociaci&#243;n del polimorfismo G664A en el ex&#243;n 1&#44; consistente en una mutaci&#243;n Val&#47;Met en el prop&#233;ptido auricular&#44; y el riesgo de ictus isqu&#233;mico<span class="elsevierStyleSup">70</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otros polimorfismos de inter&#233;s en la trombosis arterial</p><p class="elsevierStylePara">Es cada vez mayor el n&#250;mero de publicaciones que describen nuevos polimorfismos asociados con trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">71</span>&#46; De los descritos m&#225;s recientemente destacar&#237;an&#58; el polimorfismo &#173;1171 5A&#47;6A en el gen de la estromalisina-1 &#40;metaloproteasa que degrada diversos componentes de la matriz extracelular&#41;&#59; 1019CT de conexina 37 &#40;asociado con la formaci&#243;n de la placa de ateroma&#41;&#59; Thr715Pro de la selectina P &#40;asociado con inflamaci&#243;n y activaci&#243;n plaquetaria&#41;&#59; p22phox &#40;asociado con el sistema de la NADPH oxidasa&#41;&#44; y relacionado con la hipertensi&#243;n&#59; Asp299Gly en la familia 4 de receptores para lipopolisac&#225;rido &#40;relacionado con episodios coronarios agudos&#41;&#58; polimorfismo en el gen de la 5-lipooxigenasa &#40;LOX&#41; &#40;leucotrieno mediador de numerosos procesos inflamatorios que se asocia con un aumento de aterosclerosis&#41;<span class="elsevierStyleSup">72-76</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La &#250;ltima d&#233;cada ha estado marcada por un creciente inter&#233;s en caracterizar las bases gen&#233;ticas de la trombosis arterial&#46; Se han identificado numerosos polimorfismos en genes relacionados con la tr&#237;ada patog&#233;nica de Virchow&#44; que se ha tratado de relacionar con s&#237;ndromes cl&#237;nicos caracter&#237;sticos&#44; como el IAM y el ictus isqu&#233;mico &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Mientras que la relevancia de ciertos marcadores gen&#233;ticos es evidente en el contexto de la trombosis venosa&#44; existe m&#225;s controversia sobre su posible asociaci&#243;n con la trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">77&#44;78</span>&#46; Las expectativas iniciales sobre el papel de los factores gen&#233;ticos en el desarrollo de la enfermedad aterotromb&#243;tica no se han confirmado en numerosos estudios cl&#237;nicos&#44; en la mayor&#237;a de ellos no se ha podido establecer asociaci&#243;n entre el genotipo&#44; el fenotipo intermedio y el s&#237;ndrome cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; De ah&#237; que no exista en la actualidad una recomendaci&#243;n consensuada sobre el empleo sistem&#225;tico de marcadores gen&#233;ticos en la identificaci&#243;n&#44; el pron&#243;stico o el tratamiento de sujetos con alto riesgo de desarrollar enfermedad vascular aterotromb&#243;tica&#44; ya sea en la poblaci&#243;n general como en diferentes subgrupos de riesgo de trombosis arterial<span class="elsevierStyleSup">80&#44;81</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son varios los factores que pueden haber contribuido a explicar la escasa consistencia observada&#46; En primer lugar&#44; la heterogeneidad de las poblaciones analizadas y el diferente dise&#241;o empleado en la inclusi&#243;n de los pacientes&#46; En segundo lugar&#44; muchos de los polimorfismos empleados tienen una escasa prevalencia en la poblaci&#243;n general&#44; por lo que se requerir&#237;an series muy amplias para alcanzar una mayor potencia estad&#237;stica&#46; En tercer lugar&#44; la prevalencia de polimorfismos puede variar dependiendo de grupos &#233;tnicos&#44; como se ha demostrado para el factor V Leiden o la mutaci&#243;n de la protrombina&#46; Finalmente&#44; el polimorfismo puede no estar directamente relacionado con el desarrollo de la enfermedad aterotromb&#243;tica&#44; sino en desequilibrio de ligamiento con otro polimorfismo o mutaci&#243;n localizados en el mismo gen&#44; que ser&#237;an los verdaderos responsables de tal efecto<span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por consiguiente&#44; teniendo en cuenta el car&#225;cter multifactorial de la trombosis arterial&#44; es posible que la contribuci&#243;n de un polimorfismo aislado sea modesta&#44; pero adquiere importancia en el contexto de interacciones con otros factores de riesgo gen&#233;ticos y adquiridos&#44; que deber&#225;n tenerse en cuenta en estudios futuros para dilucidar los mecanismos fisiopatol&#243;gicos que subyacen en la g&#233;nesis de la trombosis arterial&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00257753
Idioma original: Español

DOI:10.1157/13070457

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