Valores séricos de factor de crecimiento del endotelio vascular en pacientes con cáncer colorrectal y su significación pronóstica
Serum vascular endothelial growth factor levels in patients with colorectal cancer and its prognostic significance
Teófilo Cuboa, David Padillaa, Gabriel de la Osab, Teodoro Palominob, Marcial Garcíac, Ricardo Pardoa, Jesús Martína, Eugenio Arévalod, José Hernándeza
a Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real.
b Servicio de Análisis Clínicos. Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real.
c Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario de Ciudad Real. Ciudad Real. España.
d Servicio de Cirugía General y Aparato Digestivo. Hospital Reina Sofía. Córdoba. España.
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En estadios iniciales hasta el 15-20% de los enfermos con cáncer colorrectal sucumbirá a su enfermedad y este porcentaje aumentará hasta el 40-80% en estadios avanzados<span class="elsevierStyleSup">3</span>. Se estima que entre un 10 y un 25% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diagnóstico y que entre un 60 y un 70% de los pacientes que mueren por cáncer colorrectal desarrollan metástasis hepáticas<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la correcta estadificación continúa siendo el indicador pronóstico más utilizado, resulta insuficiente para predecir el resultado final en el cáncer colorrectal. La angiogénesis tumoral es esencial para el crecimiento de los tumores sólidos y participa en la invasión local y en el proceso metástasico<span class="elsevierStyleSup">5</span>. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que es un potente factor angiogénico, se encuentra elevado en pacientes con diversos tipos de cáncer, entre ellos el colorrectal<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Se ha observado disminución de estos valores una vez resecado el tumor<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>. Así, se han relacionado los valores del VEGF con el estadio de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">8,10</span>, con su progresión<span class="elsevierStyleSup">9,11</span> y con presencia de metástasis<span class="elsevierStyleSup">9,11-13</span>. Los valores séricos de VEGF pueden proporcionar información pronóstica adicional a la de los indicadores clinicopatológicos convencionales<span class="elsevierStyleSup">14,15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El propósito de este estudio es correlacionar las concentraciones séricas de VEGF con la recidiva y mortalidad en pacientes con cáncer colorrectal.</p><p class="elsevierStylePara">Pacientes y método</p><p class="elsevierStylePara">La población estudiada incluyó a una cohorte de 52 enfermos diagnosticados de forma consecutiva de cáncer colorrectal entre 1998 y 2000 e intervenidos quirúrgicamente en nuestro servicio con carácter programado. A todos los pacientes se les realizaron anamnesis, exploración física, analítica preoperatoria que incluyó la determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA), colonoscopia con confirmación histológica previa y tomografía computarizada. Ningún paciente recibió transfusión, quimioterapia ni radioterapia preoperatoria. Para la estadificación histológica se utilizó el método de Astler-Coller. Se obtuvieron muestras séricas para determinación del VEGF el día previo a la intervención y una muestra postoperatoria al mes de la intervención; se procedió a su coagulación a temperatura ambiente, con posterior centrifugación y separación del suero para su congelación a ­70 °C hasta su procesamiento. Se informó y obtuvo el consentimiento para el estudio de todos los pacientes y sujetos control.</p><p class="elsevierStylePara">En los 52 pacientes con cáncer colorrectal y en los 16 controles, se determinó el VEGF sérico mediante procedimiento Quantikine (R&D System Inc., Minneapolis, MN, EE.UU.) de enzimoinmunoanálisis secuencial, en 2 fases de amplificación tipo «sándwich» heterogéneo. La fase sólida es de tipo microplaca, constituida por superficies recubiertas de anticuerpo monoclonal anti-VEGF (anticuerpo de captura) y, como anticuerpo marcado, el anticuerpo policlonal anti-VEGF unido a peroxidasa de rábano. Las placas se leyeron mediante un lector Boehlisa (Ingelheim Diagnóstica y Tecnología S.A., Barcelona, España). Los resultados cuantitativos se expresaron en picogramos por mililitro.</p><p class="elsevierStylePara">La determinación sérica de CEA se realizó con un analizador automático INMULITE 2000, mediante el ensayo INMULIT 2000 CEA (Diagnostic Products Corporation, Los Ángeles, EE.UU.). Se trata de un enzimoinmunoanálisis quimioluminiscente secuencial en 2 etapas de amplificación tipo «sándwich». Se utilizó el valor de corte habitual de 5 ng/ml, que abarca el percentil 95,05% de los individuos sanos.</p><p class="elsevierStylePara">El tiempo de seguimiento fue de 32 meses (intervalo, 4-39 meses). El tiempo libre de enfermedad hasta la aparición de recidiva fue de 29 meses. Los enfermos recibieron tratamiento adyuvante según el protocolo de actuación del Servicio de Oncología de nuestro hospital. Se realizaron revisiones periódicas, que durante el primer año fueron trimestrales, con entrevista, análisis con determinación de CEA, colonoscopia y tomografía computarizada. A partir del segundo año las revisiones fueron semestrales.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Para el análisis estadístico, se utilizó el programa SPSS<span class="elsevierStyleSup">TM</span> versión 8.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Los datos se sometieron a pruebas de normalidad y se presentan con la media y error estándar de la media. Utilizamos la prueba de la t de Student para rechazar la hipótesis de igualdad de los valores de VEGF pre y postoperatorios. Utilizamos la prueba de Mann-Whitney en la relación de los valores de VEGF de la población con cáncer colorrectal respecto al grupo control. El análisis de la recidiva y mortalidad se realizó mediante el modelo de regresión de Cox univariante y multivariante. Las probabilidades de recidiva y mortalidad se estudiaron por el método de Kaplan-Meier y se compararon con el test de rangos logarítmicos. Las diferencias se consideraron significativas para valores de p inferiores a 0,05.</p><p class="elsevierStylePara">Resultados</p><p class="elsevierStylePara">De los 52 pacientes, 27 eran varones y 25 mujeres. La edad estuvo comprendida entre 39 y 87 años, con una media de 68 años. El 83% de los pacientes presentaban estadios avanzados y sólo 9 se hallaban en estadios iniciales, A y B<span class="elsevierStyleInf">1</span>. Seis pacientes presentaron metástasis en el momento del diagnóstico. El 46% fueron tumores bien diferenciados y el 54%, mal diferenciados (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058173tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Se tomó como grupo control para la determinación del VEGF a 16 enfermos (10 varones y 6 mujeres) con diagnóstico de apendicitis aguda e intervenidos quirúrgicamente, con edades comprendidas entre 35 y 65 años.</p><p class="elsevierStylePara">Durante el seguimiento fallecieron 14 pacientes (26,9%) y presentaron recidiva local o a distancia 16 enfermos (30,8%). De los 14 fallecidos, 6 presentaron metástasis en el momento del diagnóstico y los 8 restantes desarrollaron metástasis o recidiva local durante el seguimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Todos los sujetos control mostraron cantidades detectables de VEGF, con una media de 174,75 pg/ml, sin que se apreciaran diferencias respecto al sexo o la edad.</p><p class="elsevierStylePara">Las concentraciones preoperatorias de VEGF en pacientes con cáncer colorrectal se encontraban más elevadas que en los sujetos control (media, 430,88 [38,5] pg/ml; U de Mann-Whitney, p = 0,008). Tampoco los valores de VEGF mostraron diferencias respecto al sexo o la edad. Mediante la prueba de la t de Student, se observó que los valores de VEGF del postoperatorio descendieron significativamente a los 30 días de la intervención, con una media de 343 (31,2) pg/ml (p < 0,001).</p><p class="elsevierStylePara">No se apreciaron diferencias significativas entre los valores de VEGF y el estadio de la enfermedad, ni en los valores de VEGF en pacientes con estadios iniciales A y B<span class="elsevierStyleInf">1</span>, y tampoco entre los valores de VEGF en pacientes con estadios superiores (p = 0,137).</p><p class="elsevierStylePara">Por el contrario, los pacientes con tumores mal diferenciados o indiferenciados presentaron concentraciones pre y postoperatorias de VEGF más elevadas que los pacientes con tumores bien diferenciados (p = 0,009 y p = 0,008, respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara">En el análisis univariante, se estudió el tiempo hasta la recidiva mediante regresión de Cox en relación con: edad, sexo, estadio, CEA preoperatorio, CEA postoperatorio, VEGF preoperatorio y VEGF postoperatorio. Ni la edad, ni el sexo y tampoco el estadio tumoral mostraron relación significativa, p = 0,31, p = 0,605 y p = 0,06, respectivamente. Mientras que los valores de CEA pre y postoperatorio y de VEGF pre y postoperatorio sí se mostraron como factores de riesgo de recidiva de la enfermedad (p = 0,03, p = 0,01, p = 0,04, p = 0,001, respectivamente) (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058173tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Todas las variables significativas en el análisis univariante se introdujeron en un modelo multivariante, en el cual la única variable que se asoció a un riesgo de recidiva fueron los valores de VEGF postoperatorios (p = 0,003; razón de riesgos = 1,007; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,002-1,012).</p><p class="elsevierStylePara">El análisis de Kaplan-Meier de la recidiva con relación a los valores preoperatorios de VEGF, tomados dicotómicamente, con punto de corte en la media (343 pg/ml), mostró diferencias significativas (test de rangos logarítmicos, p = 0,001). Es decir, los pacientes con valores postoperatorios de VEGF superiores a 343 pg/ml tienen mayor probabilidad de presentar una recidiva que aquellos con cifras inferiores a 343 pg/ml (fig. 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058173tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de los valores postoperatorios dicotómicos del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), con valor de referencia de 343 pg/ml, en relación con recidiva de la enfermedad.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic"><img src="2v122n06-13058173tab04.gif"></img></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Análisis de supervivencia de Kaplan-Meier de los valores postoperatorios dicotómicos del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), con valor de referencia de 343 pg/ml, en relación con la mortalidad del paciente.</span></p><p class="elsevierStylePara">El análisis univariante de regresión de Cox de la mortalidad mostró como variables significativas la edad (p = 0,05), el sexo (p = 0,05), CEA preoperatorio (p < 0,001), CEA postoperatorio (p = 0,001), estadio tumoral (p < 0,001) y VEGF postoperatorio (p = 0,001).</p><p class="elsevierStylePara">El análisis multivariante de la mortalidad respecto a todas las variables anteriores reveló que el estadio tumoral y los valores postoperatorios de VEGF eran las únicas variables asociadas a la mortalidad (p = 0,01; razón de riesgos = 2,065; IC del 95%, 1,133-3,763, y p = 0,02; razón de riesgos = 1,003; IC del 95%, 1,000-1,006, respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara">El análisis de Kaplan-Meier de la mortalidad respecto a las concentraciones postoperatorias de VEGF, tomadas dicotómicamente, con punto de corte en la media (343 pg/ml), mostró diferencias significativas (test de rangos logarítmicos, p = 0,002). Es decir, los pacientes con valores postoperatorios de VEGF superiores a 343 pg/ml tienen mayor probabilidad de fallecer que aquellos con cifras inferiores a 343 pg/ml.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis mediante regresión logística de la recidiva respecto a las concentraciones pre y postoperatorias de CEA atribuye una sensibilidad del 6% y una especificidad del 97% a estos marcadores. Cuando en este modelo incluimos los valores postoperatorios del VEGF, la sensibilidad es del 31% y la especificidad, del 92% (tabla 3)</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058173tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El análisis mediante regresión logística de la mortalidad con estos mismos modelos muestra una sensibilidad del 64% y una especificidad del 97% para los títulos pre y postoperatorios de CEA. La inclusión de los valores postoperatorios de VEGF elevan la sensibilidad al 71% y la especificidad hasta el 100% (tabla 4).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v122n06-13058173tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Discusión</p><p class="elsevierStylePara">Hasta un 25% de los pacientes sometidos a resección con intención curativa presentan recurrencia y la mayoría lo hace durante los primeros 2 años<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Aunque la correcta estadificación tumoral continúa siendo el indicador pronóstico más aceptado, se muestra insuficiente para predecir el resultado final de los pacientes con cáncer colorrectal. No son de extrañar los esfuerzos realizados por encontrar otros indicadores pronósticos en estos pacientes, y entre ellos figuran los marcadores tumorales de secreción<span class="elsevierStyleSup">17</span>. Desde su descubrimiento en 1965 por Gold y Freedman<span class="elsevierStyleSup">18</span>, el CEA es el marcador tumoral más utilizado en el seguimiento de los pacientes con cáncer colorrectal y, aunque existen dudas acerca de su valor pronóstico, son numerosos los estudios que defienden su utilización como tal<span class="elsevierStyleSup">19-23</span>. No obstante, no hay evidencia de que el análisis postoperatorio de los valores de CEA conduzca a mejorar el resultado final de estos pacientes<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El VEGF, como potente factor angiogénico, ha sido objeto de investigación por su posible participación en el crecimiento tumoral y en el proceso metastásico. Varios estudios correlacionan los valores elevados de VEGF en pacientes con cáncer colorrectal respecto al estadio tumoral<span class="elsevierStyleSup">8,10</span> y su valor pronóstico<span class="elsevierStyleSup">12-15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro estudio demuestra que los valores de VEGF se encuentran más elevados en pacientes con cáncer colorrectal que en sujetos sanos, lo que concuerda con otros trabajos<span class="elsevierStyleSup">8,9,12,14</span>. En esta serie, los valores de VEGF disminuyen significativamente después de la resección del tumor primitivo, independientemente de la presencia de metástasis. Esta disminución (también comunicada por otros autores<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>), junto con una correlación positiva entre la expresión de VEGF tisular y las concentraciones de VEGF circulante, hace pensar que el tumor primitivo sea la fuente principal de los valores de VEGF circulante<span class="elsevierStyleSup">6-8,25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Aunque los valores séricos pre y postoperatorios de VEGF se encuentran más elevados en pacientes con estadios avanzados (B<span class="elsevierStyleInf">2</span>, C<span class="elsevierStyleInf">1</span>, C<span class="elsevierStyleInf">2</span> y D) que en pacientes con estadios A y B<span class="elsevierStyleInf">1</span>, la diferencia no es significativa, en contraposición a lo comunicado por otros autores<span class="elsevierStyleSup">8-10</span>. Esto puede deberse a la falta de potencia de nuestro estudio, por el escaso número de pacientes en estadios A y B<span class="elsevierStyleInf">1</span>, lo que limita la consideración del VEGF como marcador pronóstico en estadios tempranos, a diferencia de lo comunicado por otros autores como Zhou et al<span class="elsevierStyleSup">26</span>, quienes demostraron que determinadas deleciones cromosómicas, como la 8p y la 18q, se relacionan con un peor pronóstico del cáncer colorrectal en fases tempranas.</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto a resaltar de este trabajo es que los pacientes con tumores mal diferenciados o indiferenciados presentaban valores séricos de VEGF más elevados que aquellos con tumores bien diferenciados, lo que refleja el peor pronóstico de estos pacientes. Igualmente, se pone de manifiesto que los valores elevados preoperatorios de VEGF se correlacionan con la recidiva del cáncer colorrectal y que, en los pacientes cuyos valores postoperatorios de VEGF se mantienen por encima de la media (343 pg/ml), el riesgo de recidiva es mayor que en aquellos con valores inferiores a esta cifra.</p><p class="elsevierStylePara">La estadificación de la enfermedad y los valores postoperatorios de VEGF han sido las únicas variables asociadas a la mortalidad en este estudio, de modo que el riesgo de fallecer es mayor en los pacientes cuyas cifras postoperatorias de VEGF se mantienen por encima de 343 pg/ml.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, a tenor de estos resultados, creemos que los valores séricos pre y postoperatorios de VEGF permiten considerarlo un marcador pronóstico relevante y a tener en cuenta en el seguimiento de los pacientes con cáncer colorrectal intervenidos quirúrgicamente.</p><p class="elsevierStylePara"> Agradecimiento</p><p class="elsevierStylePara">Este Grupo agradece sinceramente la ayuda prestada por el Dr. D. Cristóbal Martínez, del Servicio de Oncología del Complejo Hospitalario de Ciudad Real, Carmina Rodríguez y Javier Fernández.</p>" "pdfFichero" => "2v122n06a13058173pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec694437" "palabras" => array:3 [ 0 => "Cáncer colorrectal" 1 => "VEGF" 2 => "Marcador pronóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec694438" "palabras" => array:3 [ 0 => "Colorectal cancer" 1 => "VEGF" 2 => "Prognostic marker" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: Un tercio de los enfermos con cáncer colorrectal intervenidos quirúrgicamente con intención curativa fallece a consecuencia de una recidiva de la enfermedad. La estadificación anatomopatológica constituye el indicador pronóstico más fiable, aunque resulta insuficiente. Intentamos conocer el valor pronóstico de la determinación sérica pre y postoperatoria del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en enfermos con cáncer colorrectal. Pacientes y método: Se realizó un estudio de cohorte de 52 enfermos con cáncer colorrectal intervenidos quirúrgicamente en nuestro Servicio (Complejo Hospitalario de Ciudad Real) con carácter electivo entre 1998 y 2000. Se determinaron las concentraciones séricas de VEGF y antígeno carcinoembrionario (CEA), el día previo a la intervención quirúrgica y 30 días después. Resultados: Los valores preoperatorios de VEGF en enfermos con cáncer colorrectal (media de 430,8 [38,5] pg/ml) son más elevados que en los controles (p = 0,008). A los 30 días de la intervención quirúrgica hubo un descenso significativo de los valores de VEGF (343 [31,2] pg/ml; p < 0,0001). Las neoplasias con mala diferenciación presentaron valores pre y postoperatorios más elevados (p = 0,009 y p = 0,008, respectivamente) que aquellas con buena diferenciación. Los valores pre y postoperatorios de VEGF y CEA se relacionaron significativamente con la recidiva de la enfermedad (p = 0,037, p = 0,017, p = 0,048 y p = 0,001, respectivamente). En el estudio multivariante sólo los valores postoperatorios de VEGF se relacionaron con recidiva de la enfermedad (p = 0,003; razón de riesgo = 1,007; intervalo de confianza del 95%, 1,002-1,012). Los valores pre y postoperatorios de CEA (p < 0,001 y p = 0,001, respectivamente) y postoperatorios de VEGF (p = 0,001) se relacionaron con una menor supervivencia de los enfermos. En el análisis multivariante, sólo la estadificación anatomopatológica (p = 0,01) y los valores de VEGF (p = 0,02) se relacionaron con la mortalidad. La determinación sérica de VEGF en el postoperatorio, junto a las determinaciones pre y postoperatoria de CEA, incrementó la especificidad y el poder predictivo positivo al 100% respecto a la mortalidad del enfermo. Conclusiones: La determinación sérica pre y postoperatoria de VEGF puede considerarse un marcador pronóstico relevante, independiente de la estadificación neoplásica en el cáncer colorrectal. Valores postoperatorios superiores a 343 pg/ml, en modelos uni y multivariantes, se relacionan significativamente con la recidiva y mortalidad del enfermo, por lo que deberíamos valorar su utilización como marcador de seguimiento junto al CEA, habitualmente utilizado." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: Thirty per cent of patients with histologically node-negative colorectal cancer die from disseminated disease. Actually disease stage is the most useful prognostic parameter although it is not sufficient. 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In multivariate analysis only postoperative serum VEGF levels were associated with colorectal cancer relapse (p = 0.003; HR = 1.007; 95% CI, 1.002-1.012). Pre and postoperative CEA levels (p < 0.001 and p = 0.001 respectively) and postoperative VEGF levels (p = 0.001), were associated with mortality. In multivariate analysis only tumor stage (p = 0.01) and postoperative serum VEGF levels (p = 0.02) were associated with mortality. Postoperative serum VEGF determination and pre and postoperative CEA levels raise spacifity and positive predictive values to 100% in relation to mortality. Conclusions: Pre and postoperative serum VEGF determination has prognostic significance, regardless of tumor stage, in patients with colorectal cancer. In survival methods, postoperative VEGF levels > 343 pg/ml are significantly with tumor relapse and mortality. 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Información del artículo
ISSN: 00257753Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
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|---|---|---|---|
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