Revisión
Anemia de las enfermedades crónicas: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento
Anaemia of chronic diseases: Pathophysiology, diagnosis and treatment
Leído
126
Vecesse ha leído el artículo
66
Total PDF
60
Total HTML
Compartir estadísticas
array:24 [ "pii" => "S0025775320306539" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.035" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-03-12" "aid" => "5421" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U.. Todos los derechos reservados" "copyrightAnyo" => "2020" "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2021;156:235-42" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S2387020621000528" "issn" => "23870206" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.07.022" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-03-12" "aid" => "5421" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "rev" "cita" => "Med Clin. 2021;156:235-42" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "en" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Review</span>" "titulo" => "Anaemia of chronic diseases: Pathophysiology, diagnosis and treatment" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "235" "paginaFinal" => "242" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Anemia de las enfermedades crónicas: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2086 "Ancho" => 2216 "Tamanyo" => 316839 ] ] "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at0005" "detalle" => "Fig. " "rol" => "short" ] ] "descripcion" => array:1 [ "en" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Synthesis of hepcidin. IL-6 activates the JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">(janus kinase-signal transducer and activator of transcription)</span> signalling pathway; IL1 and activin B (Act-B) increase HAMP transcription through BMP/SMAD signalling. Plasma iron, bound to transferrin (Tf-Fe2) (holo-transferrin), is a sensor of hepatocytes to regulate hepcidin transcription because it activates the BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein-hemojuvelin-small mothers against decapentaplegic</span>) pathway. In hyposideraemia, holo-transferrin binds to the transferrin receptor-1 (TfR1), the BMP-SMAD pathway is not activated, and the hepcidin is not synthesised, which aids the entry of iron into the plasma. When the hyposideraemia has been resolved, the holo-transferrin binds to the TfR2 receptor and forms a complex with HFE (hereditary hemochromatosis protein), which activates the BMP pathway in the presence of its receptors (BMPR1 and BMPR2), of HJV and neogenin (NEO), promoting the hepcidin synthesis. Erythroferrone (Erfe), GDF15 (<span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor)</span> and TWSG1 (<span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signalling modulator</span>) inhibit hepcidin synthesis by blocking the SMAD pathway. Another inhibitor of hepcidin is matriptase-2 (MT-2), which blocks HJV by preventing the activation of the BMP complex. Tissue hypoxia and erythropoietin also inhibit hepcidin synthesis.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Ricardo de las Cuevas Allende, Lucía Díaz de Entresotos, Susana Conde Díez" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "de las Cuevas Allende" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Lucía" "apellidos" => "Díaz de Entresotos" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Susana" "apellidos" => "Conde Díez" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0025775320306539" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.07.035" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320306539?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621000528?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/23870206/0000015600000005/v1_202103120836/S2387020621000528/v1_202103120836/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S002577532030289X" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.04.022" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-03-12" "aid" => "5203" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2021;156:243-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:11 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Artículo especial</span>" "titulo" => "Eutanasia: aprobar sin conocer" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "243" "paginaFinal" => "247" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Euthanasia: approve without knowing" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 888 "Ancho" => 1543 "Tamanyo" => 47783 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resultados de los profesionales médicos de los servicios de Oncología, Medicina Intensiva, Urgencias y Anestesia.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Bernat Gonzalez Pineda, Carolina Rossana Villaró Pellejero, José Felipe Solsona Duran" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Bernat" "apellidos" => "Gonzalez Pineda" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Carolina Rossana" "apellidos" => "Villaró Pellejero" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "José Felipe" "apellidos" => "Solsona Duran" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S2387020621000498" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.04.030" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S2387020621000498?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S002577532030289X?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015600000005/v1_202102240836/S002577532030289X/v1_202102240836/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0025775320307685" "issn" => "00257753" "doi" => "10.1016/j.medcli.2020.10.013" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2021-03-12" "aid" => "5486" "copyright" => "Elsevier España, S.L.U." "documento" => "article" "crossmark" => 1 "subdocumento" => "sco" "cita" => "Med Clin. 2021;156:233-4" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "es" => array:10 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Editorial</span>" "titulo" => "Implicaciones clínicas del bloqueo interauricular avanzado: síndrome de Bayés" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "233" "paginaFinal" => "234" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Clinical implications of advanced interatrial block: Bayés syndrome" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Antoni Bayés-de-Luna, Antoni Bayés-Genís" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Antoni" "apellidos" => "Bayés-de-Luna" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Antoni" "apellidos" => "Bayés-Genís" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S238702062100053X" "doi" => "10.1016/j.medcle.2020.10.013" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S238702062100053X?idApp=UINPBA00004N" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320307685?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000015600000005/v1_202102240836/S0025775320307685/v1_202102240836/es/main.assets" ] "es" => array:21 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Revisión</span>" "titulo" => "Anemia de las enfermedades crónicas: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "235" "paginaFinal" => "242" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:4 [ "autoresLista" => "Ricardo de las Cuevas Allende, Lucía Díaz de Entresotos, Susana Conde Díez" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Ricardo" "apellidos" => "de las Cuevas Allende" "referencia" => array:2 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">◊</span>" "identificador" => "fn1" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Lucía" "apellidos" => "Díaz de Entresotos" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "aff0010" ] ] ] 2 => array:4 [ "nombre" => "Susana" "apellidos" => "Conde Díez" "email" => array:1 [ 0 => "sue_santander@yahoo.es" ] "referencia" => array:3 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">c</span>" "identificador" => "aff0015" ] 1 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">◊</span>" "identificador" => "fn1" ] 2 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">*</span>" "identificador" => "cor0005" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:3 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio Cántabro de Salud. Centro de Salud El Alisal, Santander, Cantabria, España" "etiqueta" => "a" "identificador" => "aff0005" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Servicio Cántabro de Salud, Santander, Cantabria, España" "etiqueta" => "b" "identificador" => "aff0010" ] 2 => array:3 [ "entidad" => "Servicio Cántabro de Salud. Centro de Salud Altamira, Cantabria, España" "etiqueta" => "c" "identificador" => "aff0015" ] ] "correspondencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "cor0005" "etiqueta" => "⁎" "correspondencia" => "Autor para correspondencia." ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Anaemia of chronic diseases: Pathophysiology, diagnosis and treatment" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2061 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 391989 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntesis de hepcidina. La IL-6 activa la vía de señalización JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">(janus kinasa-signal transducer and activator of transcription);</span> la IL1 y la activina B (Act-B) aumentan la transcripción de HAMP a través de la señalización BMP/SMAD. El hierro plasmático, unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina), es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripción de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein-hemojuvelina-small mothers against decapentaplegic</span>). En las situaciones de hiposideremia, la holotransferrina se une al receptor de la transferrina1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando la hiposideremia se ha subsanado, la holotransferrina se desplaza hacia el receptor TfR2 y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana), que activa la vía BMP en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), HJV y neoginina (NEO), promoviendo la síntesis de hepcidina. La eritroferrona (ERFE), GDF15 (<span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor)</span> y TWSG1 (<span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span>) inhiben la síntesis de hepcidina porque bloquean la vía SMAD. Otro inhibidor de la hepcidina es la matriptasa-2 (MT-2), que bloquea la HJV impidiendo la activación del complejo BMP. La hipoxia tisular y la eritropoyetina también inhiben la síntesis de hepcidina.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de las enfermedades crónicas (AEC), o anemia inflamatoria, es la que aparece en el contexto de un proceso inflamatorio en el cual hay una activación del sistema inmune con liberación de citocinas y elevación de la hepcidina que disminuye el hierro plasmático con parada de la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La anemia es leve/moderada (hemoglobina entre 8 y 12 g/dL) y suele ser normocítica, normocrómica e hipoproliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Es la segunda anemia más prevalente después de la anemia ferropénica, y es la más frecuente en los ancianos, ya que hasta la tercera parte de los mayores que presentan anemia, esta suele ser una AEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por otra parte, es la anemia más frecuente entre los pacientes hospitalizados o con enfermedades crónicas. Se estima que hasta el 40% de las anemias en todo el mundo suelen ser AEC, o combinaciones con otros tipos de anemia, pero en los que la contribución de la AEC es muy importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los procesos que cursan con fenómenos inflamatorios crónicos son potencialmente generadores de una AEC, tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria intestinal, también las enfermedades neoplásicas, la enfermedad renal crónica (ERC), las infecciones agudas/crónicas bacterianas, micóticas, virales y parasitarias, así como el rechazo crónico de los trasplantes de órganos, insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, obesidad y otros procesos crónicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. La elevación de la hepcidina en las infecciones representa un mecanismo de defensa del huésped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Regulación del metabolismo del hierro</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <span class="elsevierStyleItalic">hepcidina</span>, principal regulador del metabolismo del hierro, se sintetiza en el hígado y su función es controlar la llegada del hierro al plasma. El hierro se aporta con los alimentos en forma férrica y, tras ser reducido a la forma ferrosa, es absorbido por los enterocitos duodenales y posteriormente liberado al plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La <span class="elsevierStyleItalic">ferroportina</span> es la responsable de la salida del hierro desde los enterocitos, macrófagos y hepatocitos al plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La hepcidina se une a la ferroportina y bloquea su función impidiendo la salida de hierro al plasma, dando lugar a una hiposideremia y a la acumulación del hierro, en forma de ferritina, en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. La hepcidina juega un papel fundamental en todas las alteraciones del hierro, tanto por exceso como por defecto. El exceso de hepcidina contribuye al desarrollo de las anemias por déficit de hierro o por mala utilización del mismo en la AEC, mientras que su déficit causa sobrecarga de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En las enfermedades inflamatorias crónicas, la elevación de la hepcidina produce una anemia ferropénica funcional, ya que el hierro en exceso de las reservas no está disponible para la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,5</span></a>. La hepcidina es un reactante de fase aguda que responde a una gran variedad de mediadores y señales inflamatorias que activan su transcripción a través de distintas vías de señalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Regulación de la expresión de hepcidina</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La transcripción de la hepcidina, codificada por el gen HAMP <span class="elsevierStyleItalic">(hepcidin antimicrobial peptide),</span> se realiza por diferentes señales activadoras e inhibidoras que actúan de manera sincronizada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Entre las primeras destacan los procesos inflamatorios y el nivel de hierro plasmático<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En las enfermedades inflamatorias, el aumento de la hepcidina está mediado por las citocinas producidas por la activación del sistema inmune, especialmente la IL-6 y la IL-22, que activan la vía de señalización JAK-STAT3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">(janus kinasa-signal transducer and activator of transcription),</span> pero también intervienen la IL1 y la activina B (Act-B), que aumentan la transcripción de HAMP a través de la señalización BMP/SMAD (<span class="elsevierStyleItalic">bone morphogenetic protein-small mothers against decapentaplegic</span>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Ambas vías están estrechamente conectadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y, de hecho, la inducción eficiente de hepcidina por la vía inflamatoria requiere un umbral de señalización BMP6/SMAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La regulación de la hepcidina por el hierro plasmático se realiza a través de la vía BMP/SMAD. El mecanismo implica la secreción de BMP6 por las células endoteliales sinusoidales del hígado, que se une a los receptores BMP tipo I (ALK2, ALK3, ALK6) y tipo II (ActRIIA, BMPRII) en los hepatocitos, con el fin de activar la cascada de señalización SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. La transferrina unida al hierro (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos para el control de la transcripción de hepcidina. En las situaciones de hiposideremia, el complejo Tf-Fe2 se une al receptor de la transferrina1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando la hiposideremia se ha subsanado, la holotransferrina se une al receptor TfR2 y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, que activa la vía BMP en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), de HJV (hemojuvelina) y de neoginina, promoviendo la fosforilización de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4,8</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las señales inhibidoras de hepcidina provienen de la eritropoyesis y están relacionadas con distintas proteínas, producidas en los eritroblastos, que bloquean su producción cuando se necesita hierro para la síntesis de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. La más importante es la eritroferrona (ERFE), pero hay otras como el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor 15</span> (GDF15) y el <span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span> (TWSG1), que inhiben la vía SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">TMPRSS6</span>, es otro inhibidor de la hepcidina porque bloquea la HJV e impide la activación del complejo BMP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. Otras señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina son la hipoxia tisular y la eritropoyetina (EPO), que generan una hiperplasia eritroblástica con el consiguiente aumento de los niveles de ERFE, GDF15 y de TWSG1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10,12</span></a>.</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Fisiopatología</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de la anemia en las enfermedades crónicas es multifactorial y el origen está en la activación del sistema inmune por autoantígenos, moléculas microbianas o antígenos tumorales, lo que da lugar a la liberación de múltiples citocinas inflamatorias y radicales libres que favorecen el aumento de la hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. Las citocinas implicadas son la IL-6, IL-1b, IL-22, los lipopolisacáridos (LPS), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), el interferón gamma (INFγ) y otras<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,13</span></a>. Las consecuencias de estas alteraciones son cambios en la homeostasis del hierro, especialmente una hiposideremia, una supresión de la eritropoyesis, un acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos y una disminución de la producción de EPO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Alteración de la homeostasis de hierro</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la hepcidina provoca la degradación de la ferroportina dando lugar, por una parte, a una hiposideremia por disminución del hierro transferido al plasma, y por otra, a la acumulación del hierro en forma de ferritina en los enterocitos, macrófagos y hepatocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). La hiposideremia es uno de los factores más importantes en la AEC, ya que se produce una anemia ferropénica funcional porque el hierro, abundante en los órganos de depósito, no está disponible para una eritropoyesis efectiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Supresión de la eritropoyesis</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo factor patogénico en la AEC es la supresión de la eritropoyesis, directamente relacionado con la EPO. En la mayoría de los pacientes con AEC, los niveles de EPO son más bajos de lo esperado para el grado de anemia que habitualmente presentan. Esto puede ser debido a dos causas; por una parte, la hiposideremia da lugar a un déficit de hierro en los eritroblastos, lo que ocasiona una menor expresión del gen del receptor de EPO (R-EPO), debido a un freno en la expresión de un regulador de control del R-EPO denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> (SCB)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,14</span></a> y, también, por efecto inhibidor de las citocinas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). Por otro lado, los niveles más bajos de EPO pueden estar relacionados con un efecto inhibidor de IL-1 y TNF-α a nivel renal, mediado por el gen de transcripción GATA-2, ya que se reduce la señalización mediada por EPO, que es inversamente proporcional a los niveles de las citocinas circulantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,13</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). La hipoxia y la menor disponibilidad de EPO en las AEC tiene un impacto negativo en los bloqueadores de hepcidina, tales como la ERFE, el GDF15 y el TWSG1, que en condiciones fisiológicas frenan la síntesis de hepcidina porque inhiben la vía SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,13,15</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs. 1 y 3</a>).</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Eritrofagocitosis y acortamiento de la vida media de los eritrocitos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducción de la vida media de los eritrocitos por eritrofagocitosis es otro factor patogénico frecuente en un contexto inflamatorio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Este fenómeno se produce por activación de los macrófagos por las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 3</a>). El acortamiento de la supervivencia de los hematíes es un factor patogénico menor en las AEC, pero tiene un mayor protagonismo en las infecciones graves y en las situaciones críticas en las que hay una masiva liberación de citocinas que favorecen la eritrofagocitosis y la hemólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En estas situaciones, la anemia se produce en los primeros días del suceso, antes de que exista una disminución de la eritropoyesis, por lo que la anemia se explica por el acortamiento de la vida media de los eritrocitos y por la hemodilución, que es frecuente en estas situaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Diagnóstico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de los síntomas específicos de la enfermedad subyacente y del proceso inflamatorio sistémico asociado, los pacientes, que en general son mayores, presentan un aumento de los reactantes de fase aguda, tales como una velocidad de sedimentación, proteína C reactiva y otros que, junto con la anemia, dan lugar a todo un cortejo de datos clínicos, más o menos intensos, dependiendo de los niveles de hemoglobina. Algunos pacientes críticos con procesos inflamatorios agudos pueden presentar un cuadro clínico similar al «síndrome de liberación de citocinas», con subida masiva de citocinas, especialmente de IL-6. Los síntomas de la anemia son la consecuencia de la hipoxia, pero el déficit de hierro efectivo aporta síntomas adicionales porque también están afectados la función mitocondrial, el metabolismo celular, las actividades enzimáticas y la síntesis de neurotransmisores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,16</span></a>. Los pacientes con AEC tienen una «deficiencia funcional de hierro» y la anemia que presentan suele ser normocítica/normocrómica y de intensidad leve a moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de la anemia inflamatoria es principalmente de exclusión. La mejor forma de diagnosticarla es documentar una anemia de baja producción en el contexto de una enfermedad inflamatoria. Los pacientes con AEC suelen presentar hiposideremia, baja saturación de la transferrina, reticulocitopenia y un dato importante es el aumento de los niveles de hepcidina y de ferritina sérica, que traduce una elevación del hierro en los macrófagos del SMF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,16</span></a>. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropénica verdadera, en la que hay un déficit absoluto de hierro, que analíticamente se traduce en una anemia microcítica e hipocrómica con hiposideremia, aumento de la transferrina, reticulocitopenia, pero con niveles bajos de ferritina y de hepcidina, lo que descarta la AEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Además, el receptor soluble de la transferrina está elevado en la anemia ferropénica y es normal en la AEC. En ocasiones, la AEC pude coexistir con un déficit verdadero de hierro, en cuyo caso debe investigarse el lugar por donde se pierde la sangre, pero en estos casos la ferritina no suele estar elevada, puede ser normal o un poco baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 4</a>). La evaluación de una ferritina «inadecuadamente baja», en el contexto de una AEC con deficiencia de hierro, puede ser difícil de definir en la práctica clínica, pero es importante tenerlo presente porque, en estos casos, el tratamiento con hierro intravenoso puede ser efectivo.</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento de la AEC debe ser curar la enfermedad subyacente, y si no es posible, conseguir el mayor control posible de los síntomas. La anemia suele ser una consecuencia de la enfermedad y, dependiendo de su gravedad, suele contribuir a que las manifestaciones clínicas sean mayores, por lo que la corrección de la anemia mejorará la calidad de vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Generalmente la anemia suele ser moderada, por lo que no son necesarias las trasfusiones sanguíneas; sin embargo, será menester recurrir a ellas como un tratamiento de emergencia, si la anemia es grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El tratamiento férrico endovenoso puede estar justificado, de forma transitoria, en algunos casos de AEC, pero a la larga puede ser perjudicial porque el paciente tiene un exceso de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La EPO puede ser beneficiosa en algunos pacientes, como una alternativa a la trasfusión crónica de hematíes, pero no está aprobada para la AEC y su utilización se basa en que a veces mejora la anemia y en la similitud que hay entre la AEC y la anemia de la ERC, en la que sí está aprobada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,17</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como la hiposideremia es la causa de la anemia, el objetivo terapéutico debe ser aumentar los niveles plasmáticos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Las nuevas estrategias terapéuticas para corregirlo se centran en revertir la sobreexpresión de hepcidina, con el fin de favorecer la movilización del hierro secuestrado en las células del SMF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. Las estrategias que se están investigando van dirigidas, por una parte, a potenciar la eritropoyesis, aumentando los niveles de eritropoyetina endógena, y, por otro lado, a impedir la acción de la hepcidina, ya sea bloqueando su síntesis, neutralizando la hepcidina circulante o impidiendo la acción de la hepcidina sobre la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,3,18–20</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Son muchos los agentes que se están investigando para modificar el eje hepcidina-ferroportina o los diversos reguladores que intervienen en el mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. La mayoría de estos agentes son efectivos en modelos animales y varios están siendo sometidos a pruebas en humanos. En la AEC, la diana es la IL6 porque su neutralización reduce los niveles de hepcidina y corrige la anemia, como se ha demostrado en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y en la enfermedad de Castleman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>, pero estos agentes, además de eficaces, deben ser bien tolerados.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Potenciación de la eritropoyesis</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la eritropoyesis da lugar a una hiperplasia eritroblástica y a una elevación de la eritroferrona que bloquea la vía SMAD y frena la síntesis de hepcidina, por consiguiente, cualquier agente que mejore la eritropoyesis podría ser eficaz en el control de la AEC. Dosis elevadas de EPO pueden ser capaces de superar la resistencia a la EPO observada en estas enfermedades, por supresión parcial de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3,17</span></a>. Se sabe que los riñones de los pacientes con ERC conservan la capacidad de producir eritropoyetina y que en las situaciones de hipoxia disminuye la actividad de la enzima prolil-hidroxilasa, dando lugar, de manera fisiológica, al aumento de la actividad transcripcional del factor inducible por hipoxia (FIH), que induce la expresión de EPO endógena, corrige la deficiencia funcional de hierro y activa la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>. Los inhibidores farmacológicos de la prolil-hidroxilasa (PHI) imitan la respuesta natural a la hipoxia, por lo que aumentan el FIH. Hay varios agentes PHI que, al aumentar la EPO endógena, mejoran la eritropoyesis y reducen los niveles de hepcidina en pacientes con anemia y procesos inflamatorios crónicos. Los agentes efectivos que ya están en ensayos fases II/III son: el vadadustat (AKB-6548), molidustat (BAY85-3934), daprodustat (GSK1278863) y roxadustat (FG-4592)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. En dos estudios fase III, en pacientes con ERC y anemia, se comparó una PHI oral (roxadustat) con eritropoyetina-α; en uno de los estudios, los pacientes no estaban en hemodiálisis y en el otro ya se estaban dializando<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a>. Los resultados fueron que el aumento de hemoglobina en el grupo de roxadustat fue superior al del placebo en los que no estaban en diálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y no fue inferior a la eritropoyetina-α en los pacientes en hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Por tanto, la estabilización del FIH a través de la inhibición de la familia de enzimas prolil-hidroxilasa es un enfoque novedoso y puede ser un objetivo terapéutico eficaz en el tratamiento de la anemia de la ERC, ya que el aumento de EPO es fisiológico y se evitan las dosis más altas de EPO convencional y sus efectos secundarios cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Sin embargo, los inhibidores de la prolil-hidroxilasa corrigen la anemia de la ERC a través de múltiples vías biológicas, como el aumento de los niveles de eritropoyetina, la estimulación de la eritropoyesis, la disminución de los niveles de hepcidina mediada por la eritroferrona y la corrección de la hiposideremia, pero debido a su acción angiogénica no están exentos de efectos secundarios, por lo que será necesario vigilar las consecuencias de su uso a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24,28</span></a>.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Antagonistas de la hepcidina</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es la principal causa de la anemia en las enfermedades crónicas porque genera la hiposideremia y el atrapamiento del hierro en las células del SMF, por lo que su inhibición farmacológica facilitaría la movilización del hierro, favoreciendo la eritropoyesis y la corrección de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a>. Los antagonistas de la hepcidina que se están estudiando van dirigidos, por una parte, a bloquear su síntesis, por otra, a neutralizar la hepcidina circulante y, por último, a impedir la acción de la hepcidina sobre la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>. El interés de estos estudios es muy grande, como lo demuestra el hecho de que en octubre de 2019, en el ClinicalTrials.gov, había 221 ensayos clínicos registrados sobre la hepcidina, 67 de los cuales versaban sobre la hepcidina en las enfermedades crónicas o el cáncer.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inhibición de la producción de hepcidina</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las dos vías principales que controlan la síntesis de hepcidina son la relacionada con el nivel del hierro plasmático, a través de la vía BMP6-HJV-SMAD, y la relacionada con los procesos inflamatorios por la ruta IL6-JAK-STAT3, que es la que tiene más protagonismo en la AEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Los estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han revelado la existencia de una conexión cruzada entre las dos vías, ya que los tratamientos que bloquean la vía BMP también inhiben la expresión de hepcidina a través de la vía de señalización inflamatoria IL-6-STAT3 y, por otra parte, la inducción eficiente de hepcidina por la vía inflamatoria requiere un umbral de señalización BMP6/SMAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Supresión de la vía inflamatoria</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es activada por la IL-6 a través del receptor de IL-6 (IL-6R) y la señalización JAK2-STAT3, por tanto, el bloqueo de la IL6 con siltuximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>, del receptor de la IL6 con tocilizumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> y de JAK1/2 con momelotinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a> impiden la fosforilización de STAT3, disminuye los niveles de hepcidina, normaliza la sideremia y mejora la anemia en monos con artritis, en pacientes con enfermedad de Castleman y en pacientes con neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22,29,32,33</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Igualmente, en pacientes con artritis reumatoide, el tocilizumab redujo la hepcidina y mejoró la anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Los mismos resultados se obtuvieron en los pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos contra TNFα (golimumab o infliximab), posiblemente como resultado indirecto de la supresión concomitante de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). El principal inconveniente de los tratamientos con anticitocinas es que generan inmunosupresión y un aumento del riesgo de infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han conseguido efectos similares en modelos de células y en ratones con inhibidores químicos de la vía de señalización de IL-6/STAT3, tales como el AG490<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> y el PpYLKTK, que impiden la fosforilización de STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>. Ambos compuestos disminuyen la expresión de hepcidina dependiente de IL6 en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>. Sin embargo, el desarrollo de estos agentes como inhibidores de la hepcidina se ve obstaculizado por la falta de especificidad; esto sucede con todos los inhibidores de STAT3, o por una farmacocinética deficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30,37,38</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros inhibidores de la hepcidina, que mejoran la anemia de las enfermedades crónicas, son la vitamina D, la testosterona, el 17-estradiol y las estatinas que impiden la fosforilización de SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">39–42</span></a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Por otra parte, se ha comprobado que varios inhibidores del indazol, el DS28120313 y el DS79182026, activos por vía oral, antagonizan la inducción de hepcidina en ratones inyectados con IL-6<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). También inhibe la hepcidina el SPRC (S-propargil-cisteína), un análogo de la S-alil-cisteína, que aumenta la producción endógena de H2S, sulfuro de hidrógeno y bloquea la vía IL-6/JAK2/STAT3, reduciendo los niveles de hepcidina y mejorando la saturación de la tranferrina <span class="elsevierStyleItalic">in vivo,</span> en modelos de anemia inflamatoria aguda y crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Además, algunos extractos de plantas, como la curcumina, inhiben la señalización STAT3, y, consecuentemente, disminuyen los niveles de hepcidina en humanos, lo que apoya la idea de que la cúrcuma podría ser útil en el tratamiento de la anemia en los procesos inflamatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Otra planta medicinal, el <span class="elsevierStyleItalic">Caulis spatholobi</span> o <span class="elsevierStyleItalic">jixueteng</span>, tiene un potente efecto inhibidor de la expresión de HAMP a través de la supresión de la fosforilización de SMAD 1/5/8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Inhibidores de la vía BMP6/HJV</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía BMP-HJV-SMAD es el otro camino que controla la síntesis de hepcidina, por lo que su inhibición disminuiría la expresión de HAMP y los niveles plasmáticos de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. La HJV es la diana sobre la que se han dirigido varios anticuerpos monoclonales (AcMo) (ABT-207, h5F9-AM8 y h5F9-23), que impiden la unión de BMP con sus receptores y bloquean la vía SMAD, suprimen la hepcidina y corrigen la anemia en ratas con procesos inflamatorios crónicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Otro AcMo que bloquea la unión de BMP6 con su receptor, el LY3113593, se ha probado en pacientes con ERC, consiguiéndose una reducción de los niveles de hepcidina, un aumento de la hemoglobina y una reducción de la ferritina, en comparación con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>. Igualmente se impide la síntesis de hepcidina con un derivado de la dorsomorfina, el LDN-193189, un inhibidor del BMPR1 en ratas y células de hepatoma humano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. El mismo efecto se consigue con una proteína de fusión que une la HJV soluble (HJVs) y el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (HJVs-Fc), que bloquea la unión de BMP con BMPR e impide la fosforilización de SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18,52</span></a>. Otra manera de inhibir la vía BMP es con oligonucleítidos antisentido, que bloquean los genes que regulan la síntesis de hepcidina e interfieren con el ARN y silencian el ARNm (ARNsi) de los genes que codifican la hepcidina, el TfR2 y la HJV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">51,53</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), por lo que su administración disminuye las concentraciones de hepcidina y corrige la anemia en un modelo de ratón de anemia inflamatoria crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">7,53</span></a>. Estos agentes son eficaces, pero no están exentos de efectos secundarios, por lo que se están investigando.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heparina se une con alta afinidad a BMP6 y bloquea la síntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. En ratones y líneas celulares inhibe la fosforilización de las proteínas SMAD1/5/8, provocadas por las BMP, y así disminuye la expresión de hepcidina y aumenta el hierro sérico; un comportamiento similar sucede en los pacientes tratados con heparina para prevenir la trombosis venosa profunda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Su actividad anticoagulante limita el uso terapéutico como inhibidor de la hepcidina, pero se han diseñado unos análogos de la heparina modificados que carecen de actividad anticoagulante, pero que retienen la propiedad supresora de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comprobado que la eritroferrona es un potente inhibidor competitivo de BMP6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>, por lo que se ha planteado utilizarla para tratar la anemia de los procesos inflamatorios que cursan con aumento de la hepcidina. Cualquier agente que imite la actividad la ERFE sería eficaz para reducir los niveles de hepcidina favoreciendo el aumento del hierro sérico y la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,28</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Neutralización de la hepcidina circulante</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores directos de la hepcidina tales como los AcMo, las anticalinas y los aptámeros de L-ARN (denominados <span class="elsevierStyleItalic">spiegelmers</span>, en alemán, «espejo»), son eficaces porque aumentan el hierro circulante, favorecen la eritropoyesis y corrigen la anemia; estos efectos se potencian con EPO en modelos de ratón y en monos con AEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. Un anticuerpo antihepcidina humana, el 12B9m, ha sido evaluado en ratones transgénicos con anemia inflamatoria causada por <span class="elsevierStyleItalic">Brucella abortus</span> y en monos. La neutralización de la hepcidina por el AcMo incrementó la eritropoyesis y los niveles de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>(<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Otro AcMo humanizado antihepcidina, el LY2787106, mejora la anemia en los pacientes con cáncer porque favorece la movilización del hierro de los depósitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las anticalinas son proteínas terapéuticas que se unen a ligandos desarrollados a partir de lipocalinas y pueden reconocer y unirse estrechamente a una amplia gama de objetivos medicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. En un estudio fase I y en voluntarios sanos, la anticalina pegilada PRS-080 neutralizó la hepcidina y aumentó el hierro sérico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>, por lo que se ha iniciado un estudio fase II en pacientes anémicos con ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aptámeros (<span class="elsevierStyleItalic">spiegelmers</span>) son L-oligoribonucleótidos de diseño, con una estructura tridimensional contra la imagen especular de la diana, a la que se unen con alta afinidad, son estables en la circulación e inmunológicamente pasivos debido a que en su estructura contienen L-ribosa, en vez de D-ribosa, lo que les da una alta resistencia a la degradación por nucleasas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. El lexaptepid (NOX-H94) es un aptámero antihepcidina que inhibe la hepcidina humana y aumenta el hierro plasmático y la saturación de la transferrina en voluntarios humanos inyectados con LSP y en pacientes con neoplasias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Bloqueo de la interacción hepcidina-ferroportina</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La unión de la hepcidina con la ferroportina tiene lugar en una región extracelular de la ferroportina que contiene el residuo sulfhidrilo Cys326, rodeado de residuos hidrofóbicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Algunos tratamientos van dirigidos a bloquear esta interacción para impedir la acción de la hepcidina sobre la ferroportina y facilitar la salida de hierro a la circulación. Un ejemplo de estos agentes es la fursultiamina, un derivado de la tiamina aprobado por la FDA (<span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>), que bloquea el residuo tiol C326 de la ferroportina impidiendo la acción de la hepcidina y favoreciendo el aumento del hierro sérico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Otro AcMo humanizado que bloquea la unión de la hepcidina con la ferroportina es el LY2928057; en pacientes con ERC aumenta el hierro plasmático, favorece la eritropoyesis, corrige la anemia y reduce los niveles de ferritina, en comparación con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p></span></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de los procesos inflamatorios crónicos es frecuente en la clínica diaria y no suele valorarse adecuadamente por los médicos debido a que va asociada con otras enfermedades, por lo general graves, sobre las que se centran todos los objetivos terapéuticos olvidándose de la anemia, a pesar de que deteriora la calidad de vida del paciente y puede afectar negativamente a la supervivencia. En los últimos años hemos conocido la compleja regulación del metabolismo del hierro, lo que nos ha permitido explorar nuevas opciones terapéuticas para corregir la anemia. El objetivo último va dirigido a controlar los niveles de hepcidina, responsable última de la anemia, con el fin de liberar el hierro atrapado en las células del SMF, facilitar la eritropoyesis y elevar los niveles de hemoglobina. Son muchas las estrategias terapéuticas surgidas a la luz de los conocimientos fisiopatológicos responsables de la anemia que han sido validados en estudios preclínicos, clínicos y en ensayos clínicos aleatorizados y ya disponemos de los primeros agentes eficaces para controlar la anemia asociada a los procesos inflamatorios crónicos.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Contribución de los autores</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RCA, LDE y SCD han contribuido, de igual forma, en la revisión bibliográfica, en la escritura del trabajo y en la discusión del contenido del mismo.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Responsabilidades éticas</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un trabajo de revisión en el que no hay pacientes ni animales.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Financiación</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1470255" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1339058" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1470256" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1339057" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Regulación del metabolismo del hierro" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Regulación de la expresión de hepcidina" ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Fisiopatología" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Alteración de la homeostasis de hierro" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Supresión de la eritropoyesis" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Eritrofagocitosis y acortamiento de la vida media de los eritrocitos" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Diagnóstico" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Tratamiento" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Potenciación de la eritropoyesis" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Antagonistas de la hepcidina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Inhibición de la producción de hepcidina" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Supresión de la vía inflamatoria" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Inhibidores de la vía BMP6/HJV" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Neutralización de la hepcidina circulante" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "Bloqueo de la interacción hepcidina-ferroportina" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Conclusiones" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Contribución de los autores" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "Responsabilidades éticas" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "Financiación" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "xack515089" "titulo" => "Agradecimientos" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2020-05-14" "fechaAceptado" => "2020-07-20" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1339058" "palabras" => array:5 [ 0 => "Metabolismo hierro" 1 => "Interleucina-6" 2 => "Hepcidina" 3 => "Ferroportina" 4 => "Antagonistas hepcidina" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1339057" "palabras" => array:5 [ 0 => "Iron metabolism" 1 => "Interleukin-6" 2 => "Hepcidin" 3 => "Ferroportin" 4 => "Hepcidin antagonists" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La anemia de las enfermedades crónicas (AEC) se genera por la activación del sistema inmune por autoantígenos, moléculas microbianas o antígenos tumorales, que dan lugar a la liberación de citocinas que originan una elevación de la hepcidina sérica, hiposideremia, supresión de la eritropoyesis, disminución de la eritropoyetina (EPO) y acortamiento de la vida media de los hematíes. La anemia suele ser normocítica/normocrómica, es la más prevalente, después de la anemia ferropénica, y es la más frecuente en los ancianos y en los pacientes hospitalizados. Si la anemia es grave, la calidad de vida del paciente se deteriora y puede tener un impacto negativo en la supervivencia. El objetivo del tratamiento va dirigido a controlar la enfermedad de base y a corregir la anemia. En ocasiones se ha utilizado hierro endovenoso y EPO, pero el futuro terapéutico va dirigido contra la hepcidina, que es la diana responsable final de la anemia</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Anaemia of chronic disease (ACD) is generated by the activation of the immune system by autoantigens, microbial molecules or tumour antigens resulting in the release of cytokines that cause an elevation of serum hepcidin, hypoferraemia, suppression of erythropoiesis, decrease in erythropoietin (EPO) and shortening of the half-life of red blood cells. Anaemia is usually normocytic and normochromic, which is the most prevalent after iron deficiency anaemia, and it is the most frequent in the elderly and in hospitalized patients. If the anaemia is severe, the patient's quality of life deteriorates, and it can have a negative impact on survival. Treatment is aimed at controlling the underlying disease and correcting anaemia. Sometimes intravenous iron and EPO have been used, but the therapeutic future is directed against hepcidin, which is the final target of anaemia.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "◊" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Ambos autores han contribuido por igual como primeros autores.</p>" "identificador" => "fn1" ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2061 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 391989 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntesis de hepcidina. La IL-6 activa la vía de señalización JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">(janus kinasa-signal transducer and activator of transcription);</span> la IL1 y la activina B (Act-B) aumentan la transcripción de HAMP a través de la señalización BMP/SMAD. El hierro plasmático, unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina), es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripción de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein-hemojuvelina-small mothers against decapentaplegic</span>). En las situaciones de hiposideremia, la holotransferrina se une al receptor de la transferrina1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando la hiposideremia se ha subsanado, la holotransferrina se desplaza hacia el receptor TfR2 y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana), que activa la vía BMP en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), HJV y neoginina (NEO), promoviendo la síntesis de hepcidina. La eritroferrona (ERFE), GDF15 (<span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor)</span> y TWSG1 (<span class="elsevierStyleItalic">twisted gastrulation BMP signaling modulator</span>) inhiben la síntesis de hepcidina porque bloquean la vía SMAD. Otro inhibidor de la hepcidina es la matriptasa-2 (MT-2), que bloquea la HJV impidiendo la activación del complejo BMP. La hipoxia tisular y la eritropoyetina también inhiben la síntesis de hepcidina.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1841 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 158712 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatología de la AEC.AEC: Anemia de las enfermedades crónicas o anemia inflamatoria; IL: Interleucina; EPO: Eritropoyetina; Fe: Hierro sérico; SMF: Sistema mononuclear fagocítico.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1963 "Ancho" => 2167 "Tamanyo" => 456291 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos fisiopatológicos de la anemia de las enfermedades crónicas. En los procesos inflamatorios aumentan las citocinas (IL-6, IL-1, IL-22, lipopolisacáridos [LPS], interferón-γ [IFN-γ], factor de necrosis tumoral alfa [TNFα]), responsables del aumento de la hepcidina. La hepcidina bloquea la ferroportina (FPN) de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, dando lugar a la hiposideremia, y a la acumulación del hierro en los macrófagos, en forma de ferritina. Las citocinas activan a los macrófagos, facilitando la eritrofagocitosis y también disminuyen la producción de EPO renal e impiden la hemoglobinización de los eritroblastos. La hiposideremia juega un papel central en la parada de la eritropoyesis porque no hay transferencia de hierro a los eritroblastos a través del receptor de la transferrina (R-Tf). También se produce un freno de la eritropoyesis por la disminución de la EPO renal y la menor expresión del receptor de la EPO (R-EPO), por acción de las citocinas y por la falta de hierro que impide la síntesis de un regulador denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> (SCB). A su vez, la parada de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en los bloqueadores de la hepcidina, ERFE, el GDF15 y el TWSG1.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0025" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1527 "Ancho" => 1667 "Tamanyo" => 155966 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Algoritmo diagnóstico de las anemias normocíticas en las enfermedades crónicas. AEC: Anemia de las enfermedades crónicas.</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inhibidor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Acción y diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Inhibición síntesis de hepcidina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Vía IL6/STAT3</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-IL6 (siltuximab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro de IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-IL6r (tocilizumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro del receptor IL6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(22)(34) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Momelotinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor JAK 1/2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(29)(30) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AcMo TNF-α (infliximab, golimumab) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Efecto indirecto de supresión de IL-6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(35)(36) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DS28120313, DS79182026 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Baja hepcidina inducida por IL6 en ratón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(43)44) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S-Propargyl-Cystene \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloquea vía IL6/JAK2/STAT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(45) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AG490 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor fosforilización STAT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(37)(38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PpYLKTK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Impide dimerización de STAT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(38) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Vía BMPs/BMPR/HJV</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AcMo anti-HJV (ABT-207, h5F9-AM8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(48)(49) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AcMo LY3113593 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloquea la unión de BMP6 a su receptor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>HJVs-Fc (FMX-8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de la ruta BMPs/SMAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(18)(52) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LDN-193189 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de la fosforilización del BMPR1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(51) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>AcMo anti-MBP6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestración de BMP6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(7)(18) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>siHep, siHJV, siTfR2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Degradación del ARNm de hepcidina, HJV o TfR2 inhibidores de la vía BMPs/SMAD \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(18)(52)(53) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Heparina modificada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(54) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline">Agentes antihepcidina</span></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AcMo antihepcidina (12B9m)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro de la proteína hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(19)(55) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AcMo antihepcidina (LY2787106)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro de la proteína hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(56) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Spiegelmer NOX-H94 (lexaptepid)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro de la proteína hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(59) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Anticalina pegilada (PRS-080)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro de la proteína hepcidina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(57)(58) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Interacción hepcidina-ferroportina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">AcMo antiferroportina (LY2928057)</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Interfiere la unión hepcidina-ferroportina (FPN) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(50) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Fursultiamina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuestro de Cys326-HS (unión FPN-hepcidina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(60) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleUnderline">Otros inhibidores</span></span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1,25-dihidrixi</span>-<span class="elsevierStyleItalic">vitamina D</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8. Receptor vitamina D \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(39) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Testosterona</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(40) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">17-estradiol</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprimen fosforilización SMAD 1/5/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(41) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Estatinas</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución hepcidina - acción antiinflamatoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Curcumina</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloquea STAT3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(46) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Planta medicinal china:</span> Caulis spatholobi (jixueteng) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suprime fosforilización SMAD 1/5/8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">(47) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2529721.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Inhibidores de la hepcidina y sus dianas correspondientes</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:60 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of Inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T. Ganz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMra1804281" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2019" "volumen" => "381" "paginaInicial" => "1148" "paginaFinal" => "1157" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31532961" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0310" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia del anciano" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Gómez Ramírez" 1 => "A.R. Remacha Sevilla" 2 => "M. Muñoz Gómez" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.medcli.2017.06.025" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)." "fecha" => "2017" "volumen" => "149" "paginaInicial" => "496" "paginaFinal" => "503" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28743402" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204516304910" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0315" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Weiss" 1 => "T. Ganz" 2 => "L.T. Goodnough" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2019" "volumen" => "133" "paginaInicial" => "40" "paginaFinal" => "50" ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0320" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Estado actual del metabolismo del hierro: implicaciones clínicas y terapéuticas" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S. Conde Diez" 1 => "R. De las Cuevas Allende" 2 => "E. Conde García" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)." "fecha" => "2017" "volumen" => "148" "paginaInicial" => "218" "paginaFinal" => "224" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204515004891" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin and Anemia: A Tight Relationship" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "A. Pagani" 1 => "A. Nai" 2 => "L. Silvestri" 3 => "C. Camaschella" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fphys.2019.01294" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Physiol." "fecha" => "2019" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "1294" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31649559" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0330" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin Regulation in the Anemia of Inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C.Y. Wang" 1 => "J.L. Babitt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MOH.0000000000000236" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Hematol." "fecha" => "2016" "volumen" => "23" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "197" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26886082" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0335" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin therapeutics" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Katsarou" 1 => "K. Pantopoulos" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3390/ph11040127" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Pharmaceuticals (Basel)." "fecha" => "2018 Nov 21" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "127" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673611610957" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "HFE interacts with the BMP type I receptor ALK3 to regulate hepcidin expression" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "X.G. Wu" 1 => "Y. Wang" 2 => "Q. Wu" 3 => "W.H. Cheng" 4 => "W. Liu" 5 => "Y. Zhao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2014-01-552281" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2014" "volumen" => "124" "paginaInicial" => "1335" "paginaFinal" => "1343" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24904118" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204512705600" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0345" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythroferrone inhibits the induction of hepcidin by BMP6" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Arezes" 1 => "N. Foy" 2 => "K. McHugh" 3 => "A. Sawant" 4 => "D. Quinkert" 5 => "V. Terraube" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2018-06-857995" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2018" "volumen" => "132" "paginaInicial" => "1473" "paginaFinal" => "1477" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30097509" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S095980491831147X" "estado" => "S300" "issn" => "09598049" ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0350" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythroferrone lowers hepcidin by sequestering BMP2/6 heterodimer from binding to the BMP type I receptor ALK3" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C.Y. Wang" 1 => "Y. Xu" 2 => "L. Traeger" 3 => "D.Y. Dogan" 4 => "X. Xiao" 5 => "A.U. Steinbicker" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2020" "volumen" => "135" "paginaInicial" => "453" "paginaFinal" => "456" ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0355" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Matriptase-2 suppresses hepcidin expression by cleaving multiple components of the hepcidin induction pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Wahedi" 1 => "A.M. Wortham" 2 => "M.D. Kleven" 3 => "N. Zhao" 4 => "S. Jue" 5 => "C.A. Enns" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1074/jbc.M117.801795" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem." "fecha" => "2017" "volumen" => "292" "paginaInicial" => "18354" "paginaFinal" => "18371" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28924039" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0360" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "New insights into iron regulation and erythropoiesis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Kim" 1 => "E. Nemeth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MOH.0000000000000132" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Hematol." "fecha" => "2015" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "199" "paginaFinal" => "205" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25710710" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0365" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of Inflammation with An Emphasis on Chronic Kidney Disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Begum" 1 => "G.O. Latunde-Dada" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Nutrients." "fecha" => "2019" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "2424" ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0370" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Iron modulation of erythropoiesis is associated with Scribble-mediated control of the erythropoietin receptor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Khalil" 1 => "L. Delehanty" 2 => "S. Grado" 3 => "M. Holy" 4 => "Z. 3rd White" 5 => "K. Freeman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1084/jem.20170396" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Exp Med." "fecha" => "2018" "volumen" => "215" "paginaInicial" => "661" "paginaFinal" => "679" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29282252" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0375" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A long sought after «receptor» for ERFE?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.S. Zhang" 1 => "C.A. Enns" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2018" "volumen" => "132" "paginaInicial" => "1463" "paginaFinal" => "1464" ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0380" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Diagnostics in anaemia of chronic disease in general practice: a real-world retrospective cohort study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Schop" 1 => "K. Stouten" 2 => "R. Van Houten" 3 => "J. Riedl" 4 => "J. Van Rosmalen" 5 => "P.J.E. Bindels" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "BJGP Open." "fecha" => "2018 Jul 25" "volumen" => "2" ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of Inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E. Nemeth" 1 => "T. Ganz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.hoc.2014.04.005" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hematol Oncol Clin North Am." "fecha" => "2014" "volumen" => "28" "paginaInicial" => "671" "paginaFinal" => "681" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25064707" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin: A promising therapeutic target for iron disorders. A systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J. Liu" 1 => "B. Sun" 2 => "H. Yin" 3 => "S. Liu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1097/MD.0000000000003150" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Medicine (Baltimore)." "fecha" => "2016" "volumen" => "95" "paginaInicial" => "e3150" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27057839" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0395" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacodynamic Model of Hepcidin Regulation of Iron Homeostasis in Cynomolgus Monkeys" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "W. Krzyzanski" 1 => "J.J. Xiao" 2 => "B. Sasu" 3 => "B. Hinkle" 4 => "J.J. Perez-Ruixo" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1208/s12248-016-9886-1" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "AAPS J." "fecha" => "2016" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "713" "paginaFinal" => "727" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26917226" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673616324011" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0400" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic Advances in Regulating the Hepcidin/Ferroportin Axis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Z.J. Hawula" 1 => "D.F. Wallace" 2 => "V. Subramaniam" 3 => "N.G. Rishi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "Pharmaceuticals." "fecha" => "2019" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "170" ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0405" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting Interleukin-6: All the Way to Treat Autoimmune and Inflammatory Diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "T. Tanaka" 1 => "T. Kishimoto" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.7150/ijbs.4666" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Biol Sci." "fecha" => "2012" "volumen" => "8" "paginaInicial" => "1227" "paginaFinal" => "1236" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23136551" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Analysis of Inflammatory and Anemia-Related Biomarkers in a Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Study of Siltuximab (Anti-IL6 Monoclonal Antibody) in Patients With Multicentric Castleman Disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Casper" 1 => "S. Chaturvedi" 2 => "N. Munshi" 3 => "R. Wong" 4 => "M. Qi" 5 => "M. Schaffer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1158/1078-0432.CCR-15-0134" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Clin Cancer Res." "fecha" => "2015" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "4294" "paginaFinal" => "4304" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26124203" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0302283814010124" "estado" => "S300" "issn" => "03022838" ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0415" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Prolyl hydroxylase inhibition corrects functional iron deficiency and inflammation-induced anaemia in rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T.D. Barrett" 1 => "H.L. Palomino" 2 => "T.I. Brondstetter" 3 => "K.C. Kanelakis" 4 => "X. Wu" 5 => "W. Yan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bph.13188" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol." "fecha" => "2015" "volumen" => "172" "paginaInicial" => "4078" "paginaFinal" => "4088" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25988595" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0420" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hypoxia-Inducible Factor and Its Role in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J. Kaplan" 1 => "N. Sharma" 2 => "S. Dikdan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Int J Mol Sci." "fecha" => "2018" "volumen" => "19" "paginaInicial" => "389" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673618324863" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0425" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "First-in-man–proof of concept study with molidustat: a novel selective oral FIH-prolyl hydroxylase inhibitor for the treatment of renal anaemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Böttcher" 1 => "S. Lentini" 2 => "E.R. Arens" 3 => "A. Kaiser" 4 => "D. Van der Mey" 5 => "U. Thuss" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bcp.13584" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol." "fecha" => "2018" "volumen" => "84" "paginaInicial" => "1557" "paginaFinal" => "1565" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29575006" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0430" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Chen" 1 => "C. Hao" 2 => "X. Peng" 3 => "H. Lin" 4 => "A. Yin" 5 => "L. Hao" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1813599" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2019" "volumen" => "381" "paginaInicial" => "1001" "paginaFinal" => "1010" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31340089" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0435" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Roxadustat treatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Chen" 1 => "C. Hao" 2 => "B.C. Liu" 3 => "H. Lin" 4 => "C. Wang" 5 => "C. Xing" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1901713" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med." "fecha" => "2019" "volumen" => "381" "paginaInicial" => "1011" "paginaFinal" => "1022" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31340116" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Erythropoietic regulators of iron metabolism" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T. Ganz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Free Radic Biol Med." "fecha" => "2019" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "69" "paginaFinal" => "74" ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0445" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "S.N. Song" 1 => "N. Tomosugi" 2 => "H. Kawabata" 3 => "T. Ishikawa" 4 => "T. Nishikawa" 5 => "K. Yoshizaki" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2010-03-271791" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2010" "volumen" => "116" "paginaInicial" => "3627" "paginaFinal" => "3634" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20644113" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204519300828" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0450" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Momelotinib inhibits ACVR1/ALK2, decreases hepcidin production, and ameliorates anemia of chronic disease in rodents" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Asshoff" 1 => "V. Petzer" 2 => "M.R. Warr" 3 => "D. Haschka" 4 => "P. Tymoszuk" 5 => "E. Demetz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2016-09-740092" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2017" "volumen" => "129" "paginaInicial" => "1823" "paginaFinal" => "1830" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28188131" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0455" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "SIMPLIFY-1: a phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in Janus kinase inhibitor-naïve patients with myelofibrosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.A. Mesa" 1 => "J.J. Kiladjian" 2 => "J.V. Catalano" 3 => "T. Devos" 4 => "M. Egyed" 5 => "A. Hellmann" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1200/JCO.2017.73.4418" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Clin Oncol." "fecha" => "2017" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "3844" "paginaFinal" => "3850" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28930494" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S147020451500011X" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0460" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment with anti-IL-6 receptor antibody prevented increase in serum hepcidin levels and improved anemia in mice inoculated with IL-6–producing lung carcinoma cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Noguchi-Sasaki" 1 => "Y. Sasaki" 2 => "Y. Shimonaka" 3 => "K. Mori" 4 => "K. Fujimoto-Ouchi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:4 [ "tituloSerie" => "BMC Cancer." "fecha" => "2016" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "270" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0465" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Role of Hepcidin-Ferroportin Axis in the Pathophysiology Diagnosis, and Treatment of Anemia of Chronic Inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A.L. Langer" 1 => "Y.Z. Ginzburg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/hdi.12543" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Hemodial Int." "fecha" => "2017" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "S37" "paginaFinal" => "S46" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28328181" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0470" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tocilizumab for treating rheumatoid arthritis: an evaluation of pharmacokinetics/pharmacodynamics and clinical efficacy" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S.N. Song" 1 => "K. Yoshizaki" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1517/17425255.2015.992779" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Expert Opin Drug Metab Toxicol." "fecha" => "2015" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "307" "paginaFinal" => "316" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25491492" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0475" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of subcutaneous and intravenous golimumab on inflammatory biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: results of a phase 1, randomized, open-label trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.K. Doyle" 1 => "M.U. Rahman" 2 => "B. Frederick" 3 => "C.A. Birbara" 4 => "D. De Vries" 5 => "G. Teodter" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/rheumatology/kes381" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatology." "fecha" => "2013" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "1214" "paginaFinal" => "1219" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23418046" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0480" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-TNF-α effects on anemia in rheumatoid and psoriatic arthritis. et al" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. Corrado" 1 => "V. Di Bello" 2 => "F. D’Onofrio" 3 => "N. Maruotti" 4 => "F.P. Cantatore" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1177/0394632017714695" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Immunopathol Pharmacol." "fecha" => "2017" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "302" "paginaFinal" => "307" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28604144" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0485" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "AG490: an inhibitor of hepcidin expression in vivo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "S.P. Zhang" 1 => "Z. Wang" 2 => "L.X. Wang" 3 => "S.J. Liu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3748/wjg.v17.i45.5032" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "World J Gastroenterol." "fecha" => "2011" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "5032" "paginaFinal" => "5034" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22174555" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0302283818307528" "estado" => "S300" "issn" => "03022838" ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0490" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Natural and synthetic STAT3 inhibitors reduce hepcidin expression in differentiated mouse hepatocytes expressing the active phosphorylated STAT3 form" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "N. Fatih" 1 => "E. Camberlein" 2 => "M.L. Island" 3 => "A. Corlu" 4 => "E. Abgueguen" 5 => "L. Détivaud" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00109-009-0588-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Mol Med (Berl)." "fecha" => "2010" "volumen" => "88" "paginaInicial" => "477" "paginaFinal" => "486" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20169331" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0495" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Suppression of iron-regulatory hepcidin by vitamin D" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Bacchetta" 1 => "J.J. Zaritsky" 2 => "J.L. Sea" 3 => "R.F. Chun" 4 => "T.S. Lisse" 5 => "K. Zavala" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1681/ASN.2013040355" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Am Soc Nephrol." "fecha" => "2014" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "564" "paginaFinal" => "572" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24204002" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0500" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of Testosterone on Erythropoiesis in a Female Mouse Model of Anemia of Inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "W. Guo" 1 => "P.J. Schmidt" 2 => "M.D. Fleming" 3 => "S. Bhasin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2016" "volumen" => "157" "paginaInicial" => "2937" "paginaFinal" => "2946" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0923753420399968" "estado" => "S300" "issn" => "09237534" ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0505" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "17β-Estradiol inhibits iron hormone hepcidin through an estrogen responsive element half-site" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Q. Yang" 1 => "J. Jian" 2 => "S. Katz" 3 => "S.B. Abramson" 4 => "X. Huang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1210/en.2011-2045" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Endocrinology." "fecha" => "2012" "volumen" => "153" "paginaInicial" => "3170" "paginaFinal" => "3178" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22535765" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673610623446" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0510" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of atorvastatin on iron metabolism regulation in patients with chronic kidney disease – a randomized double blind crossover study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "A. Masajtis-Zagajewska" 1 => "M. Nowicki" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Ren Fail." "fecha" => "2018" "volumen" => "40" "paginaInicial" => "701" "paginaFinal" => "710" ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0515" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discovery of DS28120313 as a potent orally active hepcidin production inhibitor: Design and optimization of novel 4,6-disubstituted indazole derivatives" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Fukuda" 1 => "R. Goto" 2 => "T. Kiho" 3 => "K. Ueda" 4 => "S. Muramatsu" 5 => "M. Hashimoto" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.bmcl.2017.10.031" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Bioorg Med Chem Lett." "fecha" => "2017" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "5252" "paginaFinal" => "5257" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29079471" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204519306886" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0520" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Discovery of DS79182026: A potent orally active hepcidin production inhibitor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "T. Fukuda" 1 => "R. Goto" 2 => "T. Kiho" 3 => "K. Ueda" 4 => "S. Muramatsu" 5 => "M. Hashimoto" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Bioorg Med Chem Lett." "fecha" => "2017" "volumen" => "27" "paginaInicial" => "3716" "paginaFinal" => "3722" ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0525" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "S-Propargyl-Cysteine, a Novel Hydrogen Sulfide Donor, Inhibits Inflammatory Hepcidin and Relieves Anemia of Inflammation by Inhibiting IL-6/STAT3 Pathway" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "M. Wang" 1 => "W. Tang" 2 => "H. Xin" 3 => "Y.Z. Zhu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0163289" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2016 Sep 20" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "e0163289" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27649298" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S2405456915001418" "estado" => "S300" "issn" => "24054569" ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0530" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Curcuma decreases serum hepcidin levels in healthy volunteers: a placebo-controlled, randomized, double-blind, cross-over study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "F. Lainé" 1 => "B. Laviolle" 2 => "E. Bardou-Jacquet" 3 => "N. Fatih" 4 => "C. Jezequel" 5 => "N. Collet" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/fcp.12288" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Fundam Clin Pharmacol." "fecha" => "2017" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "567" "paginaFinal" => "573" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28370178" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0535" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Screening identifies the Chinese medicinal plant <span class="elsevierStyleItalic">Caulis spatholobi</span> as an effective HAMP expression inhibitor" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Y. Guan" 1 => "P. An" 2 => "Z. Zhang" 3 => "F. Zhang" 4 => "Y. Tu" 5 => "Q. Wu" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3945/jn.113.174201" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Nutr." "fecha" => "2013" "volumen" => "143" "paginaInicial" => "1061" "paginaFinal" => "1066" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23700338" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0540" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-hemojuvelin antibody corrects anemia caused by inappropriately high hepcidin levels" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Kovac" 1 => "P. Böser" 2 => "Y. Cui" 3 => "D. Ferring-Appel" 4 => "D. Casarrubea" 5 => "L. Huang" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3324/haematol.2015.140772" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Haematologica." "fecha" => "2016" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "e173" "paginaFinal" => "e176" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26944476" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0545" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anti-repulsive guidance molecule C (RGMc) antibodies increases serum iron in rats and cynomolgus monkeys by hepcidin downregulation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "P. Böser" 1 => "D. Seemann" 2 => "M.J. Liguori" 3 => "L. Fan" 4 => "L. Huang" 5 => "M. Hafner" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1208/s12248-015-9770-4" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AAPS J." "fecha" => "2015" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "930" "paginaFinal" => "938" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25896304" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0550" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Targeting the hepcidin–ferroportin pathway in anaemia of chronic kidney disease" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Sheetz" 1 => "P. Barrington" 2 => "S. Callies" 3 => "P.H. Berg" 4 => "J. McColm" 5 => "T. Marbury" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bcp.13877" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Clin Pharmacol." "fecha" => "2019" "volumen" => "85" "paginaInicial" => "935" "paginaFinal" => "948" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30677788" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0555" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Inhibition of bone morphogenetic protein signaling attenuates anemia associated with inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.U. Steinbicker" 1 => "C. Sachidanandan" 2 => "A.J. Vonner" 3 => "R.Z. Yusuf" 4 => "D.Y. Deng" 5 => "C.S. Lai" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2010-10-313064" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2011" "volumen" => "117" "paginaInicial" => "4915" "paginaFinal" => "4923" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21393479" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0560" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pharmacologic inhibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic inflammation in rats" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "I. Theurl" 1 => "A. Schroll" 2 => "T. Sonnweber" 3 => "M. Nairz" 4 => "M. Theurl" 5 => "W. Willenbacher" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2011-03-345066" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2011" "volumen" => "118" "paginaInicial" => "4977" "paginaFinal" => "4984" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21730356" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0565" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Hepcidin antagonists for potential treatments of disorders with hepcidin excess" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Poli" 1 => "M. Asperti" 2 => "P. Ruzzenenti" 3 => "M. Regoni" 4 => "P. Arosio" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3389/fphar.2014.00086" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Front Pharmacol." "fecha" => "2014" "volumen" => "5" "paginaInicial" => "86" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24808863" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0570" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Non-Anticoagulant Heparins Are Hepcidin Antagonists for the Treatment of Anemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "M. Poli" 1 => "M. Asperti" 2 => "P. Ruzzenenti" 3 => "A. Naggi" 4 => "P. Arosio" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Molecules." "fecha" => "2017" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "598" "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204518305692" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0575" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A fully human anti-hepcidin antibody modulates iron metabolism in both mice and nonhuman primates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K.S. Cooke" 1 => "B. Hinkle" 2 => "H. Salimi-Moosavi" 3 => "I. Foltz" 4 => "C. King" 5 => "P. Rathanaswami" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Blood." "fecha" => "2013" "volumen" => "122" "paginaInicial" => "3054" "paginaFinal" => "3061" ] ] ] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib0580" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A first-in-human phase 1 study of a hepcidin monoclonal antibody LY2787106, in cancer-associated anemia" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. Vadhan-Raj" 1 => "R. Abonour" 2 => "J.W. Goldman" 3 => "D.A. Smith" 4 => "C.A. Slapak" 5 => "R.L.Jr. Ilaria" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/s13045-017-0427-x" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "J Hematol Oncol." "fecha" => "2017" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "73" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28327200" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib0585" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anticalin® Proteins as Therapeutic Agents in Human Diseases" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "C. Rothe" 1 => "A. Skerra" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s40259-018-0278-1" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "BioDrugs." "fecha" => "2018" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "233" "paginaFinal" => "243" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29748739" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S147020451830860X" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib0590" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "First-in-human Phase I studies of PRS-080#22, a hepcidin antagonist, in healthy volunteers and patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Renders" 1 => "K. Budde" 2 => "C. Rosenberger" 3 => "R. Van Swelm" 4 => "D. Swinkels" 5 => "F. Dellanna" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1371/journal.pone.0212023" "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "PLoS One." "fecha" => "2019" "volumen" => "14" "paginaInicial" => "e0212023" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30917125" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib0595" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the anti-hepcidin Spiegelmer lexaptepid pegol in healthy subjects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M. Boyce" 1 => "S. Warrington" 2 => "B. Cortezi" 3 => "S. Zöllner" 4 => "S. Vauléon" 5 => "D.W. Swinkels" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/bph.13433" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol." "fecha" => "2016" "volumen" => "173" "paginaInicial" => "1580" "paginaFinal" => "1588" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773325" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0302283816304699" "estado" => "S300" "issn" => "03022838" ] ] ] ] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib0600" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "High-Throughput Screening of Small Molecules Identifies Hepcidin Antagonists" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "E. Fung" 1 => "P. Sugianto" 2 => "J. Hsu" 3 => "R. Damoiseaux" 4 => "T. Ganz" 5 => "E. Nemeth" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1124/mol.112.083428" "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Mol Pharmacol." "fecha" => "2013" "volumen" => "83" "paginaInicial" => "681" "paginaFinal" => "690" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23292796" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1470204514712057" "estado" => "S300" "issn" => "14702045" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "agradecimientos" => array:1 [ 0 => array:4 [ "identificador" => "xack515089" "titulo" => "Agradecimientos" "texto" => "<p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agradecemos a Eulogio Conde García, hematólogo y profesor de hematología jubilado, la revisión crítica del trabajo, así como sus aportaciones y sugerencias.</p>" "vista" => "all" ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000015600000005/v1_202102240836/S0025775320306539/v1_202102240836/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "64287" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000015600000005/v1_202102240836/S0025775320306539/v1_202102240836/es/main.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0025775320306539?idApp=UINPBA00004N" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Marzo | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Octubre | 14 | 0 | 14 |
| 2023 Agosto | 2 | 2 | 4 |
| 2023 Mayo | 2 | 0 | 2 |
| 2023 Marzo | 6 | 14 | 20 |
| 2023 Febrero | 1 | 2 | 3 |
| 2022 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2022 Agosto | 0 | 2 | 2 |
| 2022 Julio | 5 | 0 | 5 |
| 2021 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2021 Octubre | 2 | 4 | 6 |
| 2021 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2021 Junio | 2 | 2 | 4 |
| 2021 Abril | 7 | 14 | 21 |
| 2021 Marzo | 10 | 14 | 24 |
| 2021 Febrero | 2 | 7 | 9 |
| 2021 Enero | 0 | 1 | 1 |
| 2020 Diciembre | 0 | 4 | 4 |
Mostrar todo
