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Esto se debe principalmente a conocidas insuficiencias de los ensayos clínicos preautorización: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> el número relativamente pequeño de personas expuestas al nuevo fármaco; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> la limitada duración de los tratamientos, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> la exclusión de los pacientes susceptibles (niños, mujeres gestantes, ancianos y pacientes con otras enfermedades concomitantes, entre otros)<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Los ensayos preautorización tampoco informan sobre la efectividad de los medicamentos, es decir, sus efectos beneficiosos en la práctica real<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Por todo ello, se acepta que los estudios que se realizan después de la comercialización del medicamento son necesarios<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios postautorización se realizan en España desde hace muchos años, pero no han sido objeto de regulación legal hasta fechas muy recientes, por el Real Decreto 711/2002, de 19 de julio<span class="elsevierStyleSup">4</span> y de la Circular 15/2002<span class="elsevierStyleSup">5</span>, cuyo desarrollo está en fase de completarse en las comunidades autónomas<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Esta normativa ha generado muchas reacciones en contra entre promotores e investigadores, unas por el hecho mismo de la regulación (¿estaba justificada?) y otras por los procedimientos utilizados, en especial, el mayor control del proceso que desde entonces ejercen las comunidades autónomas y la consiguiente heterogeneidad de los procedimientos.</p><p class="elsevierStylePara">Con anterioridad a esta regulación, el Ministerio de Sanidad y Consumo había publicado diversas directrices (Circular 18/90 de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios<span class="elsevierStyleSup">7</span> y Circular 4/2000 de la Agencia Española del Medicamento<span class="elsevierStyleSup">8</span>), en las que se trataba, por un lado, de animar a la investigación postautorización señalándola como necesaria y, por otro, de disuadir a los promotores de su uso con fines promocionales. El abuso que la industria farmacéutica ha hecho de este tipo de estudios como instrumento para inducir a los médicos a la prescripción (estudios de siembra) ha infligido un daño extraordinario a su credibilidad y ha sido la razón fundamental esgrimida por las administraciones sanitarias para regularlos<span class="elsevierStyleSup">9</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Pero, ¿realmente habían fracasado las directrices previas como para considerar inevitable una norma con carácter legal? Ésta es la pregunta cuya respuesta nos gustaría poder documentar empíricamente. Para ello, se ha evaluado los protocolos de estudio remitidos a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) durante el año 2001. Se ha elegido ése por tratarse del año central entre la publicación del Real Decreto 711/2002 y la Circular 4/2000, en la que ya existían a modo de recomendaciones muchos de los requisitos actuales: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> presentación del protocolo a la AEMPS antes del inicio del estudio; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> comunicación de la fecha efectiva de comienzo y envío a la AEMPS de un informe de seguimiento; <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> presentación del estudio a un comité ético de investigación clínica (CEIC); <span class="elsevierStyleItalic">d)</span> solicitud del consentimiento informado; <span class="elsevierStyleItalic">e)</span> notificación de las reacciones adversas graves, y <span class="elsevierStyleItalic">f)</span> presentación a la AEMPS de un informe final entre 3 y 6 meses tras la finalización del estudio.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Material y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha recogido los datos de todos los protocolos de estudios postautorización registrados en la AEMPS desde el 1 de enero de 2001 hasta el 31 de diciembre de 2001. De cada uno de estos protocolos se recogió información de carácter administrativo y metodológico, así como de los aspectos éticos y de seguimiento. Para ello se utilizó una hoja de recogida de datos diseñada específicamente para este estudio.</p><p class="elsevierStylePara">De cada uno de los protocolos presentados, se recogió los datos referentes a sus promotores (se consideró promotor al que figuraba como tal en el protocolo), los medicamentos implicados (principios activos y grupo farmacológico), el ámbito del estudio (nacional o internacional), la fuente de información (médico, farmacéutico, historias clínicas o registros en papel, bases de datos informatizadas), el diseño del estudio (seguimiento con grupo control, seguimiento sin grupo control, casos y controles, corte transversal u otros), direccionalidad del estudio (prospectivo o retrospectivo) y objetivos (<span class="elsevierStyleItalic">seguridad:</span> identificación de nuevas reacciones adversas, identificación de factores de riesgo, cuantificación de reacciones adversas; <span class="elsevierStyleItalic"> investigación de resultados:</span> efectividad, calidad de vida; <span class="elsevierStyleItalic">estudios de utilización de medicamentos:</span> cualitativos, cuantitativos, cumplimiento; <span class="elsevierStyleItalic"> farmacoeconomía:</span> coste-beneficio, coste-utilidad, coste-efectividad; o <span class="elsevierStyleItalic">epidemiología de la enfermedad</span>). También se recogieron datos acerca del número de objetivos, predeterminación del tamaño de la muestra, número total de pacientes, número de médicos o profesionales, número máximo de pacientes por médico, ámbito asistencial (atención primaria, atención especializada, atención mixta primaria/especializada, atención hospitalaria), duración total prevista y la duración por paciente, descripción del plan de trabajo, inclusión de la ficha técnica de los medicamentos investigados y descripción de los criterios de notificación de sospechas de reacciones adversas graves.</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a los aspectos éticos, se registró si se proporcionaba información al paciente, si se solicitaba el consentimiento informado, si existía procedimiento de confidencialidad de los datos de carácter personal y si se sometía el protocolo a revisión por un CEIC.</p><p class="elsevierStylePara">Como datos relevantes del seguimiento del estudio, se anotó la existencia de informes de seguimiento y finales, la comunicación de reacciones adversas, la ocurrencia de incidencias como la interrupción prematura del estudio, así como datos acerca de la publicación o comunicación a congresos de los resultados obtenidos. La escasa información recibida espontáneamente sobre los informes finales hizo necesario que, durante los meses de julio y septiembre de 2003, se solicitara por escrito y con refuerzo telefónico a todos los promotores de esos estudios la información acerca de los resultados obtenidos o de su estado. En septiembre de 2004 se realizó un nuevo contacto con los promotores para conocer la situación de los estudios que estaban pendientes de análisis o finalización. Se consideró que un estudio había finalizado cuando así lo declaraba el promotor. La información sobre la publicación del estudio se obtuvo directamente del promotor.</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados de las variables discretas se expresaron como porcentajes y los de las variables continuas, por su media y desviación estándar. Cuando la dispersión de los datos fue importante, se utilizó como estimador la mediana en vez de la media, acompañada del intervalo de variación.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Durante 2001 se presentó para su registro en la AEMPS un total de 162 estudios. En 12, los medicamentos no eran el factor de exposición fundamental investigado y en otros 8 no se especificaba concretamente el fármaco o los fármacos en estudio. En 10 estudios no constaba el tamaño muestral, el resto proponía incluir un total de 306.539 pacientes. Considerando sólo los estudios con medicamentos (estudios postautorización), el número de pacientes previsto fue de 266.313. Las áreas terapéuticas más representadas en los estudios fueron la cardiovascular (29 estudios y 90.978 pacientes) y la del sistema nervioso (25 estudios y 33.843 pacientes).</p><p class="elsevierStylePara">Es interesante destacar que 147 (91%) estudios fueron promovidos por 56 compañías farmacéuticas (con un máximo de 19 estudios por una sola compañía) y 15, por sociedades científicas (n = 2 [1%]) e investigadores particulares (n = 13 [8%]). De estos 15 estudios, en 9 el promotor informó que la financiación procedía de la industria farmacéutica. De los 162 estudios evaluados, 154 (95%) eran de ámbito nacional y 8 (5%), de ámbito internacional. La fuente de información fue el médico en 160 (99%) estudios.</p><p class="elsevierStylePara">El diseño de los estudios se presenta en la tabla 1. En su mayoría respondían a un diseño de «seguimiento prospectivo no controlado» (o estudio de cohorte prospectivo sin grupo de comparación). Los objetivos de los estudios se encuentran detallados en la tabla 2. De los 162 estudios, 84 perseguían objetivos de un solo tipo (seguridad, investigación de resultados, utilización de medicamentos, epidemiología de la enfermedad, farmacoeconomía u otros), en tanto que el resto perseguía objetivos de 2 o más tipos.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n16-13087716tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El tamaño muestral osciló entre 30 y 20.000 pacientes (media [DE], 2.017 [2.877]; mediana, 1.000). En 70 (43%) estudios no se justificaba el tamaño muestral (en 10 de ellos ni siquiera se especificaba). El número de médicos investigadores de cada estudio variaba entre 4 y 2.752 (mediana, 220). No obstante, es destacable que en 72 (44%) estudios no se indicaba el número de médicos que iban a participar. Tan sólo 52 (32%) estudios especificaban un número máximo de pacientes por médico (media, 8 [5]; intervalo, 3-25).</p><p class="elsevierStylePara">El ámbito en el que mayoritariamente se pretendía desarrollar esos estudios era el de la consulta especializada (78 [48%] estudios), seguido de atención primaria (49 [30%]) y atención hospitalaria (10 [6%]); 2 estudios pretendían realizarse en atención primaria y especializada, mientras que en 23 (14%) no constaba el ámbito asistencial.</p><p class="elsevierStylePara">La duración estimada por paciente fue inferior o igual a los 6 meses en 108 (67%) estudios e inferior a 12 meses en 134 (83%) (mediana, 6 meses; intervalo, 2-1.800 días). En 110 estudios se ofrecían datos de duración total prevista para el estudio, (mediana, 300 días; intervalo, 60-2.160 días); 13 estudios (el 8% del total; el 12% de los que ofrecían el dato) tenían una duración total prevista superior a los 2 años.</p><p class="elsevierStylePara">Sólo 21 (13%) estudios solicitaron la revisión por un CEIC. En 72 (44%) se proponía informar a los pacientes (de forma oral en 23 estudios y de forma escrita en 49 estudios) y se había previsto solicitar el consentimiento informado en 56 (35%; de forma oral en 20 estudios y de forma escrita en 36). Existía un procedimiento escrito de protección de la confidencialidad en 101 (62%) estudios.</p><p class="elsevierStylePara">En 61 (38%) protocolos se incluía la ficha técnica de la especialidad objeto de estudio como un anexo al protocolo. En 125 (77%) se especificaban los procedimientos de comunicación de reacciones adversas graves.</p><p class="elsevierStylePara">De los 162 estudios presentados, 9 (5%) nunca llegaron a iniciarse, 26 (16%) fueron interrumpidos prematuramente y 19 (12%) se encontraban todavía en marcha en septiembre de 2004. De los 107 estudios finalizados, se recibió en la AEMPS un total de 65 (40%) informes finales, de los cuales tan sólo 13 (8%) fueron remitidos espontáneamente, y los otros fueron remitidos a requerimiento de la AEMPS. Según informaron los propios promotores, 11 fueron publicados en revistas (1 de ellas internacional) y 13 en forma de comunicaciones a congresos (2 de ellos internacionales) (tabla 3). Del total de estudios publicados, 21 fueron promovidos por la industria farmacéutica y 3 por investigadores/sociedades científicas. En 18 estudios se detectaron reacciones adversas graves; en 4, reacciones adversas inesperadas y en 1, reacciones adversas graves e inesperadas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n16-13087716tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v126n16-13087716tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Los resultados indican que la mayoría de los estudios postautorización presentados en la AEMPS durante el año 2001 eran de escasa calidad metodológica y deficientes desde el punto de vista ético. Por otra parte, el hecho de que sólo una minoría haya visto la luz a través de su publicación en una revista científica o comunicación a un congreso indica el escaso valor social de los estudios anteriores a la regulación de 2002.</p><p class="elsevierStylePara">La fuente de información más comúnmente utilizada fue el propio médico y el diseño más habitual, el de seguimiento prospectivo, de tal manera que es el médico quien se encarga de la prescripción del medicamento, de la selección del paciente en función de la prescripción realizada y de su seguimiento posterior. La normativa actual, derivada de la Directiva Europea de ensayos clínicos 2001/20/CE e incorporada al ordenamiento jurídico español a través de la Ley del Medicamento 25/1990 (modificada por la Ley 53/2002) y el Real Decreto 223/2004, define el estudio observacional realizado con medicamentos como aquel en que «la asignación de un paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica habitual de la medicina, y la decisión de prescribir un medicamento determinado está claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio»<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Este último aspecto, la disociación entre prescripción y selección, que es fundamental para decidir si un estudio de seguimiento prospectivo debe ser considerado como observacional o como ensayo clínico, es muy difícil de establecer y de demostrar en la práctica cuando es el mismo médico quien realiza los dos procesos, a menos que exista una separación temporal suficiente entre ambos. Esta dificultad de separación es, precisamente, la que se aprovecha o se busca cuando la verdadera intención del promotor es modificar o influir el hábito de prescripción del médico. Si hubiera una disociación real, el estudio nunca actuaría como un factor de distorsión de la realidad clínica y la sospecha de que los estudios postautorización (de seguimiento prospectivos) se utilizan con fines básicamente promocionales carecería de fundamento. Llama la atención, por tanto, que, siendo un elemento tan importante para el prestigio de los estudios postautorización, apenas haya habido propuestas imaginativas orientadas a separar la prescripción de la selección del paciente, por ejemplo eligiendo otras fuentes de información (historias clínicas) o introduciendo procedimientos de disociación <span class="elsevierStyleItalic">ad hoc</span> (separación temporal, participación de otros profesionales). Si esto se debe a dificultades reales o a falta de interés en la disociación por parte de promotores e investigadores es algo que convendría analizar. Estos aspectos son menores cuando la investigación tiene un interés científico y sanitario evidente; pero aquí también nos encontramos con problemas.</p><p class="elsevierStylePara">Nuestros resultados indican que la inmensa mayoría de los estudios postautorización corresponde a diseños no controlados, a pesar de que en el 93% lo que se pretende estudiar es la efectividad o la seguridad del medicamento o ambas. No es fácil imaginar situaciones donde se pueda investigar de forma válida la efectividad y la seguridad sin un grupo de comparación<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En esta línea, es llamativo que en la mitad de los protocolos no se justifique el tamaño muestral necesario, lo cual suele tener relación con una falta de concreción en los objetivos y a una pobre selección de variables de resultado clínicamente relevantes. Otro de los aspectos interesantes es que en la mayoría de los estudios la duración del tratamiento por cada paciente es demasiado corta (inferior a 6 meses en 2 de cada 3 estudios) como para aportar información relevante de seguridad o efectividad a largo plazo, que suele ser una de las deficiencias más notables del desarrollo clínico de los medicamentos y una de las justificaciones más nítidas de los estudios postautorización. Se ha dicho que un estudio postautorización difícilmente puede aportar información novedosa sobre la seguridad de un medicamento a menos que multiplique entre 5 y 10 veces la experiencia tiempo-persona del desarrollo clínico<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Apenas algún estudio de los revisados cumpliría este criterio. Resultados similares a los nuestros hallaron Waller et al<span class="elsevierStyleSup">11</span> en el Reino Unido y Hasford y Lamprecht<span class="elsevierStyleSup">12</span> en Alemania, lo cual indica que la escasa calidad metodológica de los estudios postautorización es un fenómeno muy extendido y, de ninguna manera, exclusivamente español.</p><p class="elsevierStylePara">Así como los aspectos éticos han enraizado profundamente en la investigación experimental, sin duda debido a la regulación de los ensayos clínicos, en los estudios observacionales ha tenido escasa consideración, a pesar de alguna iniciativa relevante en este sentido<span class="elsevierStyleSup">13</span>. Los resultados obtenidos en nuestra investigación ratifican esta impresión. En casi dos tercios de los protocolos no se menciona siquiera la necesidad de informar a los pacientes de que van a formar parte de un estudio clínico y aún es mayor el número que no prevé solicitar un consentimiento informado, ya sea de forma oral o escrita. Tampoco se hace mención alguna sobre procedimientos de protección de la confidencialidad de los datos de carácter personal en casi la mitad de los estudios. Finalmente, es casi testimonial el número de estudios (1 de cada 10) en que se proponía someterlo a revisión por algún CEIC. La revisión del protocolo por un CEIC se considera una garantía para asegurar los estándares éticos de la investigación y que los derechos de los pacientes sean respetados, aunque se trate de estudios observacionales. Es evidente que las derivaciones éticas de este tipo de estudios, especialmente en lo que afecta a la valoración de riesgos, son de menor alcance que las de los ensayos clínicos, pero los aspectos relacionados con la confidencialidad de los datos de carácter personal pueden ser de igual o mayor envergadura<span class="elsevierStyleSup">13</span>. En el momento en que se presentaron los estudios analizados a la AEMPS, no existía una normativa específica para los estudios postautorización que exigiera el consentimiento informado, la revisión por un CEIC o la protección de la confidencialidad (aunque la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal actual se promulgó en el año 1999<span class="elsevierStyleSup">14</span>), si bien se recomendaba los 3 aspectos en la Circular 4/2000. Los resultados indican que esa recomendación fue ignorada por una buena parte de los promotores.</p><p class="elsevierStylePara">La Circular 4/2000 también establecía que se enviara a la AEMPS los informes de seguimiento y los informes finales. El pobre seguimiento espontáneo de esa recomendación es muy significativo. Como lo es que 26 estudios se hubiesen interrumpido prematuramente o que de 42 de los estudios finalizados no se disponga de un informe final (a pesar de la solicitud expresa y reiterada). Este dato puede reflejar que quizá a determinados promotores les interesa mucho más el proceso mismo del estudio que el resultado.</p><p class="elsevierStylePara">Una posible limitación en la interpretación de estos resultados es el hecho de que sólo se ha evaluado los estudios que se registraron en la AEMPS. Debe recordarse que la Circular 4/2000 establecía la recomendación de registrarlos, pero no era de obligado cumplimiento. Por tanto, los resultados y las conclusiones pueden no ser extrapolables a la totalidad de estudios postautorización que se realizaron en España en dicho año.</p><p class="elsevierStylePara">En definitiva, los estudios postautorización registrados en la AEMPS durante el año 2001 fueron de pobre calidad desde un punto de vista tanto científico como ético. Las recomendaciones de la AEMPS a través de la Circular 4/2000 no tuvieron los efectos previstos. En general, los diversos aspectos evaluados no dejan otra opción que dudar muy seriamente del pretendido interés científico de muchos de esos estudios, al tiempo que las condiciones de su realización (falta de disociación entre prescripción y selección del paciente) no permiten descartar una posible inducción a la prescripción como interés primario. La regulación parecía, pues, justificada con el doble propósito de incentivar la investigación de calidad postautorización y disuadir a los promotores de utilizar esos estudios con fines comerciales. Saber si ese objetivo se ha conseguido y, en particular, si compensa la complejidad administrativa derivada de la descentralización de la autorización deberá ser objeto de una evaluación posterior. Por último, y a la luz de los últimos acontecimientos en materia de seguridad de medicamentos<span class="elsevierStyleSup">15-17</span>, creemos que se debe subrayar la trascendencia de esos estudios y otros métodos de seguimiento de los efectos de los medicamentos una vez comercializados. Administraciones públicas, promotores e investigadores deben implicarse en la realización de estudios excelentes en cuanto a diseño y consideraciones éticas, abandonando antiguas prácticas y diseños poco eficientes.</p>" "pdfFichero" => "2v126n16a13087716pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223264" "palabras" => array:3 [ 0 => "Estudios postaurización" 1 => "Calidad" 2 => "Estudios de seguimiento" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223265" "palabras" => array:3 [ 0 => "Post-authorization" 1 => "Quality" 2 => "Follow up studies" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: En julio de 2002, los estudios postautorización de tipo observacional quedaron definitivamente regulados en España. 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Sólo en el 13% de los estudios se solicitó la revisión por un comité ético de investigación clínica y sólo en el 44% se preveía algún procedimiento de información a los sujetos de investigación. Once estudios se publicaron como originales en revistas (el 10% de los finalizados), 1 de ellos en una revista internacional, y 13 (el 12% de los finalizados) en forma de comunicaciones a congresos, 2 de ellos internacionales. Conclusiones: Los estudios postautorización presentados en la AEMPS durante el año 2001 tuvieron escasa calidad metodológica y ética. La mayoría de ellos no se publicó, lo cual pone en cuestión el valor de esas investigaciones al tiempo que alimenta las dudas sobre su verdadera finalidad. La regulación de esos estudios parecía, pues, justificada." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: In July, 2002, observational post-authorization studies were subjected to regulation in Spain, giving rise to an uproar among sponsors and investigators. 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An ethical review was requested for only 13% of the studies while a procedure to inform patients was planned in 44%. Eleven studies (10% of those finalized) had been published in scientific journals (1 of them international) and 13 (12% of those finalized) were reported as a communication to a national (11) or international (2) congress. Conclusions: Most post-authorization studies presented to the AEMPS in 2001 had poor methodological and ethical quality. Only a few became published, raising doubts about their scientific aims. 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DOI: 10.1157/13087716
Calidad de los estudios postautorización de tipo observacional registrados en España antes de su regulación
Quality of observational post-authorization studies registered in Spain before their regulation
Artículo
Este artículo está disponible en español
Calidad de los estudios postautorización de tipo observacional registrados en España antes de su regulación
Beatriz Pérez Zafrilla, Javier García del Pozo, Antonio Aguilar Ros, Francisco J de Abajo
10.1157/13087716Med Clin. 2006;126:607-10