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El tratamiento neoadyuvante proporciona una inmejorable oportunidad para estudiar de forma directa e individual los efectos que la quimioterapia tiene en marcadores biológicos<span class="elsevierStyleSup">4</span>, como los marcadores de angiogenia.</p><p class="elsevierStylePara">La angiogenia tumoral es el proceso mediante el que se forman nuevos vasos sanguíneos, fenómeno imprescindible para el crecimiento neoplásico y el desarrollo de las metástasis<span class="elsevierStyleSup">5</span>. El impacto que la quimioterapia tiene sobre la angiogenia no se conoce del todo. Se ha apuntado que el tratamiento quimioendocrino neoadyuvante ocasiona una reducción de la densidad de microvasos en el carcinoma de mama primario<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Dicha reducción se ha calificado de modesta y biológicamente poco importante<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Por otra parte, regresión tumoral y regresión vascular no siempre son acontecimientos paralelos, ya que hay pruebas de la persistencia de las anomalías vasculares inducidas por el tumor tras conseguir una remisión patológica completa con tratamiento neoadyuvante<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La angiogenia es estimulada por varios péptidos que inducen la proliferación celular endotelial. Se considera que el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) es el mitógeno más activo que actúa sobre las células endoteliales<span class="elsevierStyleSup">9</span>. En condiciones experimentales, algunos agentes quimioterápicos parecen inhibir la angiogenia inducida por el VEGF<span class="elsevierStyleSup">10,11</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente estudio se ha investigado el efecto de la quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas y sin taxanos sobre la angiogenia del cáncer de mama, analizando la variación de la densidad de microvasos y del VEGF en las células tumorales mediante inmunohistoquímica. Se ha analizado también la correlación de estos marcadores de angiogenia con la respuesta, con los cambios observados tras la administración de quimioterapia y con otras variables biológicas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Pacientes</p><p class="elsevierStylePara">El estudio se realizó en 41 pacientes consecutivas reclutadas en la unidad clínica de patología mamaria de un hospital universitario desde enero de 1999 hasta noviembre de 2002. Las pacientes elegibles para este estudio prospectivo debían estar diagnosticadas de carcinoma de mama, con un tamaño tumoral mayor o igual a 3 cm y estadios clínicos II y III (T2, T3, T4, N0, N1, N2, M0) según la clasificación Tumor Node Mestastasis (TNM) de 1997<span class="elsevierStyleSup">12</span>. También se incluyó a las mujeres con carcinoma inflamatorio. El diagnóstico se efectuó mediante biopsia por punción con aguja gruesa o biopsia incisional. El estudio de extensión inicial consistió en anamnesis, exploración física, hemograma, bioquímica sérica, antígeno carcinoembrionario y antígeno carbohidratado 15.3 (CA 15.3), mamografía, electrocardiograma, radiografía de tórax, ecografía abdominal y gammagrafía ósea. El estudio fue aprobado por el comité ético local y todas las participantes otorgaron su consentimiento informado por escrito.</p><p class="elsevierStylePara">Tratamiento</p><p class="elsevierStylePara">Todas las pacientes recibieron 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con epirrubicina (100 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por vía intravenosa el día 1) y ciclofosfamida (600 mg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span> por vía intravenosa el día 1) cada 21 días. Tras la recuperación hematológica del cuarto ciclo, se realizó a todas ellas cirugía conservadora o mastectomía radical modificada.</p><p class="elsevierStylePara">Estudio histopatológico</p><p class="elsevierStylePara">El material histológico correspondiente a las biopsias prequimioterapia y piezas quirúrgicas posquimioterapia se procesó, de manera sistemática, para el estudio del tipo y grado tumorales<span class="elsevierStyleSup">13</span> y de los cambios inducidos por la quimioterapia. De cada una de las muestras se tomaron cortes adicionales en portaobjetos pretratados para las determinaciones inmunohistoquímicas. La evaluación de la respuesta patológica a la quimioterapia se hizo estableciendo 5 categorías: 1, ausencia de tumor; 2, presencia sólo de carcinoma in situ; 3, presencia de carcinoma infiltrante microscópico residual; 4, carcinoma infiltrante macroscópico y microscópico, y 5, carcinoma difuso. Las categorías 1, 2 y 3 permitían seleccionar a pacientes con respuesta al tratamiento, y las categorías 4 y 5, a pacientes sin respuesta<span class="elsevierStyleSup">14</span>. Se evaluaron también los cambios secundarios a la quimioterapia, para lo cual se establecieron 4 categorías: 1, sin cambios; 2, cambios leves; 3, cambios de intensidad moderada, y 4, cambios intensos o relevantes. Se consideraron cambios inducidos por la quimioterapia los siguientes: presencia de necrosis, incremento de la atipia tumoral, forma de presentación como células aisladas, hialinosis estromal, inflamación y hemosiderófagos estromales y atrofia, fibrosis y atipia lobulillar y ductal<span class="elsevierStyleSup">15,16</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Estudio inmunohistoquímico</p><p class="elsevierStylePara">El VEGF (VEGF Polyclonal, Biogenex, San Ramon, California, EE.UU.) y la densidad de microvasos (CD31 clon JC/70<span class="elsevierStyleSup">a</span>, Ventana Medical System, Tucson, Arizona, EE.UU.) se analizaron antes de la quimioterapia en el material procedente de las biopsias diagnósticas y después de la quimioterapia en las piezas quirúrgicas. Los receptores de estrógenos y de progesterona (clones 6F11 y PGP1A6, Ventana Medical System, Tucson, Arizona, EE.UU.) y HER-2 (HercepTest, Dako Cytomation, Carpinteira, California, EE.UU.) se analizaron sólo en las piezas quirúrgicas. El proceso de inmunotinción del VEGF, CD31 y receptores de estrógenos y progesterona se realizó sobre secciones de tejido fijado en formol y parafinado, de 5 µm de espesor, procesado con el método Ventana iVIEW diaminobencidina. La recuperación antigénica se llevó a cabo mediante calor, y la incubación con los distintos anticuerpos y posterior inmunotinción se realizó con la tinción automática Ventana Benchmarxt. La determinación inmunohistoquímica de HercepTest se efectuó según las indicaciones del fabricante (Dako Cytomation).</p><p class="elsevierStylePara">Para evaluar los receptores de estrógenos y proges-terona se cuantificó el porcentaje de células cuyos núcleos presentaron inmunotinción y se considera-ron positivos los casos en que más del 10% de los núcleos de las células tumorales la mostraron. La cuantificación del HercepTest se realizó siguiendo el método estandarizado de Dako: la puntuación 0 corresponde a los casos sin inmunotinción de membrana; el valor 1+, a los casos con inmunotinción de membrana débil e incompleta; el valor 2+, a inmunotinción de membrana de intensidad débil o media pero completa en más del 10% de la población tumoral, y 3+, a casos con tinción de membrana intensa en más del 10% de las células tumorales. El VEGF se evaluó de manera semicuantitativa, especificando el porcentaje de células que presentaban inmunotinción citoplásmica y su intensidad según las categorías: (0) ausencia; + (1) débil; ++ (2) moderada, y +++ (3) intensa. Se consideraron positivos los casos que mostraban más de un 10% de las células positivas, independientemente de la intensidad de la inmunotinción. La densidad de la microvasculatura se evaluó sobre secciones histológicas inmunoteñidas con CD31 para marcar los vasos. Se analizaron las 3 áreas de mayor densidad vascular de cada muestra (hot spots) y se utilizó para su cuantificación la gratícula de Chalkley (NG52 retícula de 21 mm), donde se contabilizaron los vasos que se encontraban en contacto con puntos (dots) preestablecidos en la gratícula (son un total de 25 puntos), efectuándose la medición a 250 aumentos. El promedio de vasos en contacto con dichos puntos se expresó mediante la puntuación de Chalkley, diferenciando los siguientes valores: menos de 5 vasos (baja densidad), entre 5 y 7 vasos (densidad media), y 7 vasos o más (alta densidad vascular)<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se aseguró la reproducibilidad mediante la evaluación de los recuentos por un segundo anatomopatólogo. Todas las muestras tuvieron un control negativo y positivo. La evaluación inmunohistoquímica de las piezas quirúrgicas fue realizada por el mismo patólogo, ajeno a la respuesta tumoral y a la puntuación obtenida en la primera biopsia.</p><p class="elsevierStylePara">Variables y análisis estadístico</p><p class="elsevierStylePara">Las variables biológicas analizadas en relación con la expresión de VEGF y la densidad de microvasos fueron la edad, los valores séricos de antígeno carcinoembrionario y CA 15.3, el tamaño tumoral clínico y patológico, el tipo histológico, el porcentaje de componente in situ, el grado histológico, el grado nuclear, los receptores de estrógenos y de progesterona, HER-2, carcinoma inflamatorio, respuesta patológica, cambios tras la administración de quimioterapia y recidiva. Para estudiar las diferencias de dichas variables se utilizó, en el caso de las cualitativas, el test de la t de Student para comparación de 2 grupos (o ANOVA para más de 2 grupos) y, en el caso de las cuantitativas, la correlación de Pearson (o correlación de Spearman en el análisis de grupos pequeños de pacientes). La comparación del VEGF y la densidad de microvasculatura antes y después de la quimioterapia se realizó mediante el test de la t de Student para datos apareados. Se consideraron significativas las diferencias con un valor de p # 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">Las características de las pacientes y de los tumores mamarios se recogen en la tabla 1. La expresión del VEGF tras la administración de quimioterapia no estuvo disponible en 3 pacientes porque presentaron respuesta patológica completa. En estas pacientes la determinación de receptores de estrógeno, progesterona y HER-2 se realizó en las biopsias prequimioterapia. Se obtuvo respuesta macroscópica completa en 9 casos (22%): categoría 1 en 3 casos (8%), categoría 2 en ningún caso y categoría 3 en 6 casos (14%). Veinticuatro casos (59%) obtuvieron respuesta con categoría 4, y 8 casos (19%) con categoría 5. No hubo asociación significativa de la expresión inmunohistoquímica del VEGF y de densidad de microvasos con la respuesta en el análisis prequimioterapia (p = 0,60 y p = 0,30, respectivamente), ni en el análisis posquimioterapia (p = 0,50 y p = 0,65, respectivamente).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n19-13121075tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En todas las pacientes se observaron cambios tras la quimioterapia: 2 casos (5%) de categoría 2; 8 casos (20%) de categoría 3, y 31 casos (75%) de categoría 4. Tampoco los cambios aparecidos tras la quimioterapia estuvieron asociados con la expresión del VEGF (p = 0,53 en el análisis prequimioterapia y p = 0,43 en el posquimioterapia) ni con la densidad de microvasos (p = 0,72 en el análisis prequimioterapia y p = 0,65 en el posquimioterapia).</p><p class="elsevierStylePara">La densidad de microvasos fue igual en las muestras tomadas tras quimioterapia que en las tomadas antes de ésta, y tampoco hubo cambios en la expresión del VEGF (p = 0,29 y p = 0,23, respectivamente). La puntuación promedio de Chalkley de los vasos tumorales antes y después de la quimioterapia, así como las diferencias entre ambos, se recoge en la tabla 2. En las figuras 1 y 2 se muestra un caso de reducción de la densidad de microvasos, con cambios relevantes tras la quimioterapia, y en las figuras 3 y 4 puede observarse la persistencia de la expresión del VEGF.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n19-13121075tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n19-13121075fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Imagen prequimioterapia del tumor con alta densidad de microvasos de morfología aberrante (inmunotinción positiva para CD31) en la vecindad de los nidos de carcinoma (CD31,</span><span class="elsevierStyleItalic"> 3</span><span class="elsevierStyleItalic">200).</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n19-13121075fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Imagen posquimioterapia del tumor en la que se aprecian la disminución de la densidad microvascular y cambios posquimioterapia acentuados en la población epitelial tumoral (CD31,</span><span class="elsevierStyleItalic"> 3</span><span class="elsevierStyleItalic">200).</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n19-13121075fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 3. Inmunotinción citoplásmica para el factor de crecimiento del endotelio vascular en la población tumoral antes de la quimioterapia (</span><span class="elsevierStyleItalic">3</span><span class="elsevierStyleItalic">200).</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v130n19-13121075fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 4. Inmunotinción en la población tumoral para el factor de crecimiento del endotelio vascular, en la que no se aprecia disminución de su intensidad tras la quimioterapia. Se observa inmunotinción en las células de la estroma (</span><span class="elsevierStyleItalic">3</span><span class="elsevierStyleItalic">200).</span></p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie se observó una relación directa de la expresión del VEGF antes de la quimioterapia con el tamaño tumoral clínico (p = 0,03) y con el porcentaje de carcinoma in situ (p = 0,045). Ninguna de las restantes variables analizadas mostró relación significativa e independiente con los marcadores de angiogenia evaluados.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio muestra que la quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas no induce una reducción de la densidad de microvasos del cáncer de mama, hecho que no concuerda, en principio, con los resultados obtenidos en estudios previos<span class="elsevierStyleSup">6,7</span>. En realidad, en el primero de ellos no se realizó una comparación directa de la densidad de microvasos antes y después del tratamiento neoadyuvante en cada paciente, sino su comparación en las piezas quirúrgicas entre un grupo de pacientes tratadas con quimio-hormonoterapia neoadyuvante más cirugía y otro grupo tratado con cirugía más quimio-hormonoterapia adyuvante<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Por este motivo no fue posible analizar los efectos del tratamiento neoadyuvante de forma directa en cada paciente. En el otro estudio la reducción detectada en la den sidad de microvasos es modesta, care ce de relevancia biológica y es incapaz de alterar el potencial metastásico del tumor<span class="elsevierStyleSup">7</span>. Ambos estudios examinan el efecto conjunto de la quimioterapia y el tamoxifeno, por lo que es imposible delimitar la contribución de cada uno de ellos por separado en la reducción de la vasculari-zación tumoral. Nuestro estudio es el primero que evalúa de forma directa e individualizada en cada paciente la contribución de la quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas sola, sin tamoxifeno.</p><p class="elsevierStylePara">Pero ¿tiene sentido biológico encontrar una estabilización en la vascularización tumoral tras la quimioterapia neoadyuvante? La explicación biológica de nuestro hallazgo podría ser razonable si las propiedades antiproliferativas de la quimioterapia no afectaran a las células endoteliales de los neovasos del tumor y si éstos continuaran desarrollándose independientemente de la respuesta tumoral. En este sentido, Martin et al<span class="elsevierStyleSup">8</span> han aportado pruebas de la persistencia de un angiograma tumoral anormal tras obtener respuesta completa con la quimioterapia neoadyuvante<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Además, los cambios vasculares inducidos por una neoplasia podrían precisar un tiempo considerable para regresar. Podría ocurrir que 12 semanas de quimioterapia neoadyuvante fueran insuficientes para que regresen los cambios vasculares tumorales, al menos el componente mejor diferenciado y con menor tasa proliferativa<span class="elsevierStyleSup">19</span>. Los autores del presente estudio están realizando en la actualidad un análisis del impacto en la angiogenia tumoral de un nuevo esquema de quimioterapia neoadyuvante que inclu ye una segunda secuencia con taxanos y que tiene una duración total de 24 semanas.</p><p class="elsevierStylePara">Además del hipotético efecto directo de la quimioterapia neoadyuvante sobre los vasos sanguíneos en proliferación, la reducción de la vascularización tumoral puede deberse a la disminución de la producción de factores angiogénicos por el tumor, también en regresión<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. En nuestro estudio no se detectó una disminución de la expresión inmunohistoquímica del VEGF tras la quimioterapia neoadyuvante. Este hallazgo sí es consecuente con la ausencia de reducción de la densidad de microvasos y puede servir también para explicarla. Igual que en el presente, otros estudios también encuentran que la densidad de microvasos puede no experimentar una variación paralela a la de los valores tisulares o séricos de un único factor proangiogénico<span class="elsevierStyleSup">22</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro trabajo también se investigó la relación entre la angiogenia tumoral y otros marcadores biológicos con valor pronóstico. En la presente serie, la densidad de microvasos no se relacionó con ninguno de los parámetros clínicos y biológicos, pero el VEGF sí guardó relación con el tamaño tumoral antes de la quimioterapia y con el porcentaje de componente in situ. Estos datos indican que mayores volúmenes tumorales y grandes componentes in situ condicionan una mayor expresión de este factor. Es posible que el patrón angiogénico tumoral se establezca en fases no invasivas, antes incluso de la progresión a carcinoma infiltrante<span class="elsevierStyleSup">23</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La falta de correlación entre marcadores angiogénicos, respuesta tumoral y cambios tras la quimioterapia entra en contradicción con otros estudios que muestran que la respuesta y la reducción de la angiogenia corren paralelas<span class="elsevierStyleSup">24</span>, si bien en la actualidad tiende a reconocerse que, aunque la densidad de microvasos y la expresión de VEGF constituyen indicadores pronósticos, pueden no ser el método apropiado y validado para medir la angiogenia tumoral<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Además, la presencia de vasculatura tumoral carece de correlación directa con la funcionalidad vascular, ya que las anomalías tumorales tienen diferentes consecuencias en la perfusión sanguínea<span class="elsevierStyleSup">26</span>. La evaluación del efecto de la quimioterapia sobre la necrosis y/o hipoxia del tejido podría ser una medida complementaria a la densidad de microvasos. Tanto en este aspecto como en otros analizados, los diversos estudios no son comparables en cuanto al método empleado para evaluar la angiogenia tumoral, hecho que puede influir en que los resultados no sean concluyentes. 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Se ha investigado su efecto sobre marcadores de angiogenia y su correlación con la respuesta, con los cambios tras la administración de quimioterapia y con otras variables biológicas. Pacientes y método: En 41 pacientes consecutivas con carcinoma de mama en estadios II y III, tratadas con quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas, se determinaron por inmunohistoquímica la densidad de microvasos y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en las biopsias diagnósticas y en las muestras quirúrgicas. Resultados: No se observó ningún cambio en la expresión del VEGF (p = 0,23) ni en la densidad de microvasos (p = 0,29). No hubo asociación significativa entre la expresión de ambos marcadores y la respuesta en los análisis realizados antes de la quimioterapia (p = 0,60 y p = 0,30, respectivamente) y después de ésta (p = 0,50 y p = 0,65, respectivamente). 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DOI: 10.1157/13121075
Efecto de la quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas en la angiogenia del cáncer de mama
Evolution of angiogenesis following anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy in breast cancer
José M Baena-Cañadaa, María J Palomo Gonzálezb, Esperanza Arriola Arellanoa, María J Añón Requenac, Encarnación Benítez Rodríguezd
a Unidad de Gestión Clínica de Patología Mamaria. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
b Unidad de Gestión Clínica de Patología Mamaria. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España. Servicio de Patología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
c Servicio de Patología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
d Servicio de Medicina Preventiva. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.
Artículo
Este artículo está disponible en español
Efecto de la quimioterapia neoadyuvante con antraciclinas en la angiogenia del cáncer de mama
José M Baena-Cañada, María J Palomo González, Esperanza Arriola Arellano, María J Añón Requena, Encarnación Benítez Rodríguez
10.1157/13121075Med Clin. 2008;130:721-5