array:18 [ "pii" => "13068853" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-11-20" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2004;123:712-7" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 39259 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 9 "HTML" => 35433 "PDF" => 3817 ] ] "itemSiguiente" => array:14 [ "pii" => "13068854" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-11-20" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2004;123:718" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 2006 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 8 "HTML" => 1834 "PDF" => 164 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Síndrome de Ekbom y diabetes mellitus" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:1 [ "paginaInicial" => "718" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Ekbom¿s syndrome and diabetes mellitus" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Isabel Ramos García, Delio Guerro-Prado, Luisa Baladón Higuera" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Isabel" "apellidos" => "Ramos García" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Delio" "apellidos" => "Guerro-Prado" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Luisa" "apellidos" => "Baladón Higuera" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13068854?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000012300000018/v0_201607111429/13068854/v0_201607111430/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:14 [ "pii" => "13068852" "issn" => "00257753" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2004-11-20" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Med Clin. 2004;123:707-11" "abierto" => array:3 [ "ES" => false "ES2" => false "LATM" => false ] "gratuito" => false "lecturas" => array:2 [ "total" => 3424 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 9 "HTML" => 3180 "PDF" => 235 ] ] "es" => array:9 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Hipertensión arterial y síndrome metabólico" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "707" "paginaFinal" => "711" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Hypertension and metabolic syndrome" ] ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Manuel Luque Otero, Nieves Martell Claros" "autores" => array:2 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Manuel" "apellidos" => "Luque Otero" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Nieves" "apellidos" => "Martell Claros" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13068852?idApp=UINPBA00004N" "url" => "/00257753/0000012300000018/v0_201607111429/13068852/v0_201607111430/es/main.assets" ] "es" => array:15 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopatía indiferenciada y síndromes de superposición" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "712" "paginaFinal" => "717" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Mónica Ruiz Pombo, Moisés Labrador Horrillo, Albert Selva O¿Callaghan" "autores" => array:3 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Mónica" "apellidos" => "Ruiz Pombo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Moisés" "apellidos" => "Labrador Horrillo" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] 2 => array:3 [ "nombre" => "Albert" "apellidos" => "Selva O¿Callaghan" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:2 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Medicina Interna." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] 1 => array:3 [ "entidad" => "Laboratorio de Investigación en Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital General Vall d'Hebron. Barcelona. España" "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">b</span>" "identificador" => "affb" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "descripcion" => array:1 [ "es" => "a) Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) reaccionan preferentemente contra las estructuras polipeptídicas A, C, 70 kD del U1-RNP y los pacientes con lupus eritematoso (LES) frente al antígeno Sm. El antígeno hn RNP es reactivo inmunológicamente en los pacientes con artritis reumatoide. b) Las áreas sombreadas de la figura representan la estructura secundaria del antígeno U1-RNP, superpuesta al U1-ARN, representado en forma de línea continua." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara">En 1942, Paul Klemperer et al<span class="elsevierStyleSup">1</span> agruparon bajo el término de conectivopatías o colagenosis un grupo de enfermeda des de características clínicas similares, con alteraciones en el tejido conjuntivo, conectivo o de sostén como sustrato patológico, afección multisistémica y probable etiopatogenia autoinmune. La identificación y diagnóstico de las enfermedades autoinmunes sistémicas requiere el reconocimiento de determinadas manifestaciones clínicas a las que se suelen asociar autoanticuerpos específicos o característicos. La presencia de criterios diagnósticos clínicos y biológicos propios de cada entidad permite individualizar estas enfermedades<span class="elsevierStyleSup">2</span> . Sin embargo, en determinados casos, el paciente no cumple los criterios establecidos, lo que hace imposible el diagnóstico de una enfermedad concreta y conduce a una cierta confusión. Los términos de conectivopatía indiferenciada y síndromes de superposición se utilizan en ocasiones de forma indistinta para referirse a pacientes con algunas manifestaciones clínicas sugestivas de colagenosis –fenómeno de Raynaud, fotosensibilidad, sequedad ocular y otras– que todavía o que nunca cumplirán criterios definidos de una entidad concreta<span class="elsevierStyleSup">3</span> . Términos como lupus incompleto, escleromiositis o el clásico <span class="elsevierStyleItalic">rupus</span> hacen referencia a estas situaciones no infrecuentes en la práctica clínica<span class="elsevierStyleSup">4,5</span> . La identificación de pacientes con rasgos clínicos de diferentes conectivopatías –lupus, esclerodermia y miositis– junto a un marcador inmunológico (anti-U1snRNP) permitió a Sharp et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> en 1972 definir e individualizar una nueva entidad que denominaron enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC). Desde entonces, la polémica y la controversia han acompañado su existencia<span class="elsevierStyleSup">7-10</span> . Algunos autores no hallan diferencias entre la EMTC y las conectivopatías indiferenciadas o los síndromes de superposición, mientras que otros consideran que la EMTC presenta unas características clínicas, inmunológicas y genéticas propias que permiten su individualización dentro del complejo grupo de las enfermedades sistémicas autoinmunes<span class="elsevierStyleSup">11</span> . Es de indudable interés poder segregar subgrupos de pacientes que nos permitan realizar una aproximación etiopatogénica y terapéutica más selectiva. El objetivo de esta revisión es clarificar aspectos nosológicos, aportar argumentos a la individualización de la EMTC y actualizar la clínica y el diagnóstico de esta enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conectivopatía indiferenciada</span></p><p class="elsevierStylePara">Se denomina también enfermedad del tejido conectivo inclasificable o no diferenciada. Hace referencia a las enfermedades sistémicas autoinmunes que, aun sin cumplir criterios diagnósticos para ninguna de las conectivopatías clásicas, presentan rasgos clínicos e inmunológicos que las sugieren. En un porcentaje no despreciable de casos, el paso del tiempo permite un diagnóstico cierto, tal y como demuestran amplios estudios de seguimiento longitudinal. Un buen ejemplo de ello son los pacientes con anticuerpos anti-Ro, leucopenia o esplenomegalia y artritis. Se puede considerar que están afectados por una conectivopatía indiferenciada (<span class="elsevierStyleItalic">Undifferentiated Connective Tissue Disease</span> , UCTD) que evolucionará hacia un lupus eritematoso cutáneo subagudo, un síndrome de Sjögren o bien persistirán en esta situación de indiferencia diagnóstica que el clínico deberá saber reconocer y valorar adecuadamente. En un estudio de seguimiento a 10 años, realizado en 100 pacientes con anticuerpos anti-Ro, hasta un 25% presentó un comportamiento dinámico, con una evolución desde una conectivopatía indiferenciada hacia un síndrome de Sjögren o una artritis reumatoide<span class="elsevierStyleSup">12</span> . Al margen de que cumplan criterios diagnósticos de una determinada entidad o no, en algunos casos, como en los pacientes con anticuerpos anti-Ro positivos, parece existir una clara correlación entre determinadas manifestaciones clínicas (lesiones cutáneas circinadas tras la exposición al sol, síndrome seco, fibrosis pulmonar, vasculitis, bloqueo cardíaco, esplenomegalia y otras) y la presencia de estos autoanticuerpos, lo que les confiere un valor patogénico y refuerza la importancia de su detección aunque sea formando parte de una UCTD. Un caso paradigmático de UCTD es el llamado lupus incompleto, que hace referencia a pacientes con sospecha clínica de lupus pero que no cumplen los 4 criterios necesarios para un correcto diagnóstico<span class="elsevierStyleSup">4</span> . Más de la mitad de estos pacientes desarrollará un cuadro de lupus florido en el transcurso de los 5 años siguientes<span class="elsevierStyleSup">13</span> . La reciente publicación de un estudio sobre 665 pacientes con UCTD<span class="elsevierStyleSup">14</span> controlados durante un período de 5 años puso de manifiesto que una tercera parte (34,5%) acabó desarrollando una entidad concreta o definida, preferentemente en los 2 primeros años de seguimiento, mientras que las dos terceras partes (65,5%) permanecieron en un estado clínico de indeterminación diagnóstica. En 82 pacientes (12,3%) se produjo una remisión completa de los síntomas que desaparecieron en su totalidad a los 5 años de seguimiento. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron la presencia de fenómeno de Raynaud, síndrome «sicca», poliartritis, exantema cutáneo, miositis, afección pulmonar, fiebre, vasculitis y polineuropatía. El diagnóstico al final del seguimiento puso de manifiesto que en algunos pacientes se había producido una evolución hacia conectivopatías bien diferenciadas, como artritis reumatoide (87 pacientes), síndrome de Sjögren (45), esclerodermia (19), lupus (28), vasculitis (22) o miopatías inflamatorias (3). Sólo en 29 casos se alcanzó el diagnóstico de EMTC durante el seguimiento clínico. Así, el diagnóstico de UCTD se basa en la presencia de características clínicas e indicadores inmunológicos que sugieren la presencia de una enfermedad autoinmune sin cumplir criterios suficientes para su diagnóstico. Se ha intentado establecer sistemas de clasificación de estas enfermedades inclasificables. Para algunos autores<span class="elsevierStyleSup">15</span> , el diagnóstico de una UCTD debería sugerirse ante la presencia de al menos 3 de 11 indicadores clínicos o inmunológicos, mientras que para otros<span class="elsevierStyleSup">16</span> , la presencia de un marcador inmunológico y una manifestación clínica característica sería suficiente para el diagnóstico.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síndromes de superposición</span></p><p class="elsevierStylePara">La coexistencia de 2 o más enfermedades autoinmunes constituye lo que denominamos síndromes de superposición. Es imprescindible que se cumplan indistintamente los criterios diagnósticos suficientes en cada una de las enfermedades que se superponen. Así, por ejemplo, la presencia de miositis y esclerodermia, lupus y artritis reumatoide o esclerodermia y cirrosis biliar primaria son algunos de los síndromes de superposición más conocidos.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Escleromiositis</span></p><p class="elsevierStylePara">La presencia de un indicador inmunológico propio contribuye a delimitar con mayor facilidad un grupo de pacientes con manifestaciones clínicas características. El síndrome de superposición de esclerodermia y miositis se asocia al marcador inmunológico constituido por una proteína de 75 kD/100 kD, antígeno frente al que se dirige el denominado anticuerpo anti-PM/Scl<span class="elsevierStyleSup">17-19</span> y que forma parte del exosoma humano, estructura proteica compleja formada por 16 proteínas ubicada en el citoplasma celular y que participa de manera activa en el procesamiento del ARN durante la síntesis proteica. Estos pacientes cumplen criterios diagnósticos de esclerodermia y de miositis inflamatoria, sea polimiositis, dermatomiositis o, de forma aún más infrecuente, de miositis por cuerpos de inclusión<span class="elsevierStyleSup">20</span> . Se da la circunstancia de que algunas de las manifestaciones clínicas de este síndrome de superposición remedan las del llamado síndrome antisintetasa, observado en pacientes con miopatia inflamatoria. Así, se pueden detectar artritis o artropatía, fenómeno de Raynaud con alteraciones en el estudio capilaroscópico (megacapilares, áreas avasculares y otros), fiebre, alteraciones cutáneas en forma de dermatitis en la cara lateral de los dedos o «manos de mecánico» y como principal manifestación, o al menos la de mayor relevancia, fibrosis pulmonar. Ocasionalmente se ha descrito enfermedad renal grave en forma de crisis renal esclerodérmica en pacientes portadores de este autoanticuerpo<span class="elsevierStyleSup">21</span> . Otros indica-dores inmunológicos de este síndrome de superposición que pueden detectarse con menor frecuencia incluyen los anticuerpos anti-snRNP en sus diferentes subfracciones (U2 y U5)<span class="elsevierStyleSup">22,23</span> y los anticuerpos anti-Ku dirigidos contra el complejo proteico nuclear constituido por dos polipéptidos de 86/70 kD, relacionado con el procesamiento del ADN<span class="elsevierStyleSup">24</span> .</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Rupus</span></p><p class="elsevierStylePara">En este síndrome de superposición, el paciente cumple los criterios diagnósticos de artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico. Son características la presencia de erosiones en las articulaciones del carpo y la positividad de anticuerpos antinucleares junto a la presencia de anticuerpos antidsADN positivos. Estudios realizados en determinados sub-grupos étnicos permiten asignar a estos pacientes una cierta predisposición genética a presentar el síndrome, representada en los antígenos de histocompatibilidad HLA-DR1 y HLA-DR2<span class="elsevierStyleSup">25</span> . Es una entidad infrecuente, con una prevalencia en estudios iniciales del 0,09%<span class="elsevierStyleSup">5,26</span> entre los pacientes con lupus y/o artritis reumatoide, pero con un indudable protagonismo clínico, ya que condiciona una variación en el pronóstico y tratamiento de estos pacientes.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Síndrome de Reynolds</span></p><p class="elsevierStylePara">La asociación de cirrosis biliar primaria (CBP) y esclerodermia recibe el nombre de síndrome de Reynolds<span class="elsevierStyleSup">27</span> . En pacientes con CBP es frecuente encontrar alteraciones capilaroscópicas similares a las halladas en la esclerodermia<span class="elsevierStyleSup">28</span> , incluso pueden coexistir los anticuerpos considerados específicos para cada una de las dos enfermedades, los antimitocondriales en su isotipo anti-M2 y los anticentrómeros propios de la esclerodermia limitada. Algunas manifestaciones sistémicas, como la alteración de la motilidad intestinal, la fibrosis pulmonar o la hipertensión pulmonar primaria, son comunes a ambas entidades, lo que puede dificultar su diferenciación clínica<span class="elsevierStyleSup">29</span> .</p><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad mixta del tejido conectivo</span><p class="elsevierStylePara">La describieron inicialmente Sharp et al<span class="elsevierStyleSup">6</span> en 1972, al observar a un grupo de pacientes con rasgos clínicos sugestivos de lupus, esclerodermia y polimiositis que presentaban un indicador inmunológico característico: la presencia de valores muy elevados de anticuerpos antinucleares y sensibles a la acción de la enzima ribonucleasa, lo que sugería una especificidad antigénica frente a una ribonucleoproteína nuclear (RNP). Posteriormente se ha podido identificar el antígeno frente al que se dirigen estos autoanticuerpos, una fracción del <span class="elsevierStyleItalic">spliceosoma</span> citoplasmático que se identifica como U1-snRNP<span class="elsevierStyleSup">7-9,11</span> . Esta estructura está constituida por una cadena de ARN rica en uridina asociada a 11 proteínas (70 kD, A, C, B, B’, D1, D2, D3, E, F y G). Los anticuerpos antiU1snRNP identifican la porción antigénica de 70 kD, A, C; y</p><p class="elsevierStylePara">los anticuerpos anti-Sm, considerados muy específicos aunque poco sensibles en el diagnóstico de pacientes con lupus eritematoso sistémico se dirigen preferentemente contra las porciones B, B’, D1, D2, D3 del spliceosoma (fig. 1). Desde el inicio de su descripción, la controversia ha acompañado a esta enfermedad. A continuación se exponen algunos de los argumentos esgrimidos por diferentes autores que apoyan o refutan la idea de que la EMTC represente una entidad clínica independiente.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v1123n18-13068853fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. a) Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) reaccionan preferentemente contra las estructuras polipeptídicas A, C, 70 kD del U1-RNP y los pacientes con lupus eritematoso (LES) frente al antígeno Sm. El antígeno hn RNP es reactivo inmunológicamente en los pacientes con artritis reumatoide. b) Las áreas sombreadas de la figura representan la estructura secundaria del antígeno U1-RNP, superpuesta al U1-ARN, representado en forma de línea continua.</span></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v1123n18-13068853tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 1 Criterios diagnósticos y de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">¿Existe el síndrome de Sharp?</span></p><p class="elsevierStylePara">En las últimas décadas se ha cuestionado la existencia de la EMTC como entidad propia debido a que algunos de los pacientes diagnosticados de esta enfermedad acabaron presentando una conectivopatía bien definida con el paso del tiempo, especialmente lupus, esclerodermia o miositis<span class="elsevierStyleSup">30,31</span>. Asimismo, el tradicional buen curso clínico atribuido a esta enfermedad, con preservación de órganos tan vitales como el riñón, parece que no es tal, ya que la fibrosis/alveolitis pulmonar y la hipertensión pulmonar aislada marcan el pronóstico<span class="elsevierStyleSup">7,32</span>. Sin embargo, más que argumentos en contra, el significado de estos hallazgos probablemente pone de manifiesto un mayor conocimiento de la historia natural de esta entidad. Finalmente, el indicador serológico propio y, en principio, específico de la EMTC, los anticuerpos anti-U1snRNP, también se ha observado en otras enfermedades, como la esclerodermia o el lupus, aunque con valores bajos o asociado a anticuerpos anti-Sm en este último caso.</p><p class="elsevierStylePara">Por contra, la EMTC cumple 3 aspectos generales que permiten identificar a una enfermedad como integrante del grupo de enfermedades sistémicas autoinmunes o colagenosis: a) determinadas manifestaciones clínicas propias o características de naturaleza sistémica; b) la presencia de autoanticuerpos que permitan su individualización, y c) existencia de genes del sistema mayor de histocompatibilidad propios de la enfermedad en cuestión.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Manifestaciones clínicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo</span></p><p class="elsevierStylePara">El espectro clínico de los pacientes con EMTC incluye manifestaciones propias de otras entidades, como el lupus, la esclerodermia, la polimiositis/dermatomiositis o la artritis reumatoide, lo que queda recogido en las 3 distintas clasificaciones de criterios diagnósticos de EMTC (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">33-35</span> . En algunos estudios, estos pacientes se han podido «reclasificar» con el paso del tiempo en alguna de estas entidades, un 9% como artritis reumatoide, un 15% como lupus, un 21% como esclerodermia, argumento utilizado en contra de la individualización de esta enfermedad. Sin embargo, a los 5 años de seguimiento, más de la mitad de los pacientes inicialmente diagnosticados de EMTC sigue presentando criterios diagnósticos de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">30,31</span> . Del mismo modo, el seguimiento a los 2 años de pacientes con el marcador serológico propio de esta enfermedad, es decir valores elevados de anticuerpos anti-U1snRNP, aunque sin cumplir criterios de EMTC definida y, por tanto, catalogados como conectivopatía indiferenciada, evolucionaban en su mayoría a EMTC definida<span class="elsevierStyleSup">36</span> . La evolución de la serie inicial de 25 pacientes –ampliada posteriormente a 34– indicó que, aunque al inicio podían clasificarse como conectivopatía indiferenciada debido a la menor expresividad clínica de su enfermedad, un 91% de los pacientes con anticuerpos anti-U1snRNP acabó cumpliendo criterios de EMTC tras un seguimiento a largo plazo<span class="elsevierStyleSup">37</span> . Otras series de pacientes diagnosticados de EMTC han demostrado la solidez del diagnóstico con el paso del tiempo<span class="elsevierStyleSup">38,39</span> . Estos datos se resumen en la tabla 2. El fenómeno de Raynaud, la hipomotilidad esofágica y la artropatía son las manifestaciones clínicas más frecuentes junto a la clásica presencia de edema en las manos que da el aspecto característico de «dedos en salchicha». A pesar de la elevada prevalencia del fenómeno de Raynaud en la EMTC, los hallazgos en la capilaroscopia, a diferencia de la esclerodermia, no son especialmente demostrativos, lo que puede ayudar en el diagnóstico diferencial<span class="elsevierStyleSup">40</span> . Cualquier segmento del tubo digestivo puede afectarse, pero de forma característica lo hace el esófago, y la afección cardiovascular más prevalente es la serositis pericárdica. Si bien de forma tradicional en las primeras series y descripciones clínicas se consideraba una enfermedad benigna con afección leve y escasa de órganos vitales, en estudios posteriores y en el seguimiento prolongado de series amplias de pacientes con esta enfermedad, la afección pulmonar en forma de fibrosis pulmonar o como hipertensión pulmonar aislada grave han puesto de manifiesto que no siempre el comportamiento clínico es amable y que inciden en el pronóstico de esta enfermedad. Durante un seguimiento medio de 15 años, un 62% de los pacientes diagnosticados de EMTC en la serie inicial presentó una evolución favorable, pero un 38% seguía presentando actividad de su enfermedad o había fallecido, y el principal factor de mortalidad fue la hipertensión arterial pulmonar<span class="elsevierStyleSup">37</span> . Uno de los mecanismos patogénicos implicados en esta grave manifestación de la EMTC involucra a los anticuerpos anti-U1snRNP como causantes de un incremento de las moléculas de adhesión intercelular ICAM-1, así como de la expresión de los complejos de clase II del sistema de histocompatibilidad en la célula endotelial de la arteria pulmonar, lo que incidiría directamente en la patogenia de la hipertensión pulmonar<span class="elsevierStyleSup">41</span> . Otras manifestaciones sistémicas, como la afección del sistema nervioso central en forma de meningitis crónica o del riñón en forma de nefrosis de cambios mínimos o nefropatía IgA asociada, son mucho menos frecuentes<span class="elsevierStyleSup">42,43</span> .</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v1123n18-13068853tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">TABLA 2 Evolución clínica de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Alteraciones inmunológicas características: anticuerpos anti-U1snRNP</span></p><p class="elsevierStylePara">Valores elevados de anticuerpos antinucleares con un patrón de inmunofluorescencia moteado y sensible a la ribonucleasa se consideran característicos de la EMTC y se deben a la presencia de anticuerpos preferentemente del isotipo IgG frente al U1snRNP, lo que constituye el indicador inmunológico propio de estos pacientes. Los diferentes subtipos de RNP forman parte de una estructura citoplasmática, el <span class="elsevierStyleItalic">spliceosoma</span> , donde el pre-ARN mensajero se transforma y divide <span class="elsevierStyleItalic">(split)</span> en ARN mensajero (ARNm). La respuesta autoinmune se dirige, pues, frente a distintos componentes de esta compleja maquinaria que interviene en la síntesis proteica, y presenta diferentes especificidades y reconocimiento de epítopos según la enfermedad. Así, en el caso de la EMTC, la especificidad radica fundamentalmente en los polipéptidos 70 kD, A y C, mientras que en los pacientes con lupus la especificidad también afecta a los polipéptidos del núcleo del <span class="elsevierStyleItalic"> spliceosoma</span> (B, D1, D2, D3, E, F, G) (fig. 1) y, en algunos pacientes con artritis reumatoide, la existencia de estos autoanticuerpos dirigidos frente al <span class="elsevierStyleItalic">spliceosoma</span> es mucho más heterogénea. Todo esto implica que el procesamiento del antígeno, factor importante en la amplificación de la respuesta inmune en pacientes con enfermedades del tejido conectivo, debe ser diferente en el lupus, la artritis reumatoide y la EMTC. Se sabe que los pacientes con conectivopatías producen una variedad de autoanticuerpos dirigidos contra componentes celularesnormales, como ADN, ARN o proteínas nucleares o citoplasmáticas; la macromolécula proteica de ARN constituye en ocasiones la principal diana de determinados autoanticuerpos, entre los que se cuentan los anticuerpos antisintetasa y los anticuerpos anti-U1snRNP. Aunque el patrón de referencia en la determinación de los anticuerpos antiU1snRNP lo constituye la inmunoprecipitación y la doble inmunodifusión, las técnicas más utilizadas por su sencillez y posibilidad de cuantificación de los resultados son las de enzimoinmunoanálisis (ELISA), donde el antígeno utilizado incluye las proteínas de 70 kD, A y C de origen recombinante. Sin embargo, en estos casos la concordancia con las pruebas de referencia es del 90%, y quedan sin diagnosticar un 10% de los pacientes. Parece que la síntesis en laboratorio de un antígeno que incluya la proteína de 70 kD y su correspondiente ARN incrementa la sensibilidad de la técnica hasta valores similares a la doble inmunodifusión<span class="elsevierStyleSup">44</span> . En un tercio de los pacientes con EMTC también se han identificado anticuerpos dirigidos frente a ARN específico (TS1-ARN) que parecen ser buenos indicadores de la actividad de la enfermedad y se asocian a manifestaciones clínicas relacionadas con el lupus, como nefropatía o proteinuria<span class="elsevierStyleSup">45</span> . Algunos autores han relacionado la presencia de anticuerpos frente a la proteína 70 kD modificada por oxidación o apoptosis con determinadas manifestaciones clínicas, como el fenómeno de Raynaud y lesiones cutáneas lúpicas, respectivamente<span class="elsevierStyleSup">46</span> . Es posible que en ocasiones el factor inicial causante de la aparición de estos autoanticuerpos sea una neoplasia o una infección, si bien en la mayoría de las ocasiones se desconoce<span class="elsevierStyleSup">47,48</span> . La historia natural inmunológica en pacientes con EMTC permite apreciar la expansión, diseminación o propagación de la reactividad inmunológica frente a diversos epítopos, en este caso frente a los diferentes polipéptidos de la fracción U1snRNP del <span class="elsevierStyleItalic"> spliceosoma</span> con una posterior contracción del fenómeno inmunológico que acaba incluso con la desaparición, en algunos casos, de estos autoanticuerpos, expresión de un inicio, curso y agotamiento de la respuesta inmune, probablemente mediada por clonas celulares T (CD4+, Th1)<span class="elsevierStyleSup">9,37</span> . La mayoría de estos pacientes presenta una hipergammaglobulinemia, pero no se han detectado autoanticuerpos específicos de otras enfermedades autoinmunes, especialmente del lupus (anti-dsADN y anti-Sm). En los criterios diagnósticos iniciales de Sharp, la positividad para Sm excluía la EMTC. Ocasionalmente se ha descrito la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos (aPL) del tipo cofactor independiente de β 2 -glucoproteína y, por tanto, sin trombosis acompañante<span class="elsevierStyleSup">49</span> . La EMTC, la artritis reumatoide y el lupus podrían agruparse nosológicamente como «spliceosomopatías autoinmunes», ya que tienen en común la expresión de autoanticuerpos con diferentes especificidades frente a determinados epítopos del <span class="elsevierStyleItalic">spliceosoma.</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Predisposición genética. Asociación con el sistema mayor de histocompatibilidad</span></p><p class="elsevierStylePara">Tanto la genética molecular como la inmunogenética son disciplinas que han ayudado a clasificar y categorizar las enfermedades en general y las enfermedades autoinmunes en particular, por lo que son herramientas de gran utilidad en el análisis de las bases genéticas que nos hacen susceptibles a determinados trastornos<span class="elsevierStyleSup">50</span> . El estudio del sistema mayor de histocompatibilidad (sistema de antígenos leucocitarios humanos, HLA) y su relación con las enfermedades autoinmunes sistémicas pone de manifiesto determinadas asociaciones. Cada una de las enfermedades sistémicas que conforman la EMTC –lupus, esclerodermia, dermatomiositis y artritis reumatoide– se ha relacionado de forma más o menos constante con un HLA determinado<span class="elsevierStyleSup">51</span> . Así, el lupus se asocia principalmente con HLA DR2 y DR3, la esclerosis sistémica con HLA DR5, la dermatomiositis con HLA DR3 y la artritis reumatoide con HLA DR4. Si consideramos que la EMTC es una entidad propia, sería lógico pensar que existe una asociación predominante con un determinado HLA. Numerosos estudios han revelado una fuerte asociación con el HLA DR4<span class="elsevierStyleSup">52,53</span> . Sin embargo, dado que la EMTC es una mezcla de varias conectivopatías, no se excluye la posibilidad de que haya otros alelos relacionados con las entidades constituyentes de la enfermedad. Así, en los pacientes diagnosticados de EMTC que progresaron a esclerodermia, el HLA DR5 fue predominante<span class="elsevierStyleSup">31</span> . Estudios inmunogenéticos realizados en otras etnias, como los mestizos mexicanos<span class="elsevierStyleSup">54</span> , demuestran la existencia de una asociación, aunque débil, con alelos específicos del sistema HLA no encontrados en la población sana de referencia; aunque por sí solo esto no debería ser suficiente para individualizar la enfermedad, es indudable que tiende a favorecer el concepto de enfermedad independiente<span class="elsevierStyleSup">55</span> . Es probable que la asociación HLA no sea específica de enfermedad, sino de antígeno, en el contexto de un mecanismo inmunopatogénico dependiente de las células T, desencadenado o conducido por autoantígenos. Esto explicaría, en parte, la asociación de algunos antígenos de histocompatibilidad a determinadas manifestaciones clínicas, como el DR3 y la presencia de alveolitis o fibrosis pulmonar o el DR4 y la artritis. La asociación de los anticuerpos antiU1snRNP y anti-U1 ARN con el HLA DR4 apoya, pues, el concepto de enfermedad independiente.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Se pueden establecer diferencias nosológicas evidentes entre las conectivopatías indiferenciadas, los síndromes de superposición y la EMTC. Esta última es una entidad clínica bien individualizada, con un indicador serológico propio y un sustrato genético dependiente del sistema HLA. La variabilidad clínica propia de esta enfermedad debe interpretarse como expresión de la variabilidad de la respuesta autoinmune dependiente de las células T, representada por una expansión inmunológica frente a diversos epítopos del <span class="elsevierStyleItalic">spliceo</span><span class="elsevierStyleItalic">soma.</span> La remisión clínica que puede observarse en esos pacientes se relaciona con una posible contracción del epítopo, expresión de un agotamiento o control de la respuesta autoinmune con desaparición de los autoanticuerpos específicos. Cabe recordar que el enfoque terapéutico de estos pacientes deberá dirigirse a las manifestaciones clínicas y a las complicaciones más graves que presenten, de forma similar al empleado en otras enfermedades autoinmunes.</p><p class="elsevierStylePara">Correspondencia: Dr. Albert Selva. Servicio de Medicina Interna. Hospital General Vall d’Hebron.</p><p class="elsevierStylePara">P. <span class="elsevierStyleSup">o</span> de la Vall d’Hebron, s/n. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: aselva@vhebron.net</p><p class="elsevierStylePara">Recibido el 28-6-2004; aceptado para su publicación el 28-7-2004.</p>" "pdfFichero" => "2v1123n18a13068853pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec691329" "palabras" => array:4 [ 0 => "Enfermedad mixta del tejido conjuntivo" 1 => "Conectivopatía indiferenciada" 2 => "Síndromes de superposición" 3 => "Anti-U1snRNP" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec691330" "palabras" => array:4 [ 0 => "Mixed connective tissue disease" 1 => "Undifferentiated connective tissue disease" 2 => "Overlap syndrome" 3 => "Anti-U1snRNP antibodies" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la conectivopatía indiferenciada y los síndromes de superposición son trastornos sistémicos autoinmunes que pueden y deben diferenciarse entre sí. La presencia de autoanticuerpos específicos frente a antígenos del spliceosoma citoplasmático ¿anti-U1snRNP¿ acompaña a las manifestaciones clínicas de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo y permite su diagnóstico. Estudios clínicos longitudinales confieren solidez al diagnóstico y señalan el impacto de la hipertensión pulmonar y la fibrosis/alveolitis en el pronóstico de la enfermedad. Los estudios inmunogenéticos apoyan la individualización de la enfermedad." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Mixed connective tissue disease (MCTD), undifferentiated connective tissue disease and overlap syndromes are autoimmune systemic diseases that must be differentiated. Antibodies against the U1-ribonucleoprotein complex ¿spliceosome¿ allows the diagnosis of mixed connective tissue disease. Links between the immunologic and clinical phenomena are emerging. Longitudinal studies of patients with MCTD highlight the impact of pulmonary hypertension and contribute to define the disease. Immunogenetic studies hold MCTD as an independent disease." ] ] "multimedia" => array:6 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "descripcion" => array:1 [ "es" => "a) Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) reaccionan preferentemente contra las estructuras polipeptídicas A, C, 70 kD del U1-RNP y los pacientes con lupus eritematoso (LES) frente al antígeno Sm. El antígeno hn RNP es reactivo inmunológicamente en los pacientes con artritis reumatoide. b) Las áreas sombreadas de la figura representan la estructura secundaria del antígeno U1-RNP, superpuesta al U1-ARN, representado en forma de línea continua." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "descripcion" => array:1 [ "es" => "Criterios diagnósticos y de clasificación de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución clínica de los pacientes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "fig2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 4 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 5 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:55 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Diffuse collagen disease: acute diseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma. JAMA 1942;119: 331-2." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Diffuse collagen disease: acute diseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Klemperer P" 1 => "Pollack AP" 2 => "Baehr G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "JAMA" "fecha" => "1942" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "331" "paginaFinal" => "2" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "American College of Rheumatology Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Criteria for rheumatic disease. Arthritis Rheum 1994;37:454-62." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "American College of Rheumatology Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Criteria for rheumatic disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Fries JF" 1 => "Hochberg MC" 2 => "Medsger TA Jr" 3 => "Hunder GG" 4 => "Bombardieri C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1994" "volumen" => "37" "paginaInicial" => "454" "paginaFinal" => "62" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7605403" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S1876285914000084" "estado" => "S300" "issn" => "18762859" ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases. Am J Med Sci 1993;305:114-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Mukerji B" 1 => "Hardin JB." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med Sci" "fecha" => "1993" "volumen" => "305" "paginaInicial" => "114" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8427293" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Incomplete lupus erythematosus. Arch Intern Med 1989;149:2473-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Incomplete lupus erythematosus." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Greer JM" 1 => "Panush RS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "1989" "volumen" => "149" "paginaInicial" => "2473" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2818107" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "«Rhupus» syndrome. Arch Intern Med 1988;148:1633-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "«Rhupus» syndrome." "idioma" => "da" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Panush RS" 1 => "Edwards NL" 2 => "Longley S" 3 => "Webster E." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Intern Med" "fecha" => "1988" "volumen" => "148" "paginaInicial" => "1633" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3382309" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mixed connective tissue disease an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med 1972;52:148-59." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mixed connective tissue disease an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Sharp GC" 1 => "Irvin WS" 2 => "Tan EM" 3 => "Gould RG" 4 => "Holman RH." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "1972" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "148" "paginaFinal" => "59" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4621694" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mixed connective tissue disease. Curr Opin Rheumatol 2000;12:386-90." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mixed connective tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Hoffman RW" 1 => "Greidinger EL." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Curr Opin Rheumatol" "fecha" => "2000" "volumen" => "12" "paginaInicial" => "386" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10990174" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mixed connective tissue disease. To be or not to be? Arthritis Rheum 1998;41:768-77." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mixed connective tissue disease." "idioma" => "fr" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Smolen JF" 1 => "Steiner G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199805)41:5<768::AID-ART3>3.0.CO;2-Z" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "To be or not to be? Arthritis Rheum" "fecha" => "1998" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "768" "paginaFinal" => "77" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9588728" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Clinical, immunologic, and immunogenetic evidence that mixed connective tissue disease is a distinct entity. Arthritis Rheum 1999;42:190-1." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical, immunologic, and immunogenetic evidence that mixed connective tissue disease is a distinct entity." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Sharp GC" 1 => "Hoffman RW." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199901)42:1<190::AID-ANR29>3.0.CO;2-J" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1999" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "190" "paginaFinal" => "1" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920034" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Naming names! Arthritis Rheum 1999;42:191-6." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Isenberg D" 1 => "Black C." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199901)42:1<191::AID-ANR30>3.0.CO;2-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Naming names! Arthritis Rheum" "fecha" => "1999" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "191" "paginaFinal" => "6" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9920035" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mixed connective tissue disease: a concept which stood the test of time. Lupus 2002;11:333-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Mixed connective tissue disease: a concept which stood the test of time." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Sharp GC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lupus" "fecha" => "2002" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "333" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12139370" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "One hundred anti-Ro (SS-A) antibody positive patients: a 10-year follow-up. Medicine (Baltimore) 1995;74:109-30." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "One hundred anti-Ro (SS-A) antibody positive patients: a 10-year follow-up." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Simmons-OBrien E" 1 => "Chen S" 2 => "Watson R" 3 => "Antoni C" 4 => "Petri M" 5 => "Hochberg M et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Medicine (Baltimore)" "fecha" => "1995" "volumen" => "74" "paginaInicial" => "109" "paginaFinal" => "30" ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Outcome of incomplete systemic lupus eryhtematosus after 10 years. Lupus 2004;13:85-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Outcome of incomplete systemic lupus eryhtematosus after 10 years." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Stahl Hallengren C" 1 => "Nived O" 2 => "Sturfelt G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lupus" "fecha" => "2004" "volumen" => "13" "paginaInicial" => "85" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14994999" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin Exp Rheumatol 2003;21:313-20." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD)." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Bodolay E" 1 => "Csiki Z" 2 => "Szekanecz Z" 3 => "Ben T" 4 => "Kiss E" 5 => "Zeher M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2003" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "313" "paginaFinal" => "20" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12846049" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least one year. Lupus 1998;7:95-100." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Undifferentiated connective tissue diseases: the clinical and serological profiles of 91 patients followed for at least one year." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Mosca M" 1 => "Tavoni A" 2 => "Neri R" 3 => "Bencivelli W" 4 => "Bombardieri S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lupus" "fecha" => "1998" "volumen" => "7" "paginaInicial" => "95" "paginaFinal" => "100" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9541093" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Early undifferentiated connective tissue disease. An inception cohort 5 years later: Disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated connective tissue diseases. J Rheumatol 1998;25:261-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Early undifferentiated connective tissue disease. An inception cohort 5 years later: Disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated connective tissue diseases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Williams HJ" 1 => "Alarcon GS" 2 => "Neuner R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1998" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "261" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9489817" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Serum autoantibody to the nucleolar antigen PM-Scl. Clinical and immunogenetic associations. Arthritis Rheum 1992;35:1211-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Serum autoantibody to the nucleolar antigen PM-Scl. Clinical and immunogenetic associations." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Oddis CV" 1 => "Okano Y" 2 => "Rudert WA" 3 => "Trucco M" 4 => "Duquesnoy RJ" 5 => "Medgser TA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1992" "volumen" => "35" "paginaInicial" => "1211" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1418007" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S0140673608614610" "estado" => "S300" "issn" => "01406736" ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome. Arthritis Res 2002;4:134-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Brouwer R" 1 => "Vree EgbertsWT.M" 2 => "Hengstman GJ.D" 3 => "Raijmakers R" 4 => "Van Engelen BG.M" 5 => "Seelig HP" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar389" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res" "fecha" => "2002" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "134" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11879549" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "PM-Scl-75 Is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome. Arthritis Rheum 2004; 50:565-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "PM-Scl-75 Is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Raijmakers R" 1 => "Renz M" 2 => "Wiemann C" 3 => "Vree Egberts W" 4 => "Seelig HP" 5 => "Van Venrooij WJ" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.20056" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2004" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "565" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14872500" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Anti-PM-Scl antibodies in a patient with inclusion body myositis. Rheumatology 2003;42: 1016-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anti-PM-Scl antibodies in a patient with inclusion body myositis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Selva OCallaghan A" 1 => "Mijares Boeckh-Bherens T" 2 => "Labrador Horrillo M" 3 => "Grau Junyent J" 4 => "Solans Laque R" 5 => "Vilardell Tarrés M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1093/rheumatology/keg253" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatology" "fecha" => "2003" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "1016" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12869677" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Case 26-2001. Sclerodermia Renal Crisis and Polymyositis. N Engl J Med 2002; 346:1916-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Case 26-2001. Sclerodermia Renal Crisis and Polymyositis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Selva OCallaghan A" 1 => "Labrador Horrillo M" 2 => "Vilardell Tarrés M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2002" "volumen" => "346" "paginaInicial" => "1916" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12066816" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Autoantibodies to the U2 small nuclear ribonucleoprotein in a patient with scleroderma-polymyositis overlap syndrome. J Biol Chem 1984;259:560-5." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autoantibodies to the U2 small nuclear ribonucleoprotein in a patient with scleroderma-polymyositis overlap syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Mimori T" 1 => "Hinterberger M" 2 => "Pettersson I" 3 => "Steitz JA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Biol Chem" "fecha" => "1984" "volumen" => "259" "paginaInicial" => "560" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6231285" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Anti-U5 snRNP antibody as a possible serological marker for scleroderma-polymyositis overlap. Rheumatology 2002;41:531-4." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anti-U5 snRNP antibody as a possible serological marker for scleroderma-polymyositis overlap." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Kubo M" 1 => "Ihn H" 2 => "Kuwana M" 3 => "Asano Y" 4 => "Tamaki T" 5 => "Yamane K et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Rheumatology" "fecha" => "2002" "volumen" => "41" "paginaInicial" => "531" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12011376" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Anti-Ku antibodies in connective tissue diseases: clinical and serological evaluation of 14 patients. J Rheumatol 2002;29:1393-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anti-Ku antibodies in connective tissue diseases: clinical and serological evaluation of 14 patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Franceschini F" 1 => "Cavazzana I" 2 => "Generali D" 3 => "Quinzanini M" 4 => "Viardi L" 5 => "Ghirardello A" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2002" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "1393" "paginaFinal" => "7" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12136894" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Clinical and immunogenetic characterization of Mexican patients with «rhupus». Lupus 2002;11:287-92." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical and immunogenetic characterization of Mexican patients with «rhupus»." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Simon JA" 1 => "Granados J" 2 => "Cabiedes J" 3 => "Morales JR" 4 => "Varela JA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lupus" "fecha" => "2002" "volumen" => "11" "paginaInicial" => "287" "paginaFinal" => "92" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12090562" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Concurrence of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: report of 11 cases. Ann Rheum Dis 1987;46:853-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Concurrence of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: report of 11 cases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Cohen MG" 1 => "Webb J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1987" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "853" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3426291" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Primary biliary cirrhosis with scleroderma, Raynauds phenomenon and teleangiectasia. New syndrome. Am J Med 1971;50:302-12." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Primary biliary cirrhosis with scleroderma, Raynauds phenomenon and teleangiectasia. New syndrome." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Reynolds TB" 1 => "Denison EK" 2 => "Frankl HD" 3 => "Lieberman FL" 4 => "Peters RL." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Am J Med" "fecha" => "1971" "volumen" => "50" "paginaInicial" => "302" "paginaFinal" => "12" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5553949" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Morphologic capillary changes and manifestations of connective tissue diseases in patients with primary biliary cirrhosis. Lupus 2001;10:628-31." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Morphologic capillary changes and manifestations of connective tissue diseases in patients with primary biliary cirrhosis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Fonollosa V" 1 => "Simeon CP" 2 => "Castells L" 3 => "García F" 4 => "Castro A" 5 => "Solans R et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lupus" "fecha" => "2001" "volumen" => "10" "paginaInicial" => "628" "paginaFinal" => "31" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11678451" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Rheumatic disorders and primary biliary cirrhosis: an appraisal of 170 Italian patients. Ann Rheum Dis 2001;60:1046-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Rheumatic disorders and primary biliary cirrhosis: an appraisal of 170 Italian patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Marasini B" 1 => "Gagetta M" 2 => "Rossi V" 3 => "Ferrari P." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2001" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "1046" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11602476" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Long-term follow-up of 46 patients with anti-(U1)snRNP antibodies. Br J Rheumatol 1994;33:1117-20." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term follow-up of 46 patients with anti-(U1)snRNP antibodies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Van den Hoogen FH.J" 1 => "Spronk PE" 2 => "Boerbooms AM.T" 3 => "Bootsma H" 4 => "De Rooij DJRA.M" 5 => "Kallenberg CG.M" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Rheumatol" "fecha" => "1994" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "1117" "paginaFinal" => "20" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8000737" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "HLA type as a predictor of mixed connective tissue disease differentiation. Ten-year clinical and immunogenetic follow-up of 46 patients. Arthritis Rheum 1995;38:259-66." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "HLA type as a predictor of mixed connective tissue disease differentiation. Ten-year clinical and immunogenetic follow-up of 46 patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Gendi NS.T" 1 => "Welsh KI" 2 => "Van Venrooij WJ" 3 => "Vancheeswaran R" 4 => "Gilroy J" 5 => "Black CM." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1995" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "259" "paginaFinal" => "66" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7848317" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hipertensión pulmonar de rápida evolución como manifestación principal de la enfermedad mixta del tejido conectivo. Med Clin (Barc) 2001;116:77-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hipertensión pulmonar de rápida evolución como manifestación principal de la enfermedad mixta del tejido conectivo." "idioma" => "es" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Hernández Beriain JA" 1 => "Pérez Ortiz C" 2 => "Hermosa MJ" 3 => "Manuel Díaz J." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Med Clin (Barc)" "fecha" => "2001" "volumen" => "116" "paginaInicial" => "77" "paginaFinal" => "8" ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Classification and diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier, 1987; p. 33-40." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Classification and diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Alarcón-Segovia D" 1 => "Villareal M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:4 [ "titulo" => "Classification and diagnostic criteria for mixed connective tissue disease. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier" "fecha" => "1987" "paginaInicial" => "33" "paginaFinal" => "40" ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier, 1987; p. 41-7." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Kasukawa R" 1 => "Tojo T" 2 => "Miyawaki S." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:4 [ "titulo" => "Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier" "fecha" => "1987" "paginaInicial" => "41" "paginaFinal" => "7" ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Diagnostic criteria for classification of MCTD. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier, 1987; p. 23-32." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Diagnostic criteria for classification of MCTD. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "Sharp GC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Libro" => array:4 [ "titulo" => "Diagnostic criteria for classification of MCTD. En: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier" "fecha" => "1987" "paginaInicial" => "23" "paginaFinal" => "32" ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Clinical course of patients with Anti-RNP antibodies. A prospective study of 32 patients. J Rheumatol 1991;18:1511-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical course of patients with Anti-RNP antibodies. A prospective study of 32 patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Lundberg I" 1 => "Hedfors E." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1991" "volumen" => "18" "paginaInicial" => "1511" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1765975" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Long-term outcome in mixed connective tissue disease. Longitudinal clinical and serological findings. Arthritis Rheum 1999;42:899-909." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Long-term outcome in mixed connective tissue disease. Longitudinal clinical and serological findings." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Burdt MA" 1 => "Hoffman RW" 2 => "Deutscher SL" 3 => "Wang GS" 4 => "Johnson JC" 5 => "Sharp GC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(199905)42:5<899::AID-ANR8>3.0.CO;2-L" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1999" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "899" "paginaFinal" => "909" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10323445" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Use of recombinant RNP peptides 70K and A in an ELISA for measurement of antibodies in mixed connective tissue disease: a longitudinal follow up of 18 patients. Ann Rheum Dis 1990;49:391-5." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Use of recombinant RNP peptides 70K and A in an ELISA for measurement of antibodies in mixed connective tissue disease: a longitudinal follow up of 18 patients." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "De Rooij DJRA.M" 1 => "Habets WJ" 2 => "Van de Putte LB.A" 3 => "Hoet MH" 4 => "Verbeek AL" 5 => "Van Venrooij WJ." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1990" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "391" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2383062" "web" => "Medline" ] ] "itemHostRev" => array:3 [ "pii" => "S187628591300329X" "estado" => "S300" "issn" => "18762859" ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Clinical course of patients with Anti-RNP antibodies. J Rheumatol 1993;20:1256-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical course of patients with Anti-RNP antibodies." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Snowden N" 1 => "Hay E" 2 => "Lennox Holt PJ" 3 => "Bernstein R." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1993" "volumen" => "20" "paginaInicial" => "1256" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8371236" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Decreased capillary density in juvenile dermatomyositis and in mixed connective tissue disease. J Rheumatol 1999;26:1377-81." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Decreased capillary density in juvenile dermatomyositis and in mixed connective tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Scheja A" 1 => "Elborgh R" 2 => "Wildt M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1999" "volumen" => "26" "paginaInicial" => "1377" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10381059" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Up-regulation of intercelular adhesion molecule-1 (ICAM-1), endothelial leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) and class II MHC molecules on pulmonary artery endothelial cells by antibodies against U1-ribonucleoprotein. Clin Exp Immunol 1999;116:174-80." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Up-regulation of intercelular adhesion molecule-1 (ICAM-1), endothelial leucocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) and class II MHC molecules on pulmonary artery endothelial cells by antibodies against U1-ribonucleoprotein." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Okawa-Takatsuji M" 1 => "Aotsuka S" 2 => "Fujinami M" 3 => "Uwatoko S" 4 => "Kinoshita M" 5 => "Sumiya M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Immunol" "fecha" => "1999" "volumen" => "116" "paginaInicial" => "174" "paginaFinal" => "80" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10209523" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Minimal-change nephrotic syndrome associated with mixed connective-tissue disease. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1299-300." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Minimal-change nephrotic syndrome associated with mixed connective-tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Uzu T" 1 => "Iwatani H" 2 => "Ko M" 3 => "Yamato M" 4 => "Takahara K" 5 => "Yamauchi A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Nephrol Dial Transplant" "fecha" => "2001" "volumen" => "16" "paginaInicial" => "1299" "paginaFinal" => "300" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11390743" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Hypertrophic cranial pachymeningitis associated with mixed connective tissue disease: a comparison with idiopathic and infectious pachymeningitis. Intern Med 1993;32:510-2." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Hypertrophic cranial pachymeningitis associated with mixed connective tissue disease: a comparison with idiopathic and infectious pachymeningitis." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Fujimoto M" 1 => "Kira J" 2 => "Murai H" 3 => "Yoshimura T" 4 => "Takizawa K" 5 => "Goto I." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Intern Med" "fecha" => "1993" "volumen" => "32" "paginaInicial" => "510" "paginaFinal" => "2" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8241599" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A New Conformational epitope generated by the binding of recombinant 70-kd protein and U1 RNA to Anti-U1 RNP autoantibodies in sera from patients with mixed connective tissue disease. Arthritis Rheum 2002;46:3273-82." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "A New Conformational epitope generated by the binding of recombinant 70-kd protein and U1 RNA to Anti-U1 RNP autoantibodies in sera from patients with mixed connective tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Murakami A" 1 => "Kojima K" 2 => "Ohya K" 3 => "Imamura K" 4 => "Takasaki Y." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.10677" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2002" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "3273" "paginaFinal" => "82" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12483732" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Clinical significance of antibodies to TS1-RNA in patients with mixed connective tissue disease. J Rheumatol 2003;30:998-1005." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Clinical significance of antibodies to TS1-RNA in patients with mixed connective tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Ikeda K" 1 => "Takasaki Y" 2 => "Hirokawa K" 3 => "Takeuchi K" 4 => "Hashimoto H." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2003" "volumen" => "30" "paginaInicial" => "998" "paginaFinal" => "1005" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12734895" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Autoantibody recognition of distinctly modified forms of the U1-70-kd antigen is associated with different clinical manifestations. Arthritis Rheum 2000;43:881-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autoantibody recognition of distinctly modified forms of the U1-70-kd antigen is associated with different clinical manifestations." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Greidinger EL" 1 => "Casciola-Rosen L" 2 => "Morris SM" 3 => "Hoffman RW" 4 => "Rosen A." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(200004)43:4<881::AID-ANR20>3.0.CO;2-G" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2000" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "881" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10765934" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Autoimmune response to U1 small nuclear ribonucleoprotein (U1 snRNP) associated with cytomegalovirus infection. Arthritis Res 2001;3:253-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Autoimmune response to U1 small nuclear ribonucleoprotein (U1 snRNP) associated with cytomegalovirus infection." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Newkirk MN" 1 => "Van Venrooij W" 2 => "Marshall G." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1186/ar310" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Res" "fecha" => "2001" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "253" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11438044" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Anti-RNP antibody in a child with undifferentiated carcinoma and no evidence of mixed connective tissue disease. Br J Rheumatol 1997;36:289-91." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Anti-RNP antibody in a child with undifferentiated carcinoma and no evidence of mixed connective tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "Foster HE" 1 => "Malleson PN" 2 => "Petty RE" 3 => "Cabral DA." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Rheumatol" "fecha" => "1997" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "289" "paginaFinal" => "91" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9133950" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Most anticardiolipin antibodies in mixed connective tissue disease are b-2-glycoprotein independent. J Rheumatol 1998;25:189-90." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Most anticardiolipin antibodies in mixed connective tissue disease are b-2-glycoprotein independent." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "Mendonca LL.F" 1 => "Amengual O" 2 => "Atsumi T" 3 => "Khamashta MA" 4 => "Hughes GR." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1998" "volumen" => "25" "paginaInicial" => "189" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9458233" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Is anti-U1-RNP autoantibody positive connective tissue disease genetically distintc? J Rheumatol 1995;22:586-9." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Is anti-U1-RNP autoantibody positive connective tissue disease genetically distintc?" "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "Hoffman RW" 1 => "Sharp GC." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1995" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "586" "paginaFinal" => "9" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7791147" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Differences in HLA antigens between patients with mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1992;51:52-5." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Differences in HLA antigens between patients with mixed connective tissue disease and systemic lupus erythematosus." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:7 [ 0 => "Ruuska P" 1 => "Hameenkorpi R" 2 => "Forsberg S" 3 => "Julkunen H" 4 => "Makitalo R" 5 => "Ilonen Y" 6 => "et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "1992" "volumen" => "51" "paginaInicial" => "52" "paginaFinal" => "5" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1540038" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "HLA and immunoglobulin allotypes in mixed connective tissue diasease. Arthritis Rheum 1988;31:131-4." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "HLA and immunoglobulin allotypes in mixed connective tissue diasease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Black CM" 1 => "Maddison PJ" 2 => "Welsh KI" 3 => "Bernstein R" 4 => "Woodrow JC" 5 => "Pereira RS." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1988" "volumen" => "31" "paginaInicial" => "131" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3345219" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Human autoantibodies against the 70kD polypeptide of U1 small nuclear RNP are associated with HLA-DR4 among connective tissue diseases. Arthritis Rheum 1990;33:666-73." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Human autoantibodies against the 70kD polypeptide of U1 small nuclear RNP are associated with HLA-DR4 among connective tissue diseases." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "Hoffman RW" 1 => "Rettenmaier LJ" 2 => "Takeda Y." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1990" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "666" "paginaFinal" => "73" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2140681" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Immunogenetics of mixed connective tissue disease in a Mexican Mestizo population. Clin Exp Rheumatol 1999;17:91-4." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Immunogenetics of mixed connective tissue disease in a Mexican Mestizo population." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Weckmann AL" 1 => "Granados J" 2 => "Cardiel MH" 3 => "Andrade F" 4 => "Vargas-Alarcón G" 5 => "Alcocer-Varela J et al." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "1999" "volumen" => "17" "paginaInicial" => "91" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10084039" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "More evidence of distinctive features of mixed connective tissue disease. Scand J Rheumatol 1993;22:63-8." "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "More evidence of distinctive features of mixed connective tissue disease." "idioma" => "en" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "Hameenkorpi R" 1 => "Ruuska P" 2 => "Forsberg S" 3 => "Tiilikainen A" 4 => "Makitalo R" 5 => "Hakala M." ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Scand J Rheumatol" "fecha" => "1993" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "63" "paginaFinal" => "8" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8480140" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00257753/0000012300000018/v0_201607111429/13068853/v0_201607111430/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "64287" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisión" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00257753/0000012300000018/v0_201607111429/13068853/v0_201607111430/es/2v1123n18a13068853pdf001.pdf?idApp=UINPBA00004N&text.app=https://www.elsevier.es/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13068853?idApp=UINPBA00004N" ]
Información de la revista
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopatía indiferenciada y síndromes de superposición
Undifferentiated, overlapping and mixed connective tissue diseases
Artículo
Este artículo está disponible en español
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo, conectivopatía indiferenciada y síndromes de superposición
Mónica Ruiz Pombo, Moisés Labrador Horrillo, Albert Selva O¿Callaghan
Med Clin. 2004;123:712-7