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Así, en individuos que reciben dosis seguras y eficaces para la mayoría de la población pueden producirse respuestas anormales, como la presentación de efectos secundarios en metabolizadores lentos (ML) o fracasos terapéuticos en metabolizadores rápidos (MR) o ultrarrápidos (UR). La frecuencia de individuos portadores de determinadas variantes genéticas presenta diferencias dependiendo de la raza y la geografía, lo que podría explicar la variabilidad interétnica que en la eficacia de tratamientos se ha observado entre distintos grupos étnicos<span class="elsevierStyleSup">1</span>. En este sentido, la Food and Drug Administration ha aprobado un fármaco para personas de raza negra<span class="elsevierStyleSup">2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Esta variabilidad interétnica también se ha descrito para el CYP2D6. En la población española determinamos que la frecuencia de ML es del 4,9%<span class="elsevierStyleSup">1</span>, similar a la de otras poblaciones caucásicas y superior a la de chinos y orientales (tabla 1). La primera población mestiza latinoamericana fue estudiada por nosotros en nicaragüenses, y demostramos la existencia de un 5,6% de ML CYP2D6 en dicha población (R. Ramírez, de la Universidad Nacional de Nicaragua, y A. Llerena, datos no publicados). Recientemente se ha descrito la existencia de un 3,8% de ML en población cubana en parte de la población estudiada en este trabajo<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v128n20-13106328tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">La posible influencia de factores étnicos en la actividad del CYP2D6 no se ha estudiado suficientemente en poblaciones latinoamericanas, por lo que se ha propuesto dar continuidad a este estudio previo en población cubana<span class="elsevierStyleSup">3</span> aumentando la muestra, a fin de hacer posible la evaluación según grupo étnico y compararla con la población española<span class="elsevierStyleSup">4</span>. La determinación del porcentaje de individuos ML o UR en esta población podría ser de utilidad en salud pública para el establecimiento de pautas terapéuticas ajustadas individualmente o a grupos poblacionales.</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio tiene como objetivo principal evaluar el polimorfismo metabólico de la hidroxilación de debrisoquina (marcador de la capacidad metabólica CYP2D6) en la población cubana, determinando la frecuencia de fenotipos metabólicos para compararlos con los de la población española. Además se evaluarán la variabilidad según el grupo étnico y la interacción genético-ambiental mediante el análisis de la posible influencia del consumo de tabaco, alcohol, cafeína.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Se ha estudiado a 260 voluntarios sanos cubanos (198 mujeres y 62 varones) con una edad media (desviación estándar) de 23,6 (7,7) años (extremos, 18-56) y un peso medio de 58,2 (11,1) kg (extremos, 41-120), entre los que se incluyen los estudiados previamente<span class="elsevierStyleSup">3</span>. A todos los participantes se les realizaron un examen clínico e historia clínica. Se excluyó a los voluntarios con alguna enfermedad relevante, con historial de efectos adversos y a aquellos que hubieran recibido algún fármaco en las 2 semanas previas al estudio.</p><p class="elsevierStylePara">La población se clasificó según su origen en 2 grupos: blancos cubanos (aquellos que tenían los 4 abuelos blancos de origen europeo; n = 131) y mestizos-cubanos (el resto; n = 129). Se clasificó como fumadora a la persona que consumía al menos 10 cigarrillos al día. Se consideró consumidora de bebidas alcohólicas a la persona que ingería al menos 100 g de etanol a la semana, y consumidora habitual de café a la persona que tomaba al menos una taza de café al día (>= 120 mg cafeína/día). La mayoría de la población estudiada estaba compuesta por estudiantes y trabajadores de la Escuela de Enfermería del Hospital Psiquiátrico y la Facultad de Ciencias Médicas Calixto García de La Habana, sin relación de parentesco entre ellos.</p><p class="elsevierStylePara">La capacidad metabólica del CYP2D6 se determinó a partir del índice metabólico (IM) de debrisoquina, calculado a partir de las concentraciones urinarias de este fármaco y su principal metabolito, 4-OH-debrisoquina<span class="elsevierStyleSup">5</span>, que permite describir 2 fenotipos metabólicos: ML y MR, y de entre estos últimos, un subgrupo de UR.</p><p class="elsevierStylePara">El estudio se realizó siguiendo la normativa de la Declaración de Helsinki y sus revisiones posteriores. Se informó del estudio a cada participante y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos ellos. El estudio fue aprobado por los Comités de Investigación y Ética de las instituciones participantes en Cuba y España.</p><p class="elsevierStylePara">La población española, previamente estudiada, que se empleó para la comparación estaba compuesta por 925 voluntarios sanos de origen europeo, sin ninguna relación de parentesco entre ellos, la mayoría trabajadores y estudiantes del Hospital y la Facultad de Medicina de la Universidad de Extremadura<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">De los individuos estudiados, 12 (4,6%) fueron ML (IM >= 12,6). Según grupo étnico, los ML representaron el 5,3% de la población blanca cubana y el 3,9% de la mestiza cubana, frecuencias similares al 4,9% de la población española (fig. 1)<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v128n20-13106328tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Distribución logarítmica (log<span class="elsevierStyleInf">10</span>) de los índices metabólicos urinarios de debrisoquina/4-OH-debrisoquina en 260 cubanos y 925 españoles voluntarios sanos. ML: metabolizadores lentos; MR: metabolizadores rápidos; UR: metabolizadores ultrarrápidos.</span></p><p class="elsevierStylePara">El porcentaje de UR (IM ¾ 0,1) en la población cubana fue del 3,8%, inferior al de la población española (5,2%)<span class="elsevierStyleSup">4</span>. En ésta el porcentaje fue prácticamente idéntico al que presentó el grupo de blancos cubanos (5,3%) y superior al de mestizos (2,3%).</p><p class="elsevierStylePara">Entre los MR de la población cubana y la española la media (desviación estándar) del IM fue de 0,9 (1,2) y 0,9 (1,3), respectivamente. Sin embargo, la media del IM en los mestizos fue más alta (p < 0,05) que la de los blancos: 1,0 (1,3) y 0,7 (1,0), respectivamente.</p><p class="elsevierStylePara">No se observaron diferencias en la media del IM de debrisoquina entre varones y mujeres: 0,82 (1,3) y 0,84 (1,1), respectivamente. La gran mayoría de la población estudiada no era fumadora (85%) ni consumidora de bebidas alcohólicas (96%), y sólo un 39% de los participantes tomaba bebidas o alimentos con cafeína. La media del IM de debrisoquina en los individuos MR de la población cubana fue de 0,83 (1,1) entre los consumidores de cafeína y de 0,85 (1,2) entre los no consumidores de cafeína.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se demuestra la variabilidad interindividual en la actividad CYP2D6 entre la población cubana. La frecuencia de ML (4,6%) en esta población fue similar a la de la población española (4,9%)<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Sin embargo, se apreció una disminución de la frecuencia de UR (3,8%) respecto a la población española (5,2%)<span class="elsevierStyleSup">4</span>, individuos en los que podrían producirse reacciones anormales respecto a las esperadas para la mayoría de la población.</p><p class="elsevierStylePara">El CYP2D6 interviene en el metabolismo de fármacos de gran relevancia en la práctica clínica, entre ellos los antipsicóticos. Recientemente hemos descrito que los antipsicóticos más utilizados en Cuba fueron en su totalidad antipsicóticos clásicos sustratos del CYP2D6 (el 72% de las prescripciones en esquizofrenia correspondieron a clorpromacina y haloperidol)<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Además, se observó una elevada asociación de éstos con anticolinérgicos (> 80%). Esto podría explicarse por la aparición de efectos adversos extrapiramidales provocados por estos antipsicóticos típicos, algunos de ellos potencialmente debidos al fenotipo ML de los pacientes. Estos ML que reciben tratamiento con antipsicóticos podrían presentar un riesgo adicional de desarrollar otros efectos adversos, como la cardiotoxicidad que hemos demostrado en estudios en pacientes tratados con haloperidol, tioridacina y risperidona<span class="elsevierStyleSup">7-9</span>. A partir de la prevalencia de esquizofrenia, podría estimarse la existencia en Cuba de aproximadamente unos 5.000 pacientes ML en tratamiento con antipsicóticos y, por tanto, potencialmente expuestos a reacciones adversas, entre ellas, efectos extrapiramidales. Esto justificaría en algunos casos el uso de fármacos anticolinérgicos asociados al tratamiento antipsicótico en Cuba, según se ha expuesto previamente<span class="elsevierStyleSup">6</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La frecuencia de UR en esta población es de un 3,8%, inferior a la encontrada en la población española (5,2%)<span class="elsevierStyleSup">4</span>. Este porcentaje de UR cubanos podría presentar el riesgo de fracaso del tratamiento cuando se le administren dosis habituales de fármacos metabolizados por el CYP2D6.</p><p class="elsevierStylePara">El mayor IM entre los MR mestizos cubanos en relación con la población blanca coincide con los resultados de otros estudios (tabla 1). Se plantea que el aumento de la media del IM en MR mestizos puede ser indicativo de la presencia de variantes alélicas con actividad disminuida.</p><p class="elsevierStylePara">El sexo y los hábitos de consumo (tabaco, alcohol y cafeína) no tuvieron un efecto significativo en la capacidad hidroxiladora de la debrisoquina, como también han indicado estudios previos<span class="elsevierStyleSup">1,10</span>. No obstante, a partir de los presentes resultados no puede descartarse la influencia inductora del café, tabaco y/o alcohol, debido al bajo número de consumidores habituales en el estudio.</p><p class="elsevierStylePara">El presente estudio demuestra la existencia de diferencias interétnicas en la capacidad metabólica de CYP2D6 en la población cubana, especialmente en la frecuencia de individuos con una capacidad metabólica muy elevada (UR) respecto de la población española.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"> Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Al personal y a los voluntarios participantes en la Facultad de Ciencias Médicas General Calixto García y en el Hospital Psiquiátrico de La Habana (Cuba), especialmente (in memóriam) al Dr. Eduardo B. Ordaz, director del Hospital Psiquiátrico de La Habana, por su apoyo y estímulo constante durante la realización del estudio.</p>" "pdfFichero" => "2v128n20a13106328pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec221957" "palabras" => array:8 [ 0 => "Cubanos" 1 => "Españoles" 2 => "Iberoamericanos" 3 => "Debrisoquina" 4 => "Fenotipo" 5 => "CYP2D6" 6 => "Variabilidad interétnica" 7 => "Farmacogenética" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec221958" "palabras" => array:8 [ 0 => "Cubans" 1 => "Spaniards" 2 => "Hispanics" 3 => "Debrisoquine" 4 => "Phenotype" 5 => "CYP2D6" 6 => "Interethnic variability" 7 => "Pharmacogenetics" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Fundamento y objetivo: La capacidad metabólica del CYP2D6 presenta polimorfismo genético. A partir del cálculo del índice metabólico (IM) urinario de un fármaco test como la debrisoquina se ha demostrado la existencia de 2 fenotipos metabólicos: metabolizadores lentos y rápidos, entre los que hay un subgrupo de ultrarrápidos. El objetivo de este trabajo ha sido evaluar las diferencias interétnicas del polimorfismo metabólico de hidroxilación de debrisoquina en la población cubana, y compararla con la española. Pacientes y método: El IM se evaluó en 260 voluntarios sanos cubanos (divididos en blancos y mestizos) que se compararon con 925 voluntarios sanos españoles. Resultados: La frecuencia de metabolizadores lentos fue similar entre cubanos y españoles (un 4,6 y un 4,9%, respectivamente). Sin embargo, la prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos fue menor en cubanos (3,8%) que en españoles (5,2%). El IM en metabolizadores rápidos fue mayor (p < 0,05) en los mestizos que en blancos cubanos. Conclusiones: Se observan diferencias interétnicas en el polimorfismo genético del CYP2D6 en la población cubana y en la frecuencia de metabolizadores ultrarrápidos respecto a los españoles. Estas diferencias podrían condicionar en la población cubana una variabilidad interindividual e interétnica en la respuesta a los fármacos sustratos del CYP2D6." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Background and objective: CYP2D6 metabolic capacity shows genetic polymorphism. Two metabolic phenotypes, poor and extensive, can be determined by the ratio of debrisoquine to its metabolite in urine (MR). A subgroup of ultrarapids has been also described. We analyzed the inter-ethnic differences on the polymorphic hydroxylation of debrisoquine in a Cuban population in comparison to Spaniards. Patients and method: MR in a Cuban population of 260 white and mestizo healthy volunteers was studied and compared to 925 Spanish healthy volunteers. Results: The frequency of poor metabolizer in Cubans (4.6%) was almost identical to that found in Spaniards (4.9%). However, ultrarapids were lower in Cubans (3.8%) than in Spaniards (5.2%). MR in Cuban-mestizo extensive metabolizers was higher than in white (p < 0.05). Conclusions: Interethnic differences on debrisoquine hydroxylation have been demonstrated in a Cuban population. Furthermore, differences on the frequency of ultrarapids between Cubans and Spaniards have been shown. 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DOI: 10.1157/13106328
Estudio farmacogenético del polimorfismo metabólico de la debrisoquina (CYP2D6) en la población cubana en relación con la española
Study of debrisoquine hydroxylation polymorphism (CYP2D6) in the Cuban population compared to Spaniards
Artículo
Este artículo está disponible en español
Estudio farmacogenético del polimorfismo metabólico de la debrisoquina (CYP2D6) en la población cubana en relación con la española
Idilio González, Bárbaro Pérez Picañol, Mayra Álvarez, Pedro Dorado, Adrián Llerena
10.1157/13106328Med Clin. 2007;128:772-4