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En 1994 los National Institutes of Health (NIH) de EE.UU. publicaron un documento con el esquema de prescripción prenatal de glucocorticoides para la maduración del pulmón fetal, donde especificaban 2 posibles opciones de tratamiento o «ciclos completos»: la administración por vía intramuscular de 12 mg cada 24 h de betametasona (un total de 2 dosis), o la administración intramuscular de 6 mg cada 12 h de dexametasona (un total de 4 dosis). Ambas opciones se admitían como eficaces entre las semanas 24 y 34 de gestación. Es de destacar que ya en ese documento se advertía de que no había evidencias sobre la conveniencia de la repetición semanal de uno o más ciclos<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Posteriormente, y sobre todo a partir de 1999, comenzaron a aparecer trabajos, tanto en experimentación animal como en el ser humano, que mostraban que la exposición prenatal a estos 2 glucocorticoides (dexametasona y betametasona) podría tener efectos adversos sobre el feto o el neonato, especialmente tras la administración de 2 o más ciclos completos. Debido a las múltiples evidencias que habían aparecido, en el año 2000 los NIH reconocieron y publicaron que los datos existentes sobre los potenciales beneficios y riesgos son insuficientes para apoyar, en la práctica clínica, la administración sistemática de ciclos repetidos, y aconsejaron que la administración de 2 a más ciclos se reserve exclusivamente para las pacientes incluidas en ensayos clínicos<span class="elsevierStyleSup">3</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Entre los efectos adversos descritos en los recién nacidos expuestos antenatalmente a glucocorticoides destacan la disminución del peso<span class="elsevierStyleSup">4-8</span> y del perímetro cefálico<span class="elsevierStyleSup">4,6,8-12</span>, miocardiopatía hipertrófica reversible o transitoria<span class="elsevierStyleSup">13</span>, incremento de la mortalidad<span class="elsevierStyleSup">5</span>, supresión adrenal prolongada<span class="elsevierStyleSup">5</span>, sepsis neonatal temprana<span class="elsevierStyleSup">9,14</span>, leucomalacia en la infancia<span class="elsevierStyleSup">15</span> e incremento de la mortalidad perinatal<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Por otra parte, también se han publicado algunos estudios en que no se han evidenciado efectos negativos significativos tras la administración prenatal de betametasona<span class="elsevierStyleSup">17,18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Asimismo, en experimentación animal se han descrito daño cerebral, retraso de la mielinización y reducción del crecimiento cerebral, especialmente en el área del hipocampo<span class="elsevierStyleSup">19,20</span>, alteración del desarrollo pulmonar y de la función hipotálamo-hipofisaria-adrenal<span class="elsevierStyleSup">19,21</span>, alteración de la maduración de la retina y del desarrollo del nervio óptico<span class="elsevierStyleSup">22,23</span>, retraso del crecimiento fetal y posnatal<span class="elsevierStyleSup">21,24-26</span> y alteraciones endocrinas<span class="elsevierStyleSup">19</span>.</p><p class="elsevierStylePara">También se han descrito efectos adversos en la mujer embarazada tras la administración de más de un ciclo, tales como incremento del riesgo de presentar infecciones, endometritis puerperal y corioamnionitis en pacientes con rotura prematura de membranas<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el presente trabajo se analiza el impacto del tratamiento materno con glucocorticoides para la maduración del pulmón fetal sobre el crecimiento fetal (medido a través del peso, la talla y el perímetro cefálico del recién nacido en el momento del nacimiento), en una muestra de 29.557 recién nacidos consecutivos sin defectos congénitos de todas las comunidades autónomas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pacientes y método</span></p><p class="elsevierStylePara">Para el estudio se ha utilizado el material de la base de datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Éste es un programa de investigación clínica y epidemiológica de los defectos congénitos en el ser humano, estructurado como un sistema dinámico y permanente de registro y análisis de datos sobre recién nacidos. Su diseño es del tipo casos y controles y de base hospitalaria, con recogida retrospectiva de la información. Se define como caso a todo recién nacido que presenta algún defecto congénito (mayor y/o menor) detectable durante los primeros 3 días de vida. Por cada caso, se selecciona a un control, que a su vez se define como el primer nacimiento vivo que ocurra después del caso en la misma maternidad, que tenga su mismo sexo y no sea un caso, es decir, no presente defectos congénitos.</p><p class="elsevierStylePara">Los casos y los controles son identificados por los médicos de cada maternidad que colaboran en el programa (pediatras-neonatólogos y obstetras). Durante los primeros 3 días de hospitalización posparto el mismo médico entrevista a las madres de cada caso y de su control usando unos protocolos comunes para todos. Éstos incluyen datos obstétricos, demográficos, historia ocupacional de los padres, historia reproductiva de la pareja, historia familiar, enfermedades maternas (crónicas y agudas) y exposiciones maternas durante la gestación (a alcohol, tabaco, cafeína, drogas y fármacos). La información sobre la utilización de medicamentos durante el embarazo se obtiene en la entrevista a la madre mediante un cuestionario estructurado que incluye una pregunta abierta sobre qué medicamentos ha tomado durante la gestación, más 12 preguntas cerradas referentes al consumo de los siguientes grupos específicos de medicamentos: antibióticos, antieméticos, hormonas sexuales, tranquilizantes, anticonvulsivos, analgésicos, antidiabéticos, hipotensores, antigripales, vitaminas, minerales y/o hierro y pomadas. Los datos que se recogen para cada fármaco son el nombre de la especialidad farmacéutica, el momento en que ocurrió la exposición, la dosis diaria y la dosis total recibida. Cada medicamento se incluye en la base de datos identificado con su código nacional y su código de la Clasificación Anatómica de Medicamentos (Catálogo de Especialidades Farmacéuticas, 2003).</p><p class="elsevierStylePara">Debido a la estrecha relación entre muchas de las malformaciones congénitas (tanto aisladas como si forman parte de un cuadro polimalformativo) y el peso, la talla o el perímetro cefálico del recién nacido, este trabajo se ha realizado sólo con la población de recién nacidos controles, es decir, sin defectos congénitos. Se ha considerado expuestos a los recién nacidos cuyas madres recibieron, por amenaza de parto prematuro, un tratamiento con betametasona o dexametasona para madurar el pulmón fetal durante el sexto, séptimo u octavo meses de gestación. Como recién nacidos no expuestos se ha considerado a aquellos cuyas madres no recibieron ningún tratamiento con glucocorticoides durante el segundo y/o tercer trimestres del embarazo.</p><p class="elsevierStylePara">Desde el comienzo del Registro del ECEMC (abril de 1976) hasta diciembre de 2003, se ha controlado a un total de 2.100.685 recién nacidos consecutivos, de los que 32.702 eran controles y, por tanto, sin defectos congénitos. Es importante destacar que la muestra analizada, es decir, los niños controles del registro, corresponde a una serie consecutiva de recién nacidos cuya elección no guarda relación alguna con su edad gestacional, su somatometría en el momento del nacimiento, la exposición prenatal a glucocorticoides o a otros medicamentos, ni con ninguna otra característica materna o fetal.</p><p class="elsevierStylePara">Del total de los 32.702 controles de la base de datos, se excluyó del análisis a 490 recién nacidos de partos múltiples (por su estrecha relación con el peso al nacimiento); 802 recién nacidos en cuya historia no se especificaba el dato de exposición a glucocorticoides; 1.765 recién nacidos cuya edad gestacional en el momento del nacimiento no se especificaba en su historia; 63 recién nacidos de menos de 31 semanas de edad gestacional (por haber sólo 2 expuestos y nacidos a muy diferente edad gestacional, uno en la semana 26 y otro en la 30) y, por último, se desecharon 25 historias de mujeres expuestas a glucocorticoides en que no pudo especificarse el principio activo. Tras estas exclusiones, el total de la muestra estudiada ha sido de 29.557 recién nacidos sin defectos congénitos identificables al nacimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Las variables analizadas han sido el peso, la talla y el perímetro cefálico. El peso del recién nacido es un dato que consta en la historia del ECEMC desde su comienzo (año 1976); sin embargo, los datos de la talla y el perímetro cefálico se incorporaron posteriormente (en 1991). Por este motivo, al estudiar la talla y el perímetro cefálico el número de casos analizados es sensiblemente menor. En cada análisis en concreto se utilizan siempre los niños con los datos especificados, por lo que los totales de las diferentes tablas pueden variar.</p><p class="elsevierStylePara">El análisis se ha realizado estratificando por 4 grupos de edad gestacional (de 31 a 32 semanas; de 33 a 34; de 35 a 36, y 37 o más). La población de recién nacidos se ha separado a su vez en 2 grupos: grupo 1, formado por recién nacidos expuestos prenatalmente a dexametasona o betametasona para maduración del pulmón fetal, y grupo 2, compuesto por recién nacidos no expuestos prenatalmente a glucocorticoides de ningún tipo (tanto dexametasona o betametasona como cualquier otro corticoide). Asimismo, la exposición a dexametasona o betametasona se ha analizado separando la muestra en 2: la de los recién nacidos expuestos a un solo ciclo, y la de expuestos a 2 ciclos o más (dado que no se dispone del dato especificado sobre el número de ciclos administrados a la madre en todas las historias, el número de casos puede ser menor cuando se analizan los datos según el número de ciclos administrados que cuando se analizan conjuntamente).</p><p class="elsevierStylePara">De los 29.557 recién nacidos estudiados, 53 estuvieron expuestos prenatalmente a glucocorticoides con indicación de maduración pulmonar fetal; concretamente, 50 a betametasona y sólo 3 a dexametasona. Por ello se puede asumir que los resultados de este trabajo son debidos esencialmente al efecto de la betametasona sobre el crecimiento fetal.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Análisis estadístico</span></p><p class="elsevierStylePara">Para estudiar el efecto de los ciclos de glucocorticoides sobre el peso, la talla y el perímetro cefálico en los distintos estratos de edad gestacional se realizó un análisis ANOVA de 2 factores. Un factor es el número de ciclos: 0 ciclos (o recién nacido no expuestos a glucocorticoides), 1 ciclo o 2 ciclos o más; otro factor es la edad gestacional, que se ha dividido en 4 estratos (31-32; 33-34; 35-36 y 37 semanas). El análisis ANOVA incluía los efectos principales de cada estrato y las interacciones de ambos factores. Se realizaron tests dentro de cada estrato de edad gestacional para comparar cada grupo de ciclos con el grupo que no recibió ninguno (1 ciclo contra 0 ciclos, y 2 ciclos contra 0 ciclos). Posteriormente se reagruparon todos los nacidos en 2 estratos de edad gestacional (31-36, prematuros; >= 37, a término) y se realizó otro análisis ANOVA de 2 factores con esta nueva variable y el número de ciclos, donde se incluían los efectos principales y la interacción. De nuevo se compararon los grupos de 1 y 2 ciclos con el grupo de 0 ciclos en ambos estratos de la nueva edad gestacional (prematuros y a término). Finalmente se efectuó un análisis ANOVA con los 2 factores anteriores, pero sin el término de interacción para poder comparar los grupos de ciclos de forma global de todos los nacidos.</p><p class="elsevierStylePara">Para el control de potenciales factores de confusión o interacción que pudieran alterar los resultados obtenidos en el análisis estratificado, se utilizó un modelo lineal general con efectos aleatorios, en el que la variable aleatoria fue el lugar de nacimiento (concretamente, la comunidad autónoma). Para cada una de las variables dependientes de este estudio (peso, talla y perímetro cefálico) se elaboró un modelo específico siguiendo la misma estrategia que explicamos a continuación: para cada variable dependiente se partió de un modelo inicial, donde se introdujeron todos los potenciales factores de confusión y sus interacciones con la variable dependiente. Como potenciales factores de confusión se incluyeron en ese primer modelo variables dicotómicas y continuas. Las variables dicotómicas fueron la paridad, el consumo de tabaco y/o bebidas alcohólicas durante el segundo y/o tercer trimestres de la gestación, diabetes crónica materna, diabetes gestacional y otras enfermedades crónicas maternas. Las variables continuas fueron el año de nacimiento, la edad materna y la edad gestacional (basada en la semana 40). La edad gestacional basada en la semana 40 quiere decir que ésta se considera la semana de referencia 0 (la semana 41 sería la semana +1; la semana 42 sería la +2; la 39 sería la ­1, y así sucesivamente). Esto implica que los coeficientes que reflejan el impacto de las otras variables (en especial el de la exposición) se refieren a la semana 40. Posteriormente, del modelo inicial se fueron eliminando las interacciones y los factores no significativos hasta llegar a un modelo final significativo. Este modelo cuantifica el impacto sobre la variable dependiente del recién nacido de cada una de las variables incluidas en el análisis, así como las posibles interacciones entre ellas en la semana de referencia 40. Estos resultados se presentan en 3 tablas (una para el peso, otra para la talla y la tercera para el perímetro cefálico), en que se indica el valor del efecto de cada una de las variables, medido a través de un coeficiente (positivo o negativo, según el efecto), junto con las posibles interacciones entre los factores incluidos en el análisis. El nivel de significación se estableció en un valor de p igual o menor de 0,05.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Resultados</span></p><p class="elsevierStylePara">En las tablas 1 a 3 se muestran los datos del peso, la talla y el perímetro cefálico estratificando por edad gestacional, según el número de ciclos administrados a la embarazada. En la parte derecha de las tablas aparece, para todos los grupos por edad gestacional y para el total de casos, el número y la media del peso (en gramos), talla (en centímetros) y el perímetro cefálico (también en centímetros) de los recién nacidos no expuestos a glucocorticoides, que es el grupo de comparación. En las 2 columnas anteriores (una para expuestos a 2 ciclos o más y la otra para expuestos a un solo ciclo), en lugar de la media del peso, talla o perímetro cefálico de los recién nacidos expuestos se muestra la media de la pérdida (con un signo «menos» delante) o ganancia que su media del peso, talla o perímetro cefálico supone sobre la media del grupo de comparación (no expuestos), e inmediatamente por debajo el porcentaje que esa pérdida (o ganancia si la hubiera) supone y la significación de la p (de la comparación con los no expuestos). Además del análisis para cada grupo de edad gestacional (31-32, 33-34, 35-36 y 37 semanas), se ha añadido (en 2 filas independientes) el análisis para el total de prematuros (es decir, los nacidos en las semanas 31 a 36) y, en la línea inferior, para el total de casos (sin estratificar por edad gestacional).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Análisis del peso del recién nacido</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se muestran los datos del peso. Se observa que, para cualquier grupo por edad gestacional y, por tanto, también para el total de casos, la repercusión negativa sobre el peso del recién nacido es mayor en los expuestos a 2 ciclos o más.</p><p class="elsevierStylePara">En los recién nacidos cuyas madres recibieron 2 ciclos o más la diferencia del peso con los no expuestos es significativa en los 2 grupos de prematuros analizados (de 31 a 32 semanas y de 35 a 36; con valores de p de 0,0106 y 0,0025, respectivamente). En el grupo de total de prematuros se observa una disminución media de 617 g, lo que supone una pérdida del 22% del peso corporal, con una alta significación estadística (p < 0,0001). En el grupo de recién nacidos a término, aunque se observa una pequeña disminución del peso, ésta no alcanza el nivel de la significación establecido (p = 0,167).</p><p class="elsevierStylePara">En los expuestos a un solo ciclo también se observa una repercusión negativa sobre el peso en los 3 grupos de recién nacidos prematuros, si bien sólo en los de 33-34 semanas de edad gestacional la diferencia es estadísticamente significativa (p = 0,0011). No obstante, al analizar a todos los prematuros de forma conjunta, la exposición a un ciclo disminuye la media del peso en 464 g, lo que supone una pérdida del 17%, resultado también muy significativo (p < 0,0001). En los recién nacidos a término, la diferencia de peso es prácticamente insignificante (23 g menos de media; p = 0,838).</p><p class="elsevierStylePara">Si comparamos el total de casos sin estratificar por edad gestacional, las diferencias son, para ambos grupos de expuestos, significativas, si bien el impacto es mayor en los expuestos a 2 ciclos o más (con una pérdida media de 820 g; p < 0,0001) que en los expuestos a uno sólo (con una disminución de 548 g; p = 0,0005).</p><p class="elsevierStylePara">Análisis de la talla del recién nacido</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se muestran los datos para la talla del recién nacido. En los expuestos a 2 ciclos o más se observa una reducción significativa de la talla en los 2 grupos de prematuros analizados, así como para el grupo con el total de prematuros, en que la exposición a 2 o más ciclos conduce a una pérdida de 2,4 cm, lo que supone el 5% de la talla media de los prematuros no expuestos. Por su parte, en el grupo de recién nacidos que llegaron a término prácticamente no se observa repercusión sobre la talla (p = 0,8495).</p><br></br><br></br><p class="elsevierStylePara">Cuando analizamos los expuestos a un solo ciclo, y aunque en todos los estratos de prematuros se observa una repercusión negativa sobre la talla, ésta sólo alcanza el nivel de significación establecido en el estrato de prematuros de 33 a 34 semanas (p = 0,0007). Cuando analizamos a todos los prematuros conjuntamente, en los expuestos a un ciclo se observa una disminución de la talla de 2,2 cm (lo que supone un 5% de pérdida sobre la talla media de los no expuestos; p = 0,0001).</p><p class="elsevierStylePara">Al comparar el total de casos, es decir, sin estratificar por edad gestacional, ambos grupos de recién nacidos expuestos presentan una talla menor que los no expuestos; concretamente, una media de 3,4 cm menos los expuestos a 2 ciclos o más (p = 0,0077) y una media de 2,8 menos en los expuestos a un solo ciclo (p = 0,0008).</p><p class="elsevierStylePara">Repercusión sobre el perímetro cefálico del recién nacido</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 3 se muestran los resultados del impacto del tratamiento sobre el perímetro cefálico en el momento del nacimiento. En los expuestos a 2 ciclos o más se observa una repercusión negativa y significativa sobre el peso en los 2 estratos de prematuros, de 3,4 cm en los nacidos en las semanas 31-32 (p = 0,0161) y de 1,6 cm en los nacidos en las semanas 35-36 (p = 0,0054). Por tanto, al analizar a todos los prematuros conjuntamente se observa que la exposición a 2 o más ciclos comporta una disminución de 1,8 cm, lo que supone una pérdida del 6% del perímetro cefálico (p = 0,0005). En los niños a término, es decir, con 37 semanas o más de gestación, no se observa una disminución significativa del perímetro cefálico (p = 0,6450).</p><p class="elsevierStylePara">En los expuestos a un ciclo el tratamiento sólo parece repercutir negativamente (con una disminución de 1,7 cm) en el grupo de prematuros de 33 a 34 semanas (p = 0,0163).</p><p class="elsevierStylePara">Al analizar conjuntamente tanto a todos los prematuros como el total de recién nacidos (sin estratificar por edad gestacional) no observamos, a diferencia de lo que ocurría con el peso y la talla, diferencias significativas sobre el perímetro cefálico tras la exposición a un ciclo de glucocorticoides (p = 0,4123).</p><p class="elsevierStylePara">Resultados del análisis múltiple (modelo lineal general)</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 4 se muestran los resultados del análisis múltiple (modelo final) para el peso al nacimiento. Se obtienen 5 variables relacionadas con un incremento significativo del peso al nacimiento, a saber: la edad materna (cada año de edad materna incrementa una media de 4,99 g el peso del recién nacido), la multiparidad (que la madre sea multípara incrementa 83,48 g el peso del recién nacido frente a que sea primípara), la presencia de diabetes materna, gestacional o crónica (lo incrementa en 43,20 y 398,96 g, respectivamente) y, lógicamente, la edad gestacional (con un promedio de 104,94 g por cada semana de gestación). Asimismo, se obtienen 4 variables que muestran una relación negativa sobre el peso: el año de nacimiento (con un promedio de 3,18 g por cada año que pasa del período analizado), el consumo de tabaco (una media de 110,91 g en los recién nacidos de madres fumadoras frente a las no fumadoras), el consumo de alcohol (de 14,96 g) y la exposición a dexametasona o betametasona, con una repercusión negativa de 35,08 g. Asimismo, se obtiene una interacción significativa (cuantificada con un coeficiente de 64,65 y p < 0,001) entre 2 de las variables analizadas: la exposición a los glucocorticoides y la edad gestacional. Esto indica que la repercusión de dichos fármacos sobre el peso del recién nacido es diferente dependiendo de la edad gestacional en el momento del parto. El valor del coeficiente que aparece en la tabla 4 (­35,08) muestra el impacto de la medicación en la semana 40 de gestación, pero la interacción observada nos dice que, conforme disminuye la edad gestacional (es decir, cuanto más prematuramente nace el niño expuesto), el valor del coeficiente aumenta.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Esta interacción entre edad gestacional y exposición se aprecia con gran claridad en la representación gráfica del modelo lineal (fig. 1): la línea continua representa linealmente el crecimiento fetal por semanas de gestación en recién nacidos no expuestos, y la discontinua el de los expuestos a glucocorticoides. Se observa claramente que, a menor edad gestacional, mayor repercusión sobre el peso del recién nacido (mayor separación de ambas líneas); es decir, el impacto sobre el peso en los expuestos va disminuyendo conforme aumentan las semanas de embarazo en que tiene lugar el parto, de modo que prácticamente desaparece si el parto tiene lugar a término.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 1. Modelo lineal general con efectos aleatorios: efecto de la exposición materna a dexametasona o betametasona sobre el peso del recién nacido según edad gestacional en el momento del parto.</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 5 se muestran los resultados para la talla al nacimiento. La multiparidad y la edad gestacional son las únicas variables que muestran un efecto de incremento significativo sobre la talla, mientras que el tabaco y las hormonas lo disminuyen. Asimismo, se obtiene una interacción significativa (p = 0,004) entre el tratamiento con glucocorticoides y la edad gestacional, como se refleja también en la figura 2. Los resultados son similares a los obtenidos con el peso: el impacto del tratamiento sobre la talla del recién nacido es sensiblemente mayor conforme disminuye la edad gestacional del recién nacido. Éste es el motivo de que el valor del coeficiente para los glucocorticoides que aparece en la tabla 6 (­0,49), que cuantifica el impacto en la semana 40, no alcance el nivel de significación establecido.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 2. Modelo lineal general con efectos aleatorios: efecto de la exposición materna a dexametasona o betametasona sobre la talla del recién nacido según edad gestacional en el momento del parto.</p><p class="elsevierStylePara">Para el perímetro cefálico (tabla 6) se obtienen 3 variables relacionadas con un incremento significativo (la edad materna, la multiparidad y la edad gestacional), y otras 3 con una disminución significativa (el año de nacimiento, el consumo de tabaco y el consumo de alcohol). Aunque la exposición a dexametasona o betametasona no tiene un efecto significativo en la semana 40 de gestación (p = 0,9), se mide una interacción entre la medicación y la edad gestacional (al igual que ocurría con el peso y la talla), que en este caso está al borde de la significación estadística establecida (p = 0,06). Aun cuando el resultado de la interacción no alcanza el nivel de significación estadística establecida, hemos representado el modelo lineal (fig. 3), ya que consideramos que la falta de significación se debe a que en este análisis múltiple, por problemas de tamaño muestral, hemos analizado conjuntamente los expuestos a un ciclo y a 2 o más, y no exclusivamente a los expuestos a ciclos repetidos, que es la población en la que se mide el efecto negativo. No obstante, en la figura 3 se observa con gran claridad esta interacción, y cabe suponer que, si hubiéramos realizado el análisis multivariado con la población de expuestos a 2 ciclos o más, las diferencias habrían sido mayores y más significativas.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n10-13092436tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig. 3. Modelo lineal general con efectos aleatorios: efecto de la exposición materna a dexametasona o betametasona sobre el perímetro cefálico (PC) del recién nacido según edad gestacional en el momento del parto. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Discusión</span></p><p class="elsevierStylePara">Éste es el primer trabajo epidemiológico en el que se cuantifica, con datos de recién nacidos de España, la repercusión sobre el crecimiento fetal de la exposición materna a glucocorticoides (para la maduración pulmonar fetal) en embarazadas con amenaza de parto prematuro. Según los datos analizados en este estudio, el glucocorticoide que se utiliza habitualmente en nuestro país para la maduración del pulmón fetal es la betametasona (en el 95% de los casos de nuestra muestra), por lo que los resultados obtenidos muestran preferentemente el efecto de este glucocorticoide sobre el crecimiento fetal. La utilización de la betametasona para esta indicación clínica parece una pauta razonable, ya que la práctica totalidad de los trabajos realizados muestran un mayor riesgo para efectos adversos (especialmente alteraciones neurológicas y leucomalacia periventricular) tras la administración de dexametasona<span class="elsevierStyleSup">27-30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Como ocurre en la mayoría de los trabajos epidemiológicos, nuestro estudio presenta una limitación que conviene comentar: la baja utilización prenatal de glucocorticoides en los casos de recién nacidos prematuros. Esto puede deberse, por un lado, a que los prematuros de mujeres tratadas nazcan con más frecuencia en hospitales terciarios, de los que no disponemos de datos, y por otro, a que exista un subregistro de esta exposición en nuestros datos. Esto es posible, ya que la información se obtiene por entrevista directa con la madre durantue habitualmente se administra con ingreso hospitalario, y que además no es para tratar una enfermedad materna como tal, es probable que la mujer no la relacione con los tratamientos farmacológicos seguidos durante la gestación. Este posible sesgo supone que podríamos estar incluyendo en el grupo de recién nacidos no expuestos a algunos que sí lo hubieran estado. Si asumiéramos esta posibilidad, es importante destacar que el sesgo que introduciríamos sería a favor de la hipótesis nula, es decir, de falta de relación entre la exposición al glucocorticoide y el crecimiento fetal. Por ello, para los resultados que resulten significativos ese riesgo implica que el impacto podría ser mayor que el obtenido y más significativo, pero nunca menor.</p><p class="elsevierStylePara">La gran mayoría de los trabajos publicados hasta el momento muestran efectos negativos sobre el peso y/o el perímetro cefálico tras la administración de 2 o más ciclos de dexametasona o betametasona para la maduración del pulmón fetal<span class="elsevierStyleSup">4-12</span>. Esos resultados son plenamente concordantes con los obtenidos en este trabajo. Respecto al peso, nuestro estudio confirma este efecto nocivo tras la exposición prenatal a 2 ciclos o más (con una pérdida media de alrededor del 22% en prematuros), y además muestra que la administración de un solo ciclo también parece comportar un efecto significativo sobre el peso del prematuro, con una reducción media de un 17% en el momento del nacimiento. Esta relación dosis-respuesta observada en la muestra analizada se ha comprobado en datos de experimentación animal, en los que tras una dosis de glucocorticoides el peso descendía en un 15%, tras 2 dosis descendía un 19% y con 3 o más, un 27%<span class="elsevierStyleSup">24</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Con respecto al perímetro cefálico, los resultados obtenidos también vienen a corroborar lo previamente descrito, es decir, que la administración de 2 o más ciclos comporta una clara disminución de este parámetro. De hecho, el «impacto» medido en este trabajo de una reducción del 6% respecto a la media de los prematuros no expuestos coincide plenamente con los resultados publicados por otros autores. Así, French et al<span class="elsevierStyleSup">4</span>, en un amplio estudio sobre una cohorte de prematuros no gemelos nacidos entre las semanas 20 y 33, miden una reducción de 1 cm en el perímetro cefálico de los expuestos a ciclos repetidos, lo que supone una pérdida de aproximadamente un 4%, cifra similar a la del presente estudio. También es importante resaltar que, así como no hay evidencias claras previamente descritas sobre una repercusión en el perímetro cefálico del recién nacido tras la exposición a un solo ciclo de glucocorticoides, nuestros datos tampoco han mostrado una repercusión negativa significativa sobre este parámetro del recién nacido.</p><p class="elsevierStylePara">La talla ha sido, sin embargo, mucho menos analizada con anterioridad. No obstante, con nuestros resultados puede suponerse que también este parámetro del crecimiento fetal se ve afectado por la administración de glucocorticoides, con una pérdida de alrededor del 5%.</p><p class="elsevierStylePara">Otro aspecto a destacar son los resultados obtenidos en el análisis múltiple, que han mostrado una importante interacción entre el efecto de la medicación y el momento del nacimiento. En otros trabajos se han obtenido resultados similares. En efecto, Bloom et al<span class="elsevierStyleSup">7</span>, al comparar una muestra de prematuros no gemelos expuestos a dexametasona con una cohorte histórica de neonatos del mismo hospital nacidos antes de la instauración del tratamiento con este glucocorticoide, observan en los expuestos una pérdida de 161 g en los nacidos en las semanas 30-32, que pasa a ser de 80 g en los nacidos en las semanas 33-34.</p><p class="elsevierStylePara">Pellicer Martínez y Cabañas González<span class="elsevierStyleSup">31</span>, en un detallado editorial en que revisan la exposición tanto prenatal como posnatal a glucocorticoides, resaltan su potencial repercusión negativa sobre la programación del cerebro inmaduro, así como las evidencias existentes, que gracias a imágenes de resonancia magnética identifican un índice de plegamiento de la corteza y una superficie cerebral significativamente menor en niños expuestos a ciclos repetidos de glucocorticoides. Por tanto, sigue siendo preocupante la posible repercusión a largo plazo que sobre el sistema nervioso central tendrían las dosis repetidas de glucocorticoides administradas prenatalmente.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, está sobradamente documentado que no hay evidencias de que la administración de 2 o más ciclos reduzca la morbilidad o mortalidad neonatales al compararla con la administración de un único ciclo. A este respecto, se ha publicado un estudio aleatorizado en que se han evaluado los potenciales beneficios de la repetición semanal de glucocorticoides (comparada con la repetición semanal de placebo), y en el que no se observó una mejoría sobre la función pulmonar del recién nacido durante los primeros días de vida<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Asimismo, en un ensayo clínico multicéntrico (aleatorizado y doble ciego) tampoco se observó que la repetición semanal de glucocorticoides, al compararla con la administración de dosis únicas, redujera la mortalidad o la morbilidad perinatales (incluida la aparición de síndrome de dificultad respiratoria grave, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular grave, leucomalacia periventricular, sepsis neonatal y enterocolitis necrosante<span class="elsevierStyleSup">33</span>).</p><p class="elsevierStylePara">No obstante, un ensayo clínico publicado recientemente apoya el uso de dosis repetidas de corticosteroides (concretamente betametasona) en las mujeres de continúan con amenaza de parto prematuro una semana después de haber recibido un ciclo completo<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por todo lo previamente descrito, junto con los resultados aportados en este trabajo sobre nuestra población de recién nacidos, es necesario insistir una vez más en que hoy día no existe justificación alguna para la repetición semanal, una vez que ya se ha administrado un ciclo completo de glucocorticoides, en las embarazadas con amenaza de parto prematuro. Por ello se debería ser muy estricto a la hora de la prescripción y/o administración del tratamiento para maduración del pulmón fetal en la embarazada que acude al hospital con amenaza de parto prematuro, y asegurarse de que la paciente no haya recibido previamente un ciclo completo de glucocorticoides.</p><p class="elsevierStylePara">Por último, los estudios realizados a largo plazo en niños o adolescentes expuestos a un solo ciclo de glucocorticoides antenatales (y en especial a betametasona) no han mostrado que dicha exposición se relacione con un mayor riesgo de déficit cognitivo o motor detectable<span class="elsevierStyleSup">35-39</span>. Nuestro estudio ha mostrado que la exposición a un solo ciclo de betametasona no parece tener un efecto perjudicial sobre el perímetro cefálico en el recién nacido. Este hecho, junto con las probadas evidencias de que la administración de un solo ciclo es eficaz en la prevención del síndrome de dificultad respiratoria, parece justificar de manera razonable su administración en la embarazada con amenaza de parto prematuro. No obstante, creemos que es necesario seguir realizando estudios de seguimiento en niños que nacieron pretérmino, para evaluar cómo es su crecimiento posnatal y si hay repercusiones definitivas sobre el peso, la talla o el perímetro cefálico que pudieran atribuirse a la exposición prenatal a glucocorticoides.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Agradecemos a D. Mariano Llorente su valiosa ayuda en el manejo informático de los datos.</p><p class="elsevierStylePara">Grupo Periférico del ECEMC</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Andalucía:</span> Barcia J.M. (Cabra), Cózar J.A. (Huércal Overa), Fernández E. (Antequera), Gomar J.L. (La Línea), Lara A. (Úbeda), Rodríguez A. (Motril), Tapia J.M. (Puerto Real).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Aragón:</span> Clavo M.J. (Barbastro), Muñoz M.S. (Teruel), Oliván del Cacho M.J. (Huesca).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Baleares:</span> Azúa de Brea B. (Manacor), Gómez F. (Mahón).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Canarias:</span> López S. (Tenerife).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cantabria:</span> Canduela V. (Laredo), Gómez-Ullate J. (Santander).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Castilla-La Mancha:</span> Félix V. (Toledo), García A. (Guadalajara), García M.J. (Cuenca), Huertas H. (Valdepeñas), López J.M. (Manzanares), Rosa A. (Ciudad Real), Sánchez C. (Puertollano), Suay M. (Cuenca), Vázquez M.S. (Albacete).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Castilla y León:</span> Aparicio P. (Burgos), Burón E. (Valladolid), Centeno F. (Valladolid), Mousallem A.G. (Medina del Campo), Nieto C. (Segovia).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cataluña:</span> Balaguer J.A. (Reus), Barranco F. (La Seu d'Urgell), Caubet I. (Vielha), Foguet A. (Olot), García M.M. (Figueres), Martí J.J. (Santa Coloma de Gramenet), Marco J.J. (Lleida), Martínez Santana (Girona), Puig I. (Girona), Rosal J. (Tortosa), Serrana A. (Mora d'Ebre), Vázquez M. (Palamós).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Comunidad de Madrid:</span> Ayala A. (Madrid), Colombo A. (Madrid), Conde J.F. (Madrid), García M. (Boadilla del Monte), Leal A. (Madrid), Martín F. (Madrid), Martínez M.N. (Leganés), Robles P. (El Escorial).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Comunidad Valenciana:</span> Andrés M. (Valencia), Beseler B. (Denia), Climent S. (Xàtiva y Ontinyent), García C. (Valencia), González de Dios J. (Alicante), Güemes I. (Valencia), Jovani C. (Vila-Real), Martínez A. (Requena), Sanchis A. (Valencia).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Extremadura:</span> Arroyo I. (Cáceres), Contreras J. (Coria), Galán E. (Badajoz), Gómez H. (Llerena), Rota L. (Navalmoral de la Mata).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Galicia:</span> Blanco M. (Vigo), Castro S. (El Ferrol), Martínez M.A. (Vilagarcía de Arousa), Silveira M. (Burela).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">La Rioja:</span> Cucalón F. (Logroño), Garijo C. (Calahorra).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Comunidad Foral de Navarra:</span> Egüés J. (Pamplona).</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">País Vasco:</span> Lertxundi M.M. (Zumárraga), Paisán L. (San Sebastián), Pérez J.L. 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Pacientes y método: Se ha utilizado la base de datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) en una muestra de 29.557 recién nacidos vivos no gemelos sin defectos congénitos. Se compararon, mediante un análisis estratificado por edad gestacional al nacimiento, el peso, la talla y el perímetro cefálico de los expuestos prenatalmente a betametasona o dexametasona con los no expuestos. Para el control de factores de confusión o interacción (año de nacimiento, edad materna, edad gestacional, paridad, consumo de tabaco y/o bebidas alcohólicas, diabetes crónica, diabetes gestacional y otras enfermedades crónicas) se utilizó un modelo lineal general con efectos aleatorios, en el que la variable aleatoria fue el lugar de nacimiento. Resultados: La exposición prenatal a 2 o más ciclos de glucocorticoides comporta una disminución del peso, la talla y el perímetro cefálico en prematuros. 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DOI: 10.1157/13092436
Exposición prenatal a glucocorticoides para acelerar la maduración pulmonar fetal y su repercusión sobre el peso, la talla y el perímetro cefálico del recién nacido
Antenatal exposure to corticosteroids for fetal lung maturation and its repercussion on weight, length and head circumference in the newborn infant
Artículo
Este artículo está disponible en español
Exposición prenatal a glucocorticoides para acelerar la maduración pulmonar fetal y su repercusión sobre el peso, la talla y el perímetro cefálico del recién nacido
Elvira Rodríguez-Pinilla, David Prieto-Merino, Griselda Dequino, Consuelo Mejías, Paloma Fernández, María-Luisa Martínez-Frías
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