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Sin embargo, el riesgo relacionado con el mantenimiento de un sistema hemostático efectivo es la generación de un coágulo en el territorio vascular y la formación de un trombo oclusivo, causante de los procesos de isquemia y necrosis en la zona afectada.</p><p class="elsevierStylePara">Los síndromes clínicos aterotrombóticos, que incluyen el infarto de miocardio (IM), la muerte súbita, el ictus isquémico y la enfermedad arterial periférica (EAP), principal causa de mortalidad en los países desarrollados, están provocados por la interacción de factores de riesgo aterogénicos, como la dislipemia, la hipertensión y la obesidad, con los sistemas de inflamación y los factores hemostáticos. La rotura o erosión de una placa aterosclerótica inestable expone el material protrombótico del núcleo necrótico con la sangre circulante, hecho que favorece la activación de las plaquetas y de la cascada de la coagulación y el desarrollo de un coágulo rico en plaquetas y fibrina que ocluye la luz arterial<span class="elsevierStyleSup">1,2</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La formación del coágulo de fibrina es un elemento clave en el proceso aterotrombótico. La fibrina representa el principal constituyente proteico del coágulo y se forma a partir de un precursor circulante soluble, el fibrinógeno, por acción de la enzima activa trombina. Algunos estudios clínicos y experimentales recientes indican que la importancia biológica del fibrinógeno va más allá de su función en el mecanismo hemostático<span class="elsevierStyleSup">3</span>, ya que puede ser un componente crítico de la regulación de la respuesta inflamatoria y, por consiguiente, desempeñar un papel clave en el desarrollo y las complicaciones de la lesión aterosclerótica y constituir un marcador de aterosclerosis subclínica.</p><p class="elsevierStylePara">Papel del fibrinógeno en la formación del coágulo de fibrina</p><p class="elsevierStylePara">El fibrinógeno es una glucoproteína de peso molecular 340.000 daltons, que consta de tres pares de cadenas polipeptídicas (A*, Bß y *) unidas por puentes disulfuro. La molécula consta de tres dominios estructurales: <span class="elsevierStyleItalic">a)</span> una región central (E) que contiene los fibrinopéptidos A y B, y la región NH2-terminal de las 6 cadenas polipeptídicas; <span class="elsevierStyleItalic">b)</span> 2 regiones distales (D) conectadas a la anterior por sendos segmentos helicoidales, y <span class="elsevierStyleItalic">c)</span> las regiones carboxiterminales de las cadenas A*, Bßy *<span class="elsevierStyleSup">4</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La producción de fibrinógeno por el hígado está regulada por la acción de ciertos estímulos proinflamatorios, como las interleucinas-1 y 6, y aumenta extraordinariamente en respuesta a infecciones y otros procesos inflamatorios<span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. La concentración en el plasma es de 150-300 mg/dl y su vida media de 3-5 días.</p><p class="elsevierStylePara">En situaciones de lesión tisular e inflamación se genera la enzima activa trombina, que se une al fibrinógeno circulante con liberación de los fibrinopéptidos A y B, y la formación de monómeros de fibrina. La liberación de fibrinopéptido A expone un lugar de polimerización en la región E, que combina con un lugar complementario en la cadena * y en la región D de una molécula adyacente para formar protofibrillas; la agregación lateral de protofibrillas origina un coágulo inicial que es friable y susceptible a la lisis. La trombina activa simultáneamente el factor XIII, una transglutaminasa que introduce enlaces covalentes entre las moléculas de fibrinógeno/fibrina para generar fibrina polimerizada. El resultado de la polimerización es un coágulo estable de fibrina, rígido y resistente a la lisis<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Determinantes genéticos y ambientales de la concentración de fibrinógeno</p><p class="elsevierStylePara">Diversas influencias genéticas y ambientales permiten explicar las importantes variaciones detectadas en los valores de fibrinógeno en diferentes poblaciones<span class="elsevierStyleSup">9,10</span> (tabla 1).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n20-13075852tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios realizados en gemelos han demostrado que el porcentaje de variación atribuible a factores genéticos oscila entre el 20 y el 50%<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>, mientras que en otros trabajos realizados en varios miembros de la misma familia el porcentaje de heredabilidad se sitúa en torno al 34%<span class="elsevierStyleSup">13-15</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Las 3 cadenas polipeptídicas del fibrinógeno están codificadas por 3 genes diferentes localizados en el cromosoma 4<span class="elsevierStyleSup">16</span>. Se han descrito diversas mutaciones y polimorfismos que pueden determinar cambios en los valores circulantes de proteína (tabla 2):</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n20-13075852tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">­ <span class="elsevierStyleItalic"> Fibrinógeno</span><span class="elsevierStyleItalic"> *</span><span class="elsevierStyleItalic">A/</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic">'.</span> Esta variante se caracteriza por una mayor polimerización y resistencia a la lisis que la molécula nativa, al favorecer la unión del factor XIII a la molécula de fibrinógeno. Dicha mutación permite explicar un 7-15% de las variaciones plasmáticas de proteína y su presencia se ha asociado con un mayor riesgo de trombosis y enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">17</span>.</p><p class="elsevierStylePara">­ <span class="elsevierStyleItalic">Fibrinógeno A</span><span class="elsevierStyleItalic">*</span><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleInf">E</span>C</span>. Se caracteriza por una alteración en la región carboxiterminal de la cadena A*que puede explicar un 1% de la variabilidad plasmática, pero no se ha establecido su papel fisiopatológico en la aterotrombosis<span class="elsevierStyleSup">18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">­ <span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos en la región no codificante del fibrinógeno.</span> Se han descrito varios polimorfismos, entre los que destacan el T<span class="elsevierStyleItalic">aq</span>I en la región 3' del gen de la cadena A*, el Bcl1 en la región 3' del gen de la cadena Bßy los polimorfismos ­148CT y ­455G/A en la región promotora del gen Bß. De todos ellos, el ­455 G/A ha sido el más estudiado y relacionado con un incremento de los valores circulantes del fibrinógeno, que explica hasta un 11% de su variabilidad plasmática. Algunos estudios sugieren que este polimorfismo se asocia con la presencia de diabetes mellitus, enfermedad coronaria e infarto cerebral<span class="elsevierStyleSup">19-24</span>. Sin embargo, en una serie de sujetos asintomáticos analizados por nuestro grupo no se pudo observar una asociación estadísticamente significativa entre este polimorfismo y el riesgo cardiovascular ni tampoco una relación con marcadores de aterosclerosis subclínica<span class="elsevierStyleSup">25</span>.</p><p class="elsevierStylePara">­ <span class="elsevierStyleItalic">Polimorfismos en la región codificante del fibrinógeno.</span> Se han descrito 2 polimorfismos: el A*Thr312Ala, localizado en una región importante para la interacción del fibrinógeno con el factor XIII, que conlleva la formación de coágulos de fibrina más polimerizada y resistente a la lisis y se asocia con tromboembolia venosa, y el BßArg448Lis, que afecta la configuración de la región carboxiterminal del fibrinógeno, y se ha relacionado con la enfermedad macrovascular en algunos estudios<span class="elsevierStyleSup">16,26</span>.</p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara">Si bien hay una notable influencia de la heredabilidad sobre la concentración de fibrinógeno, la contribución de polimorfismos individuales es, en general, pequeña. Ello explicaría, en parte, el hecho de que las asociaciones descritas entre las manifestaciones clínicas y los citados polimorfismos sean inconstantes en la mayoría de los estudios<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Por el contrario, los determinantes ambientales desempeñarían un papel más importante sobre las variaciones plasmáticas de la proteína.</p><p class="elsevierStylePara">El fibrinógeno es un reactante de fase aguda cuyas concentraciones aumentan en numerosas situaciones: edad avanzada, sexo femenino, menopausia, hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes, dislipemia, obesidad, inflamación e infección<span class="elsevierStyleSup">9,10</span>. Por el contrario, el ejercicio físico, la pérdida de peso, la supresión del tabaco o la dieta mediterránea consiguen una reducción significativa de su concentración en el plasma<span class="elsevierStyleSup">28-30</span>. De especial relevancia para el proceso aterosclerótico es la asociación con el tabaquismo. Se ha sugerido que éste induciría cambios fisiopatológicos similares a los que se producen como consecuencia de la reacción de fase aguda secundaria a diversos procesos inflamatorios<span class="elsevierStyleSup">29,31</span>. Por consiguiente, es posible que las concentraciones elevadas de fibrinógeno reflejen simplemente un estado inflamatorio asociado con la enfermedad vascular.</p><p class="elsevierStylePara">Fibrinógeno y riesgo cardiovascular</p><p class="elsevierStylePara">La noción de que el fibrinógeno se asocia con un mayor riesgo cardiovascular data de la década de los cincuenta, al detectarse concentraciones aumentadas de proteína en pacientes con enfermedad coronaria<span class="elsevierStyleSup">32</span>. Diversos estudios epidemiológicos posteriores demostraron una asociación independiente entre el fibrinógeno y la incidencia de trombosis arterial, incluido el IM, el ictus y la EAP<span class="elsevierStyleSup">33-43</span>. En uno de los más representativos, el Northwick Park Heart Study (NPHS), se demostró que una elevación de una desviación estándar en la concentración de proteína (aproximadamente 60 mg/dl) se asociaba con un incremento del 84% en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en los siguientes 5 años<span class="elsevierStyleSup">33</span>. Tres metaanálisis también han demostrado una asociación entre el fibrinógeno y riesgo vascular<span class="elsevierStyleSup">28,44,45</span>; Danesh et al<span class="elsevierStyleSup">44</span> revisaron 18 estudios prospectivos sobre 4.000 casos de enfermedad coronaria seguidos durante una media de 8 años. Los sujetos en el tercil más elevado de fibrinógeno (350 mg/dl) tenían una <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> de 1,8 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,6-2,0) de padecer alguna complicación cardiovascular en relación con los del tercil inferior (250 mg/dl). Finalmente, otros estudios han demostrado una asociación entre las concentraciones de fibrinógeno y la mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos con enfermedad cardíaca inestable<span class="elsevierStyleSup">46</span> y arteriopatía periférica<span class="elsevierStyleSup">47</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Fibrinógeno como marcador de aterosclerosis subclínica</p><p class="elsevierStylePara">Como se ha señalado anteriormente, hay numerosas evidencias epidemiológicas que demuestran la asociación de concentraciones elevadas de fibrinógeno y un aumento de la incidencia de episodios cardiovasculares. Asimismo, el fibrinógeno podría intervenir en los procesos inflamatorios agudos y crónicos involucrados en el desarrollo de la aterosclerosis y de sus complicaciones clínicas<span class="elsevierStyleSup">42</span>. Un aspecto importante, y aún no aclarado totalmente, es si el fibrinógeno también se relaciona con alteraciones vasculares en sujetos sin evidencia clínica de enfermedad cardiovascular y, por consiguiente, podría constituir un marcador de aterosclerosis subclínica.</p><p class="elsevierStylePara">Los marcadores no invasivos de riesgo cardiovascular pueden clasificarse en estructurales y funcionales: entre los primeros, el grosor de las capas íntima-media de la arteria carótida (GIM) y la hipertrofia ventricular izquierda, y entre los segundos, la disfunción endotelial y la microalbuminuria se han asociado con una mayor incidencia de episodios cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">48,49</span>. El GIM, medido preferentemente en la arteria carótida primitiva por ultrasonografía, se ha correlacionado con el riesgo cardiovascular y cerebrovascular y con el riesgo vascular global en poblaciones de diferentes edades<span class="elsevierStyleSup">50,51</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio realizado por nuestro grupo en 135 sujetos asintomáticos con factores de riesgo vascular observamos una asociación significativa e independiente entre las concentraciones de fibrinógeno y el GIM; dicha asociación fue independiente de las concentraciones de proteína C reactiva (PCR), un marcador establecido de inflamación, y del polimorfismo ­465G/C del fibrinógeno<span class="elsevierStyleSup">25</span>. Los resultados de este estudio han sido validados recientemente en una población de 519 sujetos, en que se ha demostrado que los valores de fibrinógeno plasmático se asocian con índices globales de riesgo vascular (PROCAM), marcadores inflamatorios (PCR) y marcadores de daño endotelial (factor Von Willebrand)<span class="elsevierStyleSup">52</span>. Aún de mayor interés fue el hecho de que la asociación entre el fibrinógeno y el GIM permaneció significativa tras ajustar para los factores de riesgo vascular en el análisis multivariante<span class="elsevierStyleSup">52</span>. Los resultados de ambos estudios indican que el fibrinógeno puede constituir una herramienta útil en la estratificación del riesgo cardiovascular en sujetos asintomáticos y un marcador predictivo de aterosclerosis subclínica. Es interesante señalar que otros estudios han encontrado que el fibrinógeno se asocia con marcadores no invasivos de disfunción miocárdica<span class="elsevierStyleSup">53</span>, así como con la composición de la placa de ateroma y del calcio coronario en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos transitorios y enfermedad coronaria, respectivamente<span class="elsevierStyleSup">54,55</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v124n20-13075852tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Papel del fibrinógeno en la aterotrombosis. Influencia de factores genéticos y ambientales. cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad.</span></p><p class="elsevierStylePara">Si bien no se ha establecido con precisión si el fibrinógeno es un mero marcador de inflamación relacionado con la enfermedad vascular<span class="elsevierStyleSup">56</span> o si, por el contrario, está involucrado directamente en su patogenia<span class="elsevierStyleSup">57</span>, son numerosos los mecanismos por los que podría intervenir en el proceso aterosclerótico a través de acciones proinflamatorias y protrombóticas (fig. 1). Estudios recientes, realizados en ratones transgénicos con hiperfibrinogenemia, sugieren que el fibrinógeno participaría activamente en la enfermedad vascular, aumentando el depósito de fibrina en ciertos órganos y regulando el recambio de fibrina<span class="elsevierStyleSup">58,59</span>. Kerlin et al<span class="elsevierStyleSup">60</span> han demostrado recientemente que el fibrinógeno es capaz de alterar el remodelado vascular inducido en ratones mediante ligadura de la arteria carótida e inducir hiperplasia de la íntima vascular. Por el contrario, la deficiencia de fibrinógeno redujo el desarrollo de aterosclerosis en un modelo transgénico de ratones que expresaban apolipoproteína(a)<span class="elsevierStyleSup">61</span>. Otros trabajos experimentales recientes sugieren que el fibrinógeno es un componente crítico de la respuesta inflamatoria a través de la integrina *<span class="elsevierStyleInf">M</span>ß<span class="elsevierStyleInf">2</span>, presente en los neutrófilos, que es capaz de unirse a fibrinógeno/fibrina inmovilizados; ratones portadores del alelo Fib *<span class="elsevierStyleSup">390-396A</span> mantienen concentraciones normales de fibrinógeno y retienen la función hemostática de la proteína, así como la agregación plaquetaria, pero tienen alterada la adhesión de neutrófilos mediada por dicha integrina. Estos ratones muestran una respuesta inflamatoria muy disminuida <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> tras la administración intraperitoneal de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus</span>, con un notable déficit de aclaramiento bacteriano mediado por los leucocitos<span class="elsevierStyleSup">62</span>. Los resultados de este estudio sugieren que la unión del fibrinógeno al ligando *<span class="elsevierStyleInf">M</span>ß<span class="elsevierStyleInf">2</span> puede constituir un importante nexo de la respuesta inflamatoria ante diversos estímulos. Finalmente, el hecho de que el fibrinógeno, o derivados inducidos por acción de la trombina, poseen un efecto estimulador de la mitogénesis de fibroblastos en cultivo, sugiere que podría intervenir en los procesos de fibrosis y remodelado vascular aterosclerótico<span class="elsevierStyleSup">63</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La posibilidad de que el fibrinógeno represente un potente mediador inflamatorio en la aterogénesis podría tener importantes connotaciones clínicas; en primer lugar, el complejo fibrinógeno-integrina podría constituir una diana para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas; se ha demostrado en modelos murinos que la depleción farmacológica del fibrinógeno reduce la progresión del proceso inflamatorio articular en modelos experimentales de artritis<span class="elsevierStyleSup">64</span>. Una segunda implicación es que se podrían diseñar estrategias dirigidas a interferir la interacción fibrinógeno-leucocitos, sin afectar el proceso hemostático y, por consiguiente, sería posible controlar la inflamación sin incrementar el riesgo de hemorragias o trombosis.</p><p class="elsevierStylePara">Implicaciones terapéuticas</p><p class="elsevierStylePara">Los cambios en el estilo de vida, fundamentalmente el abandono del hábito tabáquico, la reducción del peso y la realización de ejercicio físico, consiguen disminuir la tasa de fibrinógeno plasmático<span class="elsevierStyleSup">29,30</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Si bien no se dispone en la actualidad de ningún fármaco capaz de reducir eficazmente la concentración de fibrinógeno, un grupo heterogéneo de agentes empleados por vía oral en pacientes con un elevado riesgo cardiovascular consiguen una reducción apreciable; entre ellos destacan los fibratos, como el bezafibrato, que alcanzan una disminución de hasta un 40%, y las tienopiridinas, como la ticlopidina, potentes fármacos antiagregantes plaquetarios<span class="elsevierStyleSup">65,66</span>. Algunas estatinas (p. ej., atorvastatina), en virtud de su propiedades antiinflamatorias, también reducen los valores de fibrinógeno en un 15-30%<span class="elsevierStyleSup">67,68</span>. Entre los agentes empleados en el tratamiento del ictus isquémico merecen consideración dos derivados de venenos de serpiente administrados por vía parenteral, ancrod y batroxobina<span class="elsevierStyleSup">69</span>. Otro grupo de fármacos antiplaquetarios por vía parenteral, los inhibidores de las glucoproteínas IIb/IIIa, también consiguen una reducción significativa<span class="elsevierStyleSup">70</span>. Finalmente, las técnicas de aféresis basadas en la reducción de la viscosidad sanguínea y de las concentraciones de lípidos<span class="elsevierStyleSup">71</span> también consiguen una rápida reducción del fibrinógeno.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La formación de un coágulo rico en plaquetas y fibrina es un elemento clave en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares, como el IM y el ictus. El fibrinógeno desempeña un papel importante en estos procesos, ya que interviene en la agregación plaquetaria, la formación de fibrina, la viscosidad plasmática y la aglutinación de hematíes. El fibrinógeno se comporta, además, como un reactante de fase aguda en respuesta a estímulos inflamatorios.</p><p class="elsevierStylePara">La cuestión que se plantea es si el fibrinógeno representa exclusivamente un marcador del proceso inflamatorio implicado en la aterosclerosis o es un mediador y, por consiguiente, cumple un papel patogénico, y es susceptible de modulación farmacológica. No todos los estudios realizados en humanos permiten contestar a esta pregunta, y tampoco parece que diversos polimorfismos en el gen del fibrinógeno que determinan variaciones de sus concentraciones circulantes se asocien con un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, importantes estudios epidemiológicos prospectivos, que incluyen un amplio número de pacientes, han demostrado una asociación entre el incremento de fibrinógeno y el riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares, y otros trabajos han descrito que el fibrinógeno es un predictor de mortalidad en pacientes de alto riesgo. Algunos estudios clínicos recientes han encontrado, asimismo, una relación entre el fibrinógeno y el GIM de la carótida, un marcador establecido de aterosclerosis subclínica. Asimismo, hay trabajos experimentales que demuestran que el fibrinógeno es un elemento importante en la patogenia de las enfermedades vasculares de naturaleza aterosclerótica, y ciertos estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> demuestran que el fibrinógeno aumenta los procesos de migración/proliferación celular. Finalmente, la reducción farmacológica de las concentraciones de fibrinógeno (p. ej., con estatinas o fibratos) podría explicar en parte su efecto beneficioso en la prevención y la progresión de la enfermedad cardiovascular.</p><p class="elsevierStylePara">Conocer el modo en que los factores de riesgo cardiovascular inducen un aumento de fibrinógeno representa un gran reto en este campo. Por otra parte, un mejor conocimiento del papel del proteoma para determinar un fenotipo concreto de fibrinógeno puede proporcionar nuevas oportunidades en el desarrollo de estrategias terapéuticas que demuestren que la reducción del fibrinógeno previene eficazmente la aparición de síndromes aterotrombóticos.</p>" "pdfFichero" => "2v124n20a13075852pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec223555" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fibrinógeno" 1 => "Inflamación" 2 => "Aterosclerosis" 3 => "Enfermedades cardiovasculares" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec223556" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fibrinogen" 1 => "Inflammation" 2 => "Atherosclerosis" 3 => "Cardiovascular diseases" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La formación del coágulo de fibrina es uno de los mecanismos desencadenantes de las enfermedades vasculares de naturaleza aterotrombótica, como el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular y la arteriopatía periférica. 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DOI: 10.1157/13075852
Fibrinógeno. Vieja proteína hemostática con nueva función: marcador no invasivo de aterosclerosis subclínica
Fibrinogen. An old hemostatic protein with a new function: non-invasive marker of subclinical atherosclerosis
Artículo
Este artículo está disponible en español
Fibrinógeno. Vieja proteína hemostática con nueva función: marcador no invasivo de aterosclerosis subclínica
José A Páramo, José A Rodríguez, Josune Orbe
10.1157/13075852Med Clin. 2005;124:790-4