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Por lo tanto, las isoflavonas son una clase de fitoestrógenos con propiedades similares a los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos como el tamoxifeno y el raloxifeno. Esto hizo pensar que la soja o las isoflavonas contenidas en otros productos podrían servir como alternativa o complemento al tratamiento hormonal sustitutivo en las mujeres posmenopáusicas.</p><p class="elsevierStylePara">Existen varios mecanismos por los cuales las isoflavonas afectan a la acción estrogénica. Las isoflavonas interactúan con los receptores de estrógenos, de modo que afectan directamente a la transcripción de genes regulados por los estrógenos. De esta manera, como se ha comentado, actúan como agonistas o antagonistas dependiendo del tejido en que ejercen la acción. Los receptores de estrógenos alfa son los predominantes en los tejidos implicados en acciones encaminadas a la reproducción, y los receptores beta se expresan fundamentalmente en el sistema nervioso central y en el cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">2,4,5</span>. Las isoflavonas también influyen en la acción estrogénica a través de mecanismos no relacionados con los genes, como son los efectos directos sobre los vasos sanguíneos, y también mediante su acción antioxidante<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El creciente interés por el uso de la soja y de los fitoestrógenos derivados de ella se debe a los resultados publicados sobre sus acciones en animales de experimentación y de estudios de casos controles en humanos. Se ha descrito que tienen efectos beneficiosos en mujeres posmenopáusicas, ya que reducen la sequedad vaginal<span class="elsevierStyleSup">9</span> y la incidencia de sofocos<span class="elsevierStyleSup">10</span>. También se ha observado un efecto cardioprotector significativo en estudios epidemiológicos, así como una reducción de hasta un 20% del colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en sangre<span class="elsevierStyleSup">11</span>. Otros efectos beneficiosos son: inhibición de la angiogénesis<span class="elsevierStyleSup">12</span>, protección contra el cáncer tanto de mama<span class="elsevierStyleSup">13</span> como de próstata<span class="elsevierStyleSup">14</span> y la osteoporosis<span class="elsevierStyleSup">15</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Consideraciones para interpretar los estudios sobre isoflavonas</span></p><p class="elsevierStylePara">Muchos son los trabajos observacionales y epidemiológicos que señalan el potencial beneficio de las isoflavonas sobre los síntomas de la menopausia, el sistema cardiovascular, la osteoporosis y los cánceres dependientes de estrógenos, pero existen muchos interrogantes abiertos. Uno de ellos es cómo podemos cuantificar el grado de acción directo de las isoflavonas per se o la influencia de los cambios en el estilo de vida que realizan estas mujeres que inician un tratamiento para mejorar un síntoma o un signo. Existen factores dietéticos que pueden influir en las concentraciones y acciones estrogénicas en las mujeres, y que son imposibles de desligar de las acciones específicas de las isoflavonas. Uno de estos factores es la ingesta de fibra. La fibra insoluble de la dieta liga hormonas esteroideas<span class="elsevierStyleSup">16</span>, impide, potencialmente, la circulación enterohepática de los estrógenos y, por lo tanto, reduce las concentraciones de estrógenos circulan tes<span class="elsevierStyleSup">17</span>. La reducción de la ingesta de grasas<span class="elsevierStyleSup">18</span> y proteínas<span class="elsevierStyleSup">19</span>, frecuentemente en dietas ricas en vegetales, puede asimismo influir en el metabolismo de los estrógenos. El consumo de alcohol es otro factor de confusión, ya que se ha relacionado con un incremento del riesgo de cáncer de mama<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otra cuestión problemática, tanto para los estudios observacionales como para los de intervención, es saber, en los casos de ingesta de productos de soja o productos purificados de isoflavonas (comprimidos de isoflavonas), qué parte de acción corresponde a las isoflavonas mismas o a otros componentes de la soja.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Síntomas de la menopausia</span></p><p class="elsevierStylePara">Los síntomas más directamente atribuibles al déficit estrogénico en las mujeres posmenopáusicas son los vasomotores y la atrofia genital. Trabajos epidemiológicos indican que las mujeres que viven en países orientales (Japón, China y el Sudeste Asiático) padecen menos síntomas relacionados con la menopausia<span class="elsevierStyleSup">22</span>. Se ha señalado que estas diferencias son debidas a la dieta tradicional asiática, muy rica en sustancias de origen vegetal que son estructuralmente similares a los estrógenos (fitoestrógenos)<span class="elsevierStyleSup">10</span>. La soja y sus derivados son los principales componentes de las dietas orientales y la principal fuente de isoflavonas.</p><p class="elsevierStylePara">Existen múltiples publicaciones que intentan demostrar la mejoría en el número e intensidad de los sofocos en las mujeres posmenopáusicas con la ingesta de isoflavonas. Scambia et al<span class="elsevierStyleSup">23</span> encontraron mejoría en mujeres tratadas durante 6 semanas respecto a otras tratadas con placebo (el 45 frente al 25%, respectivamente). También en el año 2000 Upmalis et al<span class="elsevierStyleSup">24</span> encontraron mejoría en las primeras 6 semanas de tratamiento con isoflavonas respecto a las mujeres del grupo placebo, pero esta diferencia dejó de ser significativa a partir de la semana 12 de tratamiento. En un estudio posterior<span class="elsevierStyleSup">25</span> no se encontraron diferencias en 3 grupos de mujeres tratadas (proteínas de soja ricas en fitoestrógenos, proteínas de soja pobres en fitoestrógenos y proteínas sin fitoestrógenos). Los 3 grupos fueron mejorando gradualmente, lo que indicaría que el tiempo mejora los síntomas o que hubo un incremento del efecto placebo. Penotti et al<span class="elsevierStyleSup">26</span> publicaron un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 62 pacientes posmenopáusicas. Encontraron que la mejoría en los sofocos y en la sudación se producía en el 40% de las mujeres de ambos grupos<span class="elsevierStyleSup">26</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En el mejor de los casos podemos esperar un modesto efecto del tratamiento con isoflavonas sobre los síntomas vasomotores de la menopausia.</p><p class="elsevierStylePara">La atrofia del epitelio vaginal es común en mujeres posmenopáusicas. El uso de tratamiento hormonal sustitutivo mejora de manera clara el grosor epitelial en menos de un mes de tratamiento. El uso de fitoestrógenos no mejora el epitelio vaginal en la mayoría de los estudios<span class="elsevierStyleSup">11,12</span>. Nikander et al<span class="elsevierStyleSup">27</span>, que administraron 114 mg de isoflavonas (en comprimidos) al día frente a placebo a 64 mujeres posmenopáusicas, no encontraron diferencias significativas en la sensación de sequedad vaginal ni en el recuento de células (parabasales, intermedias y superficiales) en las tomas de citología (Papanicolaou). Seguramente esto se debe a la ausencia de la expresión de receptores de estrógenos beta en el epitelio vaginal de la mujer posmenopáusica<span class="elsevierStyleSup">28</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Enfermedad cardiovascular</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen evidencias suficientes para recomendar el consumo de proteínas de soja en lugar de proteínas animales para evitar las enfermedades cardiovasculares. La Food and Drug Administration aprobó en 1999 la recomendación de una ingesta de 25 g de proteínas de soja como parte de una dieta baja en grasas saturadas y colesterol para proteger del riesgo de enfermedad cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">29</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La mayoría de los estudios encaminados a demostrar los efectos beneficiosos de las isoflavonas sobre la enfermedad cardiovascular se centran en su influencia en los cambios en las concentraciones de lípidos. En 1995 se publicó un metaanálisis<span class="elsevierStyleSup">30</span> de 38 estudios, que concluía que la ingesta media de 47 g diarios de proteína de soja, comparada con la ingesta de proteína animal, proporcionaba un descenso medio del 9% (23 mg/dl), del 13% (22 mg/dl) y del 11% (13 mg/dl) de los valores de colesterol total, cLDL y triglicéridos, respectivamente. Asimismo, se producía un incremento no significativo del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. En los siguientes años se ha confirmado esta propiedad de la proteína de soja de favorecer el perfil lipídico<span class="elsevierStyleSup">31-33</span>. Por el contrario, los estudios que han relacionado las isoflavonas puras con ninguna o poca cantidad de proteína de soja no han encontrado los efectos beneficiosos antes mencionados sobre el perfil lipídico<span class="elsevierStyleSup">34-39</span> ni siquiera en mujeres posmenopáusicas.</p><p class="elsevierStylePara">Han et al<span class="elsevierStyleSup">40</span> compararon el efecto de cápsulas de 100 mg de isoflavonas y 151 mg de proteína de soja diarias con cápsulas de placebo que contenían 100 mg de glucosa y 151 mg de proteína de soja. El tratamiento duró 4 meses en 80 mujeres posmenopáusicas. En el grupo placebo el colesterol total se mantuvo constante y el cLDL se incrementó de forma no significativa. En cambio, en el grupo de isoflavona y proteína de soja el colesterol total y el cLDL disminuyeron significativamente.</p><p class="elsevierStylePara">En este sentido, Clarkson et al<span class="elsevierStyleSup">41</span> compararon los efectos de la proteína de soja intacta con proteína de soja a la que se le habían extraído con etanol todas las isoflavonas en un modelo experimental en monos. Observaron no solamente los perfiles lipídicos, sino también las lesiones ateroscleróticas. Los autores demostraron que la extracción de isoflavonas redujo notablemente el impacto beneficioso de la pro teína de soja intacta sobre las lipoproteínas y las lesiones ateroscleróticas<span class="elsevierStyleSup">42</span>. En otro estudio sobre monos Greaves et al<span class="elsevierStyleSup">43,44</span> añadieron extracto rico en isoflavonas a proteínas animales y no consiguieron los resultados beneficiosos que sí proporcionaba la dieta con proteína de soja e isoflavonas. Estos trabajos indican que existe un sinergismo entre las isoflavonas y otros componentes de la soja para conseguir los efectos óptimos en el perfil lipídico.</p><p class="elsevierStylePara">En diversos trabajos in vitro<span class="elsevierStyleSup">45-47</span> se han demostrado efectos beneficiosos antioxidantes específicos de las isoflavonas. Sin embargo, la importancia clínica de este efecto no está clara. Cabe la posibilidad de que los efectos antioxidantes comprobados en estudios clínicos sean debidos no a las isoflavonas por sí mismas, sino a otros componentes de la soja. De hecho, diversos estudios clínicos no han demostrado efectos beneficiosos antioxidantes de las isoflavonas<span class="elsevierStyleSup">38,48,49</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios indican que las isoflavonas proporcionan un efecto beneficioso cardiovascular no relacionado con el perfil lipídico ni con los efectos antioxidantes<span class="elsevierStyleSup">35,50,51</span>. Otros estudios no encuentran efectos beneficiosos. Hodgson et al<span class="elsevierStyleSup">52</span> no consiguieron reducir la presión arterial con suplementos de isoflavona purificada en mujeres y varones con cifras de presión arterial en el límite alto de la normalidad. Tampoco se consiguió mejorar la vasodilatación mediada por el endotelio en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con proteína de soja o suplementos de isoflavona<span class="elsevierStyleSup">37,50</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Otros estudios no han podido comprobar el efecto beneficioso en la reducción del inhibidor del activador del plasminógeno<span class="elsevierStyleSup">53</span> ni en los marcadores de agregación plaquetaria<span class="elsevierStyleSup">54</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Osteoporosis</span></p><p class="elsevierStylePara">La osteoporosis es uno de los procesos más relacionados con la menopausia debido a una pérdida 10 veces superior de la masa ósea secundaria a la hipoestrogenemia.</p><p class="elsevierStylePara">El hecho de que las fracturas relacionadas con la osteoporosis sean menos frecuentes entre la población asiática que en la blanca ha llevado a pensar en el efecto beneficioso de las isoflavonas para prevenir la osteoporosis. Incluso algunos estudios observacionales han indicado que la ingesta de isoflavonas está relacionada con un incremento de la masa ósea<span class="elsevierStyleSup">55,56</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha podido demostrar el efecto beneficioso de las isoflavonas sobre la masa ósea en roedores<span class="elsevierStyleSup">57-59</span>, pero no en monos<span class="elsevierStyleSup">60</span>. Alexandersen et al<span class="elsevierStyleSup">61</span> no pudieron demostrar efectos beneficiosos en la densidad ósea en 474 mujeres posmenopáusicas tratadas durante 36 meses con ipriflavona (una isoflavona sintética) en un estudio aleatorizado y controlado. En otro estudio aleatorizado realizado en mujeres posmenopáusicas que consumieron 90 mg de isoflavonas diarios durante 6 meses, se observó un pequeño pero significativo incremento de la masa ósea lumbar, en comparación con los valores basales<span class="elsevierStyleSup">62</span>. No existen estudios bien diseñados sobre la prevención de fracturas.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Riesgo de cáncer de mama</span></p><p class="elsevierStylePara">Una de las razones más importantes por las cuales las mujeres rechazan el tratamiento hormonal sustitutivo en la menopausia es el riesgo de cáncer de mama asociado a su uso prolongado.</p><p class="elsevierStylePara">Muchos estudios de casos y controles relacionan la ingesta de isoflavonas con la reducción del riesgo de padecer cáncer de mama. La mayoría recoge datos de poblaciones con una elevada ingesta de isoflavonas<span class="elsevierStyleSup">13,63,64</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El factor principal que aumenta el riesgo de cáncer de mama es la acumulación premenopáusica de esteroides sexuales que producirán las mutaciones en las células del epitelio mamario. Las isoflavonas, como se ha comentado, pueden tender a actuar como antagonistas de los estrógenos. Podríamos pensar que las isoflavonas tienen la capacidad de proteger del cáncer de mama cuando se ingieren en épocas tempranas de la vida. En apoyo de esta idea, un estudio de casos y controles que específicamente relacionaba la ingesta de grandes cantidades de soja durante la adolescencia encontró una reducción del riesgo de cáncer de mama en la premenopausia y la posmenopausia<span class="elsevierStyleSup">65</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado, estudios sobre células de cáncer de mama trasplantadas a ratones encuentran que la dieta con genisteína estimula su crecimiento y evita el efecto inhibitorio del tamoxifeno<span class="elsevierStyleSup">66,67</span>. Por lo tanto, hasta que se tengan más datos al respecto, en mujeres con cáncer de mama el consumo de isoflavonas parece que puede ser problemático.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cáncer de endometrio</span></p><p class="elsevierStylePara">Existe una probabilidad teórica de que las isoflavonas, en virtud de su capacidad de actuar como estrógenos débiles, puedan incrementar el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres posmenopáusicas. En un estudio de casos y controles sobre mujeres hawaianas publicado en 1997<span class="elsevierStyleSup">68</span> se encontró que el consumo de productos de soja disminuía el riesgo de cáncer de endometrio. Otros trabajos han demostrado que el consumo de suplementos de isoflavonas no influye en el grosor endometrial medido mediante ecografía<span class="elsevierStyleSup">69,70</span>. Asimismo, ha podido demostrarse que el consumo de isoflavonas no tiene efectos sobre la biopsia de endometrio<span class="elsevierStyleSup">6,71</span>. En un interesante trabajo publicado recientemente, en el que se estudia el efecto de los fitoestrógenos a largo plazo sobre el endometrio, los autores concluyen que en tratamientos de más de 5 años de duración se incrementa significativamente el riesgo de hiperplasia de endometrio<span class="elsevierStyleSup">72</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></p><p class="elsevierStylePara">Debemos ser muy críticos al leer determinados trabajos observacionales, dada la posible influencia de factores colaterales a la ingesta de isoflavonas que podrían interpretarse como propios de dicho tratamiento. Las isoflavonas no mejoran adecuadamente los síntomas vasomotores intensos en las mujeres posmenopáusicas ni tienen efectos tróficos sobre el epitelio genitourinario. Es preciso consumir conjuntamente proteína de soja con isoflavonas para observar efectos sobre el perfil lipídico. Por otro lado, es cuestionable que las isoflavonas, aunque tengan efectos antioxidantes, aporten beneficio clínico sobre el sistema cardiovascular (formación de la placa de ateroma por las células espumosas en el endotelio).</p><p class="elsevierStylePara">Aunque las isoflavonas pueden tener un leve efecto beneficioso sobre la masa ósea, existen otras opciones terapéuticas más eficaces para la prevención de la fractura osteoporótica. Por otro lado, si bien parece que las isoflavonas no tienen efectos adversos sobre la mama, su efecto beneficioso en la prevención del cáncer de mama se debería a su uso en etapas premenopáusicas. Durante cortos espacios de tiempo su ingesta carece de efecto sobre el endometrio, aunque existe alguna evidencia publicada respecto al riesgo de hiperplasia de endometrio en usos prolongados. Por último, aunque en modelos animales los fitoestrógenos tienen efectos agonistas sobre el cerebro, la importancia clínica de este hecho está por demostrar.</p>" "pdfFichero" => "2v127n09a13092317pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec222916" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fitoestrógenos" 1 => "Isoflavonas" 2 => "Menopausia" 3 => "Recomendaciones" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec222917" "palabras" => array:4 [ 0 => "Phytoestrogens" 1 => "Isoflavones" 2 => "Menopause" 3 => "Recommendations" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "Los fitoestrógenos son compuestos derivados de vegetales. Los lignanos y las isoflavonas son los 2 tipos de fitoestrógenos que tienen más interés para la salud. 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