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Sin embargo, actualmente se sabe que hay 2 enfermedades completamente distintas del retraso mental que se asocian a este estado: la menopausia precoz y un tipo de ataxia cerebelosa que se ha denominado FXTAS (<span class="elsevierStyleItalic">fragile X tremor ataxia syndrome</span> ¿síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil¿).</p><p class="elsevierStylePara">Respecto a la menopausia precoz, 2 estudios previos indican que entre un 12 y un 20% de las portadoras de la premutación presenta un fallo ovárico prematuro (FOP) frente al 1% de la población general<a href="#bib2" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">Hagerman et al (2001)<a href="#bib3" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> describieron por primera vez el FXTAS entre varones portadores de la premutación. Este síndrome comienza a partir de la quinta década de vida con un temblor de intención y una ataxia de tipo cerebelosa. Posteriormente aparecen dificultades para vestirse, conducir, escribir y comer. El curso del FXTAS es progresivo, con pérdidas de memoria y de la función ejecutiva, ansiedad, neuropatía periférica, temblor esencial y disfunción autonómica. Además, algunos pacientes pueden presentar otros síntomas como parkinsonismo, disautonomía o afectación de nervio periférico<a href="#bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En fases avanzadas de la enfermedad, los pacientes con FXTAS pueden presentar un cuadro clínico similar a los pacientes afectados de atrofia multisistémica variante cerebelosa. La resonancia magnética (RM) cerebral muestra ventrículos dilatados, ligera atrofia cortical, atrofia cerebelosa grave y de tronco cerebral, alteración de la señal de los pedúnculos cerebelosos medios y de la sustancia blanca cerebral en las secuencias T2, así como un aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales. Mediante estudios volumétricos de RM se ha puesto de manifiesto que, en los varones portadores de la premutación, el cerebelo, el complejo de amígdala e hipocampo, el caudado, la ínsula, el tálamo izquierdo y el giro precentral y poscentral derecho están aumentados de tamaño y que los cambios en el caudado y la ínsula están relacionados con los niveles de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>.</p><p class="elsevierStylePara">En la <a href="#tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs">tabla 1</a> se resumen las manifestaciones clínicas y radiológicas del FXTAS que permiten llegar al diagnóstico. Se acepta un diagnóstico ¿definitivo¿ cuando el paciente muestra al menos un signo radiológico principal y un síntoma clínico principal; un diagnóstico ¿probable¿ cuando se presentan un signo radiológico principal y un signo clínico menor o 2 signos clínicos principales, y un diagnóstico ¿posible¿ cuando concurren un signo radiológico menor y un signo clínico principal<a href="#bib4" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1. Diagnóstico de síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil según Jacquemont et al (2003) <span class="elsevierStyleSup">4</span></p><a name="tbl1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"></p><table><tr align="right"><td>Criterios</td><td>Clínico</td><td>Radiológico</td></tr><tr align="right"><td>Mayor</td><td>Temblor de intención</td><td>Lesiones de la sustancia blanca cerebral o en PCM</td></tr><tr align="right"><td>Mayor</td><td>Ataxia</td><td>Lesiones de la sustancia blanca cerebral</td></tr><tr align="right"><td>Menor</td><td>Parkinsonismo</td><td>Atrofia moderada a grave generalizada</td></tr><tr align="right"><td>Menor</td><td>Déficit de memoria a corto plazo (moderado a grave)</td><td>-</td></tr><tr align="right"><td>Menor</td><td>Déficit de función ejecutiva</td><td>-</td></tr></table><p class="elsevierStylePara">PCM: pedúnculos cerebelosos medios.</p><p class="elsevierStylePara">Estudios post mórtem han permitido identificar la presencia de inclusiones eosinofílicas intranucleares en neuronas y en astrocitos en varones portadores de la premutación con FXTAS<a href="#bib5" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Respecto a los hallazgos de laboratorio, los portadores de la premutación muestran un aumento de los valores de ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> y un ligero descenso de los valores de proteína FMRP (proteína sintetizada por el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>). Estas variaciones se correlacionan con el número de repeticiones CGG. En el límite superior de la premutación (de 100 a 200 repeticiones CGG), la cantidad de ARNm de <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> se ve incrementada unas 5 veces, mientras que los valores de proteína parecen estar reducidos<a href="#bib6" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El FXTAS afecta también a mujeres, aunque con una incidencia menor, debido a que se trata de una afectación asociada a un gen ligado al cromosoma X.</p><p class="elsevierStylePara">Por el momento no hay ningún dato de la penetrancia de esta afectación en la población española, aunque se calcula que podría corresponder a un tercio de los varones portadores y a alrededor de un 10% de las mujeres portadoras de la premutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span><a href="#bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">El objetivo de esta publicación es mostrar la penetrancia del FXTAS entre los portadores de la premutación en familias donde hay un miembro afectado de SXF.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes y método</span><span class="elsevierStyleSectionTitle">Pacientes</span><p class="elsevierStylePara">Se han revisado 398 núcleos familiares con SXF. Sobre la base de la estructura familiar disponible en este servicio y del hecho de que se dispone de la información respecto al estado de portador de cada individuo, se ha contactado telefónicamente con la familia y se le ha preguntado a todos los portadores de más de 50 años si presentaban o no problemas de pérdida de equilibrio, temblores o algún tipo de afectación neurológica.</p><p class="elsevierStylePara">Se citó a todos los individuos en los que se obtuvo una respuesta positiva para explicarles la existencia del FXTAS, la posibilidad de que lo padecieran y se les ofreció colaborar en el proyecto de investigación. Se obtuvo un consentimiento informado de los que aceptaron colaborar en el estudio y se les realizó una exploración neurológica, psicológica, neurorradiológica (que incluye RM), y se obtuvo una muestra de sangre para extracción de ARN y una muestra de raíz de cabello para estudiar los valores de FMRP (datos no incluidos). El protocolo seguido se resume en la <a href="#fig1" class="elsevierStyleCrossRefs">figura 1</a>.</p><a name="fig1" class="elsevierStyleCrossRefs"></a><p class="elsevierStylePara"><img src="2v133n07-13139877fig1.jpg" alt="Protocolo seguido para el estudio del síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil (FXTAS) en pacientes portadores de la premutación. FOP: fallo ovárico prematuro."></img></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1. Protocolo seguido para el estudio del síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil (FXTAS) en pacientes portadores de la premutación. FOP: fallo ovárico prematuro.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p class="elsevierStylePara">De las 398 familias, se lograron respuestas fiables correspondientes a varones y a mujeres de la edad indicada en 151, lo que corresponde a un 38% de las familias. De éstas, en el 20,5% (31/151) había al menos una mujer que presentaba FOP, en el 11,9% de las familias (18/151) había al menos un varón o una mujer que presentaba FXTAS y en el 4,6% (7/151) de las familias coexistían ambas manifestaciones (FOP y FXTAS).</p><p class="elsevierStylePara">Si se valoran los individuos de más de 50 años portadores de la premutación, se obtiene que de 75 mujeres que cumplían estos criterios, 8 presentaban FXTAS (10,7%) y de 37 varones, 11 presentaban FXTAS (29,7%).</p><p class="elsevierStylePara">Otro dato que se destaca es la agregación familiar: en una familia de 3 varones portadores de la premutación hubo 2 que presentaban FXTAS. Por otra parte, en 7 familias hubo varones y mujeres de distintas generaciones que presentaban FXTAS o FOP, y finalmente hubo 2 mujeres que presentaban FOP y FXTAS a la vez.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p class="elsevierStylePara">Según estos datos, aproximadamente en un 11% de las mujeres portadoras de la premutación y en un 30% de los varones portadores de la premutación se desarrollará FXTAS durante su vida. Estos datos están totalmente de acuerdo con los únicos publicados hasta el momento<a href="#bib7" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib8" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta la incidencia de portadores de la premutación en la población general, esto implica que una de cada 4.000 mujeres y uno de cada 5.000 varones pueden estar afectados de FXTAS.</p><p class="elsevierStylePara">Por otra parte, estudios previos realizados en la población española ponen de manifiesto que un 2% de las ataxias espinocerebelosas (AEC) y un 1% de los casos referidos para descartar enfermedad de Huntington podrían corresponder a este síndrome<a href="#bib9" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a><span class="elsevierStyleSup">,</span><a href="#bib10" class="elsevierStyleCrossRefs"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Estos datos implican que el síndrome FXTAS debe tenerse en cuenta en los protocolos de estudio de enfermedades con trastornos de movimiento.</p><p class="elsevierStylePara">Con todos estos hallazgos, el consejo genético en las familias con SXF debe ser más amplio. De esta manera, a las mujeres portadoras de la premutación, aparte del riesgo de un 50% de tener hijos afectados por SXF, debe informársele de que alrededor de un 20% de ellas va a presentar una menopausia precoz (por lo que se aconseja que tengan su descendencia antes de los 35 años) y de que un 11% de ellas tendrá riesgo de desarrollar FXTAS a partir de la quinta década de vida. Respecto a los varones portadores de la premutación, aunque ya se sabe que en la primera generación no van a tener nunca descendencia afectada de SXF, se debe informar sobre la posibilidad de que en un tercio de éstos pueda desarrollarse FXTAS. El hecho de que en algunas familias haya más de un individuo afectado y en otras no sugiere la existencia de otros factores genéticos o ambientales que, aparte de la premutación, podrían estar implicados en el desarrollo de la enfermedad.</p><p class="elsevierStylePara">Si se revisa la incidencia de los diferentes tipos de AEC en la población española (a excepción de la AEC2 y la AEC3, que son las más frecuentes) ninguna de ellas (AEC1, AEC6, AEC8, etc. y atrofia dentatorrubropalidoluisiana) llega a un 2%. Por tanto, se debe considerar el FXTAS como una AEC del orden de las otras descritas.</p><p class="elsevierStylePara">La investigación actual sobre el FXTAS va dirigida a encontrar un marcador biológico que permita saber en qué portadores se va a desarrollar esta enfermedad y por qué. Llegar a un diagnóstico de FXTAS tiene un doble beneficio para el paciente. Por una parte, éste obtiene un diagnóstico preciso y se lo puede tratar adecuadamente, y por otra, recibe consejo genético para el SXF.</p><p class="elsevierStylePara">En conclusión, el gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> es un ejemplo de la gran complejidad de la alteración molecular de las enfermedades genéticas, puesto que según el tamaño de la expansión de la zona repetitiva CGG puede ser causa de desórdenes tan distintos como el retraso mental, la menopausia precoz o el FXTAS.</p><p class="elsevierStylePara">Agradecimientos</p><p class="elsevierStylePara">La Marató de TV3 (TV060810) y el proyecto I+D SAF 04-03083 han financiado este estudio. El CIBER de Enfermedades Raras es una iniciativa del ISCIII. Los autores de este artículo agradecen la amable colaboración de todas las familias con síndrome X frágil, de la Asociación Catalana para el Síndrome X frágil y de la Federación Española para el Síndrome X frágil.</p>" "pdfFichero" => "2v133n07a13139877pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec220775" "palabras" => array:5 [ 0 => "Síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil" 1 => "Ataxia cerebelosa" 2 => "Síndrome temblor y ataxia" 3 => "Premutación" 4 => "Síndrome del cromosoma X frágil" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec220776" "palabras" => array:5 [ 0 => "FXTAS" 1 => "Cerebellar ataxia" 2 => "Fragile X tremor ataxia syndrome" 3 => "Premutation" 4 => "Fragile X syndrome" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Fundamento y objetivo</span><br/><p class="elsevierStylePara">Uno de cada 1.233 varones y una de cada 411 mujeres son portadores de la premutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span>, causante del síndrome X frágil (SXF). Estos portadores, durante su vida, pueden presentar un tipo de ataxia cerebelosa llamada FXTAS (<span class="elsevierStyleItalic">fragile X tremor ataxia syndrome</span>" ] "en" => array:1 [ "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Background and objectives</span><br/><p class="elsevierStylePara">It has been estimated that 1:1233 males and 1:411 females are <span class="elsevierStyleItalic">FMR1</span> premutated carriers. This gene is responsible for the fragile X syndrome.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Patients and method</span><br/><p class="elsevierStylePara">Among 398 fragile X syndrome families, we evaluated 112 premutated carriers older than 50 year.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><br/><p class="elsevierStylePara">FXTAS penetrance among fragile X families was 10.7% for female premutated carriers and 29.7% for male premutated carriers. In the general population, it was estimated that 1:4,000 females and 1:5,000 males will develop the FXTAS syndrome.</p><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusions</span><br/><p class="elsevierStylePara">Besides the risk for fragile X syndrome, the genetic counseling in premutation carriers should mention the risk for FXTAS. This syndrome should also be taken into account among spinocerebelar ataxia patients with an unknown etiology.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "2v133n07-13139877fig1.jpg" "Alto" => 1073 "Ancho" => 1656 "Tamanyo" => 373999 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Protocolo seguido para el estudio del síndrome de temblor y ataxia asociado a X frágil (FXTAS) en pacientes portadores de la premutación. 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Síndrome de temblor y ataxia asociado a síndrome del cromosoma X frágil: un nuevo tipo de ataxia cerebelosa asociada a los portadores del síndrome del cromosoma X frágil
Fragile X tremor ataxia syndrome (FXTAS): a new kind of spinocerebelar ataxia associated to fragile X syndrome premutation carriers
Montserrat Milàa,b,c, Irene Madrigala,c, Jaime Kulisevskyd,e, Javier Pagonabarragad,e, Beatriz Gómezf, Aurora Sáncheza,b,c, Laia Rodríguez-Revengaa,c
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Síndrome de temblor y ataxia asociado a síndrome del cromosoma X frágil: un nuevo tipo de ataxia cerebelosa asociada a los portadores del síndrome del cromosoma X frágil
Montserrat Milà, Irene Madrigal, Jaime Kulisevsky, Javier Pagonabarraga, Beatriz Gómez, Aurora Sánchez, Laia Rodríguez-Revenga
10.1016/j.medcli.2008.12.032Med Clin. 2009;133:252-4