Rituximab en el síndrome antifosfolípido: ¿siempre, nunca o a veces?

Ugarte, Amaia; Ruiz Irastorza, Guillermo
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trombocitopenia&#44; anemia hemol&#237;tica&#44; valvulopat&#237;a&#44; nefropat&#237;a asociada a AAF&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; o disfunci&#243;n cognitiva&#41;&#44; pueden constituir parte del cortejo sintom&#225;tico del SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Finalmente&#44; existe una entidad conocida como SAF catastr&#243;fico&#44; definida por la presencia de trombosis en m&#250;ltiples localizaciones en un corto espacio de tiempo&#44; con el consiguiente desarrollo de fracaso multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En funci&#243;n de su naturaleza protromb&#243;tica&#44; el tratamiento est&#225;ndar del SAF viene marcado por la administraci&#243;n de anticoagulantes &#40;antagonistas de la vitamina K o heparina de bajo peso molecular&#41; y&#47;o antiagregaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Otros tratamientos que pueden aportar un efecto adicional son la hidroxicloroquina&#44; cuyo uso en pacientes con lupus eritematoso sist&#233;mico &#40;LES&#41; con AAF se ha vinculado con un descenso en la tasa de trombosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y las estatinas&#44; con base en sus propiedades antiinflamatorias&#44; inmunomoduladoras y antitromb&#243;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; basado en el papel central que en esta entidad desempe&#241;an los AAF&#44; y por extensi&#243;n los linfocitos B&#44; existe un creciente inter&#233;s en observar los efectos que los tratamientos dirigidos contra ellos pueden tener en el SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Existen modelos animales en los que se ha estudiado el efecto de tratamientos moduladores de las c&#233;lulas productoras de anticuerpos&#44; en concreto&#44; mediante una inhibici&#243;n de la coestimulaci&#243;n con CTLA4-Ig y a trav&#233;s de antagonistas del BAFF&#44; con efectos positivos en ambos casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de que disponemos acerca del uso de este tipo de tratamientos en humanos est&#225;n fundamentalmente restringidos a rituximab &#40;RTX&#41;&#44; un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico dirigido contra el ant&#237;geno CD20 de los linfocitos B&#44; cuyo uso est&#225; aprobado para el linfoma B&#44; la artritis reumatoide&#44; la granulomatosis con poliangitis y la micropoliangitis&#46; Existen 2 ensayos cl&#237;nicos sobre el uso de RTX en el LES &#40;EXPLORER y LUNAR&#41; que no demostraron superioridad sobre el tratamiento de base&#44; pero cuyos resultados son cuestionables dadas las altas dosis de glucocorticoides con que fueron tratados los pacientes del grupo &#171;placebo&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46; De hecho&#44; su utilizaci&#243;n en casos graves o refractarios sigue plenamente vigente&#44; si bien como indicaci&#243;n fuera de ficha t&#233;cnica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relaci&#243;n al SAF&#44; su posible eficacia fue inicialmente evidenciada en casos cl&#237;nicos&#44; series de casos y registros como el CAPS Registry&#44; de pacientes con SAF catastr&#243;fico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;15</span></a>&#46; En la mayor&#237;a de las ocasiones se administr&#243; como tratamiento de manifestaciones cl&#237;nicas que no forman parte de los criterios de S&#237;dney&#44; como la trombocitopenia o la anemia hemol&#237;tica autoinmunitaria&#46; Hay que subrayar que en pr&#225;cticamente todos los casos publicados&#44; RTX no se us&#243; aisladamente&#44; sino de forma concomitante con glucocorticoides y otros inmunosupresores&#44; con la limitaci&#243;n que esto supone en la valoraci&#243;n de su eficacia&#46; Paralelamente&#44; algunos autores han demostrado un descenso en los niveles de AAF de forma mantenida tras el tratamiento con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14</span></a>&#44; lo cual no se ha confirmado en otros casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si atendemos a los datos publicados en el CAPS Registry<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; sobre un total de 20 pacientes tratados con RTX&#44; observamos que el 40&#37; de los mismos recibi&#243; dicho tratamiento como primera l&#237;nea&#44; mientras que en el 60&#37; restante fue utilizado como segundo escal&#243;n terap&#233;utico&#46; La mortalidad fue del 20&#37; &#40;4 pacientes&#44; incluyendo 2 de los inicialmente tratados con RTX&#41;&#46; De los 16 pacientes restantes&#44; 12 alcanzaron la remisi&#243;n completa y 2 requirieron nuevas tandas de RTX por necrosis cut&#225;nea y trombocitopenia recidivante&#44; respectivamente&#46; El escaso n&#250;mero de pacientes nos dificulta la valoraci&#243;n de los hallazgos obtenidos&#44; que&#44; no obstante&#44; nos pudieran orientar hacia un posible papel de RTX en pacientes con SAF catastr&#243;fico&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2013&#44; Erkan et al&#46; publicaron un estudio piloto prospectivo sobre la administraci&#243;n de RTX en 19 pacientes con SAF primario con manifestaciones cl&#237;nicas fuera de los criterios de S&#237;dney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#44; fundamentalmente valvulopat&#237;a&#44; trombocitopenia&#44; disfunci&#243;n cognitiva y &#250;lceras cut&#225;neas&#46; Este estudio confirm&#243; el aceptable perfil de seguridad del f&#225;rmaco en este grupo de pacientes &#40;con un 26&#37; de reacciones posinfusionales&#44; que en ninguno de los casos precisaron hospitalizaci&#243;n&#44; y una tasa de infecciones graves de 16&#44;9 por 100 pacientes-a&#241;o&#41;&#44; sin que se confirmasen los efectos de disminuci&#243;n de los niveles de AAF que hab&#237;an sido observados por otros autores en casos aislados&#46; En lo que respecta a la eficacia&#44; con excepci&#243;n de las &#250;lceras cut&#225;neas &#40;que mostraron una mayor uniformidad en cuanto a buenos resultados&#41;&#44; la respuesta fue bastante irregular en relaci&#243;n con el resto de las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; pero estos datos est&#225;n limitados&#44; una vez m&#225;s&#44; por el escaso n&#250;mero de pacientes incluidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio que nos ocupa&#44; publicado en este n&#250;mero de <span class="elsevierStyleSmallCaps">Medicina Cl&#237;nica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; se revisan los art&#237;culos publicados hasta 2013 en los que se analizan casos de pacientes con SAF primario tratados con RTX&#44; excluy&#233;ndose aquellos con SAF catastr&#243;fico&#46; De acuerdo con lo previamente comentado&#44; las principales indicaciones del tratamiento con RTX fueron la trombocitopenia y la afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; seguidas de afectaci&#243;n neurol&#243;gica y valvular&#44; anemia hemol&#237;tica autoinmunitaria y hemorragia alveolar&#46; Por tanto&#44; los pacientes recogidos presentan de forma mayoritaria manifestaciones no incluidas en los criterios de S&#237;dney&#46; Sin embargo&#44; resulta interesante que la indicaci&#243;n del tratamiento en 2 de los 24 pacientes fueran manifestaciones tromb&#243;ticas&#58; un paciente con trombosis venosa cerebral concomitantemente con trombocitopenia&#44; y otro con accidente isqu&#233;mico transitorio &#40;AIT&#41; de repetici&#243;n a pesar de tratamiento anticoagulante y antiagregante&#46; Cabe destacar que entre aquellos casos en los cuales se emple&#243; RTX como primera l&#237;nea de tratamiento &#40;7 en total&#44; una trombosis venosa cerebral&#44; un cuadro de AIT de repetici&#243;n&#44; 2 casos de valvulopat&#237;a&#44; 2 casos de afectaci&#243;n cut&#225;nea y otro de disfunci&#243;n cognitiva&#41;&#44; 5 alcanzaron la remisi&#243;n completa&#44; entre ellos&#44; los 2 cuadros tromb&#243;ticos&#46; Sin embargo&#44; a excepci&#243;n del caso de trombosis venosa cerebral&#44; en el que RTX &#40;junto con glucocorticoides iv y acetazolamida&#41; fue el &#250;nico tratamiento administrado&#44; en el resto se administr&#243; de forma simult&#225;nea a anticoagulaci&#243;n y&#47;o antiagregaci&#243;n&#44; y en algunos casos&#44; hidroxicloroquina&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conjunto&#44; la respuesta fue variable&#44; con algo m&#225;s de la mitad de los pacientes alcanzando la respuesta cl&#237;nica completa&#44; definida&#44; eso s&#237;&#44; con criterios particulares por los diferentes autores&#46; Se observ&#243; ausencia de respuesta en un 16&#44;6&#37; de los pacientes&#44; presentando el resto una mejor&#237;a parcial&#46; Por manifestaciones concretas&#44; llama la atenci&#243;n que la totalidad de los 8 pacientes con manifestaciones cut&#225;neas&#44; &#250;lceras y vasculopat&#237;a liveloide&#44; en general de muy dif&#237;cil abordaje&#44; respondieran al tratamiento&#44; bien de forma completa &#40;62&#44;5&#37;&#41;&#44; bien parcial &#40;27&#44;5&#37;&#41;&#46; Tambi&#233;n se observ&#243; una frecuencia elevada de respuesta total en los pacientes con trombosis &#40;100&#37;&#41; y valvulopat&#237;a &#40;66&#44;7&#37;&#41;&#44; si bien en esta ocasi&#243;n el n&#250;mero de casos fue mucho m&#225;s reducido &#40;2 y 3&#44; respectivamente&#41;&#46; Los efectos fueron m&#225;s irregulares en pacientes con otras manifestaciones&#44; como trombocitopenia&#44; anemia hemol&#237;tica y deterioro cognitivo&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; esta revisi&#243;n constata el buen perfil de seguridad del f&#225;rmaco&#46; Es de destacar que la eficacia de RTX no est&#225; asociada invariablemente a un descenso o desaparici&#243;n de los AAF&#44; ya que en varias ocasiones los casos de remisi&#243;n completa o parcial no presentan modificaciones sustanciales en los niveles de los mismos&#46; Sin embargo&#44; solo en 9 pacientes exist&#237;an datos suficientes para analizar la evoluci&#243;n de los t&#237;tulos de AAF tras el tratamiento&#44; por lo que el significado de esta observaci&#243;n tambi&#233;n se encuentra condicionado&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Cu&#225;l es la traducci&#243;n pr&#225;ctica de la revisi&#243;n de Pons et al&#46;&#63; En conjunto&#44; nos parece muy prematuro inferir una potencial utilidad de RTX como primera opci&#243;n terap&#233;utica en pacientes con SAF&#44; reservas fundamentadas en el escaso n&#250;mero y heterogeneidad de los pacientes&#44; en la dificultad para acceder a parte de la informaci&#243;n cl&#237;nica en muchos de ellos&#44; en el efecto adicional del resto de los f&#225;rmacos administrados&#44; y&#44; sobre todo&#44; en la dificultad para establecer criterios de respuesta objetiva&#44; particularmente en los casos de afecci&#243;n valvular card&#237;aca y trombosis&#46; Sin embargo&#44; los resultados de este trabajo invitan a considerar el RTX de manera precoz en pacientes con manifestaciones dermatol&#243;gicas graves del SAF&#44; particularmente &#250;lceras y necrosis cut&#225;neas&#44; en general&#44; de curso t&#243;rpido y muy dif&#237;cil abordaje terap&#233;utico con los medios habituales&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el extremo opuesto se encontrar&#237;an las manifestaciones tromb&#243;ticas&#44; para las que se dispone de una opci&#243;n terap&#233;utica generalmente eficaz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En los casos con mala evoluci&#243;n a pesar del tratamiento anticoagulante est&#225;ndar&#44; parece m&#225;s razonable la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos m&#225;s convencionales&#44; como la hidroxicloroquina o las estatinas&#44; y&#44; sobre todo&#44; insistir en el adecuado control de los factores de riesgo vascular&#46; En otros casos con manifestaciones del SAF no contenidas en los criterios de clasificaci&#243;n de S&#237;dney&#44; RTX puede considerarse una opci&#243;n cuando es preciso un tratamiento inmunosupresor a&#241;adido&#44; y las manifestaciones cl&#237;nicas sean refractarias a dicho tratamiento&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; queda por dilucidar la actitud a seguir en aquellos pacientes que&#44; como resultado del tratamiento con RTX&#44; negativizan de forma mantenida los AAF&#46; Si bien la posibilidad de suspender el tratamiento anticoagulante se contempla en casos en los que los anticuerpos desaparecen espont&#225;neamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; esta decisi&#243;n debe ser siempre individualizada&#44; sopesando de forma conjunta con el paciente los riesgos y consecuencias de una nueva trombosis frente a la posibilidad de hemorragia y la incomodidad del tratamiento anticoagulante cr&#243;nico&#46;</p></span>"
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