¿La combinación dolutegravir y rifampicina en los pacientes no incluidos en los ensayos clínicos es también eficaz y segura en el binomio VIH-infección micobacteriana? Casos de la práctica clínica

Resumen

Introducción

las infecciones micobacterianas (IM) y la infección por VIH (iVIH) siguen siendo un binomio frecuente. La rifampicina dificulta el uso de los antirretrovirales. Dolutegravir es un antirretroviral de elección, pero rifampicina disminuye sus concentraciones. Por ello se necesita duplicar su dosis hasta 2 semanas tras finalizar antibióticos. El objetivo es comprobar la eficacia y la seguridad de esta pauta en nuestro medio.

Métodos

se incluyen 18 pacientes con iVIH e IM en los que se utilizó rifampicina y dolutegravir. Se evaluó la supresión vírica y la curación de la IM.

Resultados

trece de 18 fueron hombres (72,2%), de 46 años (rango intercuartílico [RI]: 38–49), diagnosticados y/o tratados de iVIH desde hacía 1,8 años (RI: 0,1–12). Presentaban más frecuentemente IM diseminadas (11 de 18 casos). Los casos que completaron el seguimiento consiguieron un 91,6% de curación de la IM (11 de 12) y un 92,9% de supresión vírica (13 de 14).

Conclusión

el tratamiento simultáneo de rifampicina y dolutegravir con dosis ajustadas parece adecuado, incluso en la población con iVIH muy inmunodeprimida.

Abstract

Introduction

Mycobacterial infections and HIV is still a relevant topic. Rifampicin complicates antiretroviral drugs management, influencing the prognostic of both conditions. Dolutegravir is a first option drug, but rifampicin diminishes its levels. Doubling dolutegravir doses until two weeks after completing rifampicin treatment has good results. Our goal is to confirm in our daily practice the efficacy and safety of this scheme.

Methods

Eighteen HIV patients were included with mycobacterial infections. Rifampicin was administered with dolutegravir twice a day as commented. Viral suppression and mycobacterial curation were analyzed until the end of the follow-up.

Results

Thirteen from 18 were men, 46 years (interquartile range [IQR]: 38–49), diagnosed of HIV or treated since 1.8 years (IQR: 0.1–12), presenting mainly disseminated mycobacterial infections (11 of 18 cases). From which completed follow-up, 91.6% achieved mycobacterial curation (11 of 12) and 92.9% viral load suppression (13 of 14).

Conclusion

The treatment of rifampicin with adjusted dolutegravir doses seems to be a proper combination even in severe immunosuppresed population.

Introducción

El VIH y las infecciones micobacterianas (IM) constituyen un binomio frecuente aun en países de alta renta. Los antibióticos utilizados para el tratamiento de las IM (anti-IM) añaden dificultad al tratamiento antirretroviral (TAR) por sus interacciones farmacológicas y toxicidades. Su uso simultáneo implica polifarmacia, modificación de la combinación TAR habitual, o desagregación de los «combos» de TAR, lo que conlleva un cambio en el tratamiento crónico con el consecuente riesgo de mala adherencia y abandono.

El regimen anti-IM estándar continúa incluyendo rifampicina (R) durante mínimo 6 meses. No se recomiendan alternativas con otras rifamicinas^1,2, que impedirían el uso de combinaciones coformuladas anti-IM, aumentando la polifarmacia. R induce el metabolismo enzimático (vía citocromo CYP3A4) disminuyendo los niveles de los inhibidores de proteasas (IP) e inhibidores de integrasas (IG) como dolutegravir (DTG). En DTG, además, R induce su metabolismo mediante UGT1A1³. En consecuencia, el uso de R conlleva dosis infraterapéuticas de algunos antirretrovirales, que puede comprometer la evolución de la iVIH durante el tratamiento de las IM.

El ensayo clínico INSPIRING sugiere aumentar la dosis de DTG a 50 mg cada 12 horas hasta 2 semanas tras finalizar los anti-IM, permitiendo obtener buenos resultados para ambas enfermedades⁴.

Desde el 2020, DTG cobra mayor importancia al considerarse un fármaco de primera línea en la población naive o durante el cambio de régimen, y ser compatible con el tratamiento anti-IM tras ajustar su dosis^1,5.

La recomendación para el tratamiento de las IM sigue siendo efavirenz (EFV) a dosis estándar, y como segunda opción DTG 50 mg/12 h o raltegravir con aumento de dosis a 800 mg/12 h¹. Sin embargo, EFV no es el antirretroviral de elección por sus importantes efectos adversos y raltegravir no cuenta con una formulación en pastilla única^1,5.

En la población VIH general, hay evidencia de que las pautas de TAR basadas en DTG son superiores (o no inferiores) a otros. La supresión vírica es más rápida que con EFV y mayor que con otros IG^5,6. Así pues, DTG podría ser un fármaco útil en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la IM, tras el ajuste posológico.

El objetivo de este estudio es comprobar la adecuación de DTG a doble dosis en pacientes bajo tratamiento con R, incluyendo aquellas situaciones excluidas en ensayos clínicos: tuberculosis (TB) extrapulmonar, IM no tuberculosas, CD4 + menores de 50 cel/mm³, carga vírica (CV) mayor a 100.000 cop/ml, hepatopatía crónica o cirrosis, e hipertransaminasemia mayor a 100 U/l⁴. Se valoraron la eficacia y la seguridad en términos de curación de la IM y la supresión virológica al final del seguimiento.

Métodos

Inclusión consecutiva de una serie de casos entre los años 2015 y 2020, en tratamiento con R a dosis de 600 mg al día como parte de su régimen anti-IM y DTG como parte de su TAR (previamente o desde el tratamiento anti-IM). La dosis extra de 50 mg de DTG se administró a las 12 horas de la toma de su TAR y hasta 2 semanas después de finalizar el anti-IM. El seguimiento se realizó hasta completar la pauta anti-IM y, hasta la actualidad, cuando ha sido posible.

El estudio se realizó en un centro de referencia para Andalucía occidental, donde se atiende a una población conviviente con VIH de 2.600 personas.

Se definió eficacia del DTG cuando la CV al final del tratamiento anti-IM fue indetectable. Se definió curación de la IM tras completar el régimen anti-IM planificado y comprobar la resolución clínico-radiológica de la IM.

Se recogieron variables demográficas, clínicas e inmunológicas al inicio y fin de seguimiento en una base de datos estandarizada. Se realizaron análisis estadísticos descriptivos con SPSS, versión 24.

Resultados

Se incluyeron 18 casos, 13 hombres (72,2%) con 46 años de mediana (rango intercuartílico: 38–49) y 1,8 (0,1–12) años desde el diagnóstico del VIH. Presentaban una mediana de 94 cel/mm³ (26–149) CD4 + y 193.500 cop/ml (244–627.750). Seis fueron naive y 5 de los 12 casos restantes, tomaban regularmente su TAR (4 3TC/ABV/DTG y uno DRV/c/FTC/TAF). Trece casos (68,4%) siguieron una pauta TAR basada en 3TC/ABV/DTG, 3 casos TDF/FTC-DTG, y 2 TAF/FTC-DTG. Cuatro pacientes (22,2%) habían presentado una IM previamente. Antes de la IM actual, 10 casos (55,6%) habían presentado enfermedad definitoria del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida).

Se diagnosticaron 12 tuberculosis (66,7%) que recibieron un régimen estándar (2HRZ/4-7HR): 7 TB pulmonar (38,9%), y 5 TB diseminadas (27,8%). Hubo 6 infecciones por micobacterias no tuberculosas (MNT) (33,3%): 2 por Mycobacterium avium complex (MAC), 2 por Mycobacterium genavense (M. genavense) y 2 sin especie identificada que siguieron un régimen basado en R, etambutol y azitromicina (tabla 1).

Tabla 1.

Detalles por caso sobre la infección micobacteriana, características basales del paciente en relación a la infección por VIH y su evolución

Tipos	N°	Subespecie/localización	AP TB	sida	Método diagnóstico	R SRI	SRI	Regimen	Mesestratados	Interrupciones/RAM/comentarios	Evolución TB	CD4 final	CV final
TB pulmonar	7	M. tuberculosis		+	Cultivo	+		HRZ	9	Erupción cutánea y abandono 3 meses	Curación	504	< 20
		M. tuberculosis			Cultivo			HRZ	9		Curación	259	< 20
		M. tuberculosis			Cultivo			HRZ	9	Abandono un mes sin aparentes RAM	Curación	237	< 20
		M. tuberculosis	+	+	Cultivo	+		HRZ	9		Curación	836	< 20
		M. tuberculosis	+	+	Cultivo			HRZE + moxifloxacino	12	Colestasis, interacción con metadona, sin R final. VHC +	Curación	96	< 20
		M. tuberculosis	+	+	Cultivo			HRZE + levofloxacino	9	Monoresistente a H. Abandono sin aparentes RAM. VHC +	Pérdida seguimiento	158^b	48^b
		M. bovis			Cultivo	+		HRE + moxifloxacino	5	Vómitos por quinolonas en 3.° y 4.° mes	Pérdida seguimiento	95^b	−
TB diseminada	5	Pulmonar, ganglionar, hepato-esplénica			PCR complex	+		HRZ	7	Traslado a otro centro	Muerte relacionada	131^b	−
		Pulmonar, ganglionar, intestinal		+	Cultivo			HRZ	6		Curación	496	< 20
		Pulmonar, vertebral		+	PCR complex			HRZ	3	Traslado a otro centro	Pérdida seguimiento	453^b	−
		Pulmonar, ganglionar, cutánea			Cultivo	+	+	HRZ + levofloxacino	10	Ginecomastia por H, por ello uso de quinolonas con atromialgias	Curación	131	39
		Ganglionar, tuberculomas			PCR complex			HRZ	12		Curación	543	< 20
MNT diseminada	6	M. genavense (sospecha) / Hepática, ganglionar, mesenteritis			^a	+		RE + Azitromicina	24		Curación	70	< 20
		M. genavense (confirmada) / Ganglionar, médula ósea, mesenteritis			Cultivo, PCR específica	+	+	RE + Azitromicina	36	Cefalea por DTG, cambio a raltegravir 800 mg/12 h. Recidiva confirmada tras 24 meses de tratamiento	Sin cura	40	< 20
		Pulmonar, ganglionar, mesenteritis	+	+	^a			RE + Azitromicina	45		Curación	24	29
		Ganglionar, mesenteritis		+	^a	+		RE + Azitromicina	23	3 meses sin R por colestasis, talalgia con quinolonas	Curación	176	< 20
		MAC / Pulmonar, intestinal		+	PCR no complex			RE + Azitromicina	9	Abandono sin aparentes RAM	Pérdida seguimiento	162^b	212^b
		MAC / Pulmonar, intestinal		+	PCR no complex	+	+	RE + Azitromicina	3		Muerte relacionada	87^b	−

AP TB: antecedentes de infección tuberculosa; CV: carga vírica; DGT: dolutegravir; E: etambutol; H: isoniacida; HRZ: isoniacida, rifampicina, pirazinamida; HRZE: isoniacida, rifampicina, pirazinamida, y etambutol; MAC: Mycobacterium avium complex; MNT: micobacteria no tuberculosa; M. tuberculosis: Mycobacterium tuberculosis; M. bovis: Mycobacterium bovis; M. genavense: Mycobacterium genavense; PCR: Reacción en Cadena de la Polimerasa; R: rifampicina; RAM: reacción adversa medicamentosa; RE: rifampicina y etambutol; R SRI: riesgo para desarrollar SRI; SRI: desarrolla SRI durante el seguimiento; TB: tuberculosis; VHC+: hepatopatía crónica por virus C; Z: pirazinamida.

a

Diagnóstico de MNT según criterios de las guías americanas (American Thoracic Society, IDSA 2020): clínico-radiológico + con cultivo/s positivo o histología compatible. O, en caso negativo, se asumió por histología compatible (baciloscopia altamente positiva con cultivo negativo) junto con PCR de TB complex negativa.

b

Última información disponible.

Tres casos de TB pulmonar (uno monoresistente a isoniacida, uno por Mycobacterium bovis), y una TB diseminada recibieron además una fluoroquinolona (22,2%). La mediana de tratamiento fueron 9 meses^7–9.

Tras finalizar el régimen anti-IM, 11 de 12 casos curaron (91,6%): 100% de la TB pulmonar y diseminada y 60% de las infecciones por MNT. El caso de infección por M. genavense (confirmado por cultivo y PCR) continúa en tratamiento activo. Presentó una recidiva (confirmada por biopsia) al suspender anti-IM a los 24 meses de tratamiento.

Hubo 2 muertes relacionados (durante el ingreso), y 4 abandonos del seguimiento (un caso de MAC diseminada y 3 de TB; sin aparentes reacciones medicamentosas adversas). En el último control disponible un 92,9% (13 de 14 casos) presentaron una CV indetectable con una mediana de 169 cel/mm³ (82–498) CD4 + (tabla 1).

En la cohorte hubo casos complejos: 5 tenían menos de 50 CD4 + (27,8%), 9 menos de 100 CD4 + (50%), 2 hepatopatía crónica por virus C (VHC) y 3 desarrollaron síndrome de reconstitución inmune (SRI, 16,7%), todos ellos con CD4 iniciales menores que 10. Dos casos presentaron alteración del perfil hepático (11,1%), según las guías (2), precisando retirada temporal de R y prolongando la duración planificada. No hubo efectos adversos directamente relacionados con el uso de DTG, salvo un caso de cefalea tras 2 años de uso que precisó cambio a raltegravir.

Tras finalizar el tratamiento anti-IM, 8 casos mantuvieron una pauta TAR con DTG, presentando en la actualidad una CV indetectable. El caso de M. genavense continúa también con CV indetectable.

Discusión

El estudio presenta como limitaciones ser una muestra pequeña con una alta heterogeneidad de casos: diversas pautas de TAR, diferentes tipos de IM y variedad de anti-IM. No se incluyó como definición de eficacia del DTG una cifra mayor a 400 CD4 + al finalizar la pauta de anti-IM. La tasa de eventos sida antes de iniciar anti-IM (10 casos) y los pacientes de larga data sin control vírico ni inmunológico (7) fueron elevados. Se esperaba una alta posibilidad de respuesta inmunológica discordante: siendo finalmente de 9 casos (50%).

En el presente estudio, DTG se acompaña de buen control virológico: 92,9%. Otras series muestran porcentajes similares: 81–91%^4,7. La curación global de las IM fue del 91,6%. El estudio INSPIRING se obtuvo el 88%⁴, y en otros estudios se alcanzó un 91%⁷. En estos se incluyeron un mayor porcentaje de casos con infección por TB y afectación exclusivamente pulmonar. En nuestra serie, el porcentaje de curación en infección por MNT fue del 60%. En un ensayo clínico en población VIH con MAC diseminada curaron el 70%⁸. La identificación de la especie y su tratamiento apropiado juegan un papel importante para la curación de las MNT⁹. En nuestra cohorte, solo 3 de las 6 infecciones por MNT tenían diagnóstico de especie, lo que podría haber con llevado un peor pronóstico. Fuera de los ensayos clínicos, una cohorte subsahariana¹⁰ ratifica los buenos resultados de la combinación R-DTG en pacientes posiblemente menos inmunodeprimidos que nuestra serie, incluyendo solo casos de TB.

Conclusiones

En nuestro escenario de «vida real» con pacientes muy inmunodeprimidos, con hepatopatía crónica y con diversidad de IM, DTG demuestra su eficacia y seguridad cuando se combina con R. Este TAR podría plantearse como opción similar a EFV para el tratamiento de la iVIH en pacientes con IM.

Este estudio se desarrolló en el marco del trabajo final de «Máster sobre infección por el virus de la inmunodeficiencia humana».

Financiación

Los autores declaran que no han recibido ayudas ni privadas ni públicas para la realización de este trabajo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.