Consenso sobre atención integral de las agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ATINA-EPOC). Parte II

Etiología

Los agentes infecciosos (víricos y/o bacterianos) y los contaminantes aéreos (NO₂, SO₂, ozono) se han señalado como los principales responsables de desencadenar las agudizaciones de la EPOC (AEPOC) (tabla 1), pero hasta en una cuarta parte de las AEPOC graves no se logra identificar su causa^1,2. Pueden actuar separada o conjuntamente, aumentando la predisposición a presentar episodios de AEPOC con mayor frecuencia e intensidad. La infección respiratoria se señala como responsable hasta en el 70% de los episodios de AEPOC, aislándose bacterias hasta en el 30 o 50% de los cultivos de esputo o secreciones bronquiales, respectivamente, de los pacientes agudizados, e incluso superan el 70% en las AEPOC que requieren soporte ventilatorio. La fuerza de asociación entre la infección bacteriana y la AEPOC aumenta cuando consideramos el cultivo cuantitativo (> 10⁴ unidades formadoras de colonias) de secreciones del árbol respiratorio distal mediante cepillo protegido³. Los microorganismos más frecuentemente aislados son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarhallis. En la actualidad, los fenómenos que influyen en que se desencadene una AEPOC de origen bacteriano no son conocidos completamente, y están implicados, además de factores modificadores extrínsecos como la carga bacteriana, el recambio dinámico de cepas de una misma especie y la baja temperatura ambiental, otros que atañen a cada individuo, como su función pulmonar, la hipersecreción mucosa, su hábito tabáquico, su comorbilidad y el mayor o menor desarrollo de respuesta inmunológica específica tras la adquisición de nuevas cepas. Aún queda por aclarar si las AEPOC son debidas a mutaciones de cepas de bacterias colonizadoras, o son por adquisición de nuevas cepas o especies bacterianas. El desarrollo de una nueva respuesta inmunológica apoya la hipótesis del origen bacteriano de la AEPOC, y la especificidad de la respuesta proporciona una explicación para las agudizaciones recurrentes. La hipótesis explicativa de «subida y bajada de carga bacteriana» para el desarrollo de las AEPOC bacterianas aboga por la rotación de antibióticos para reducir las AEPOC⁴.

Tabla 1.

Agentes causales de agudización de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Infecciosos (aprox. 70%)

Bacterianos (aprox. 50%)

Haemophilus influenzae

Streptococcus pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Pseudomona aeruginosa

Staphilococcus aureus

Enterobacteriae

Micoplasma pneumoniae

Chlamydia pneumoniae

Virales (aprox. 20%)

Rhinovirus

Coronavirus

Influenza

Parainfluenza

Adenovirus

Virus sincitial respiratorio

Picornavirus

Polución aérea

Dióxido de nitrógeno

Dióxido de azufre

Materias particuladas (PM10)

Ozono

Otros

Incumplimiento terapéutico

Temperatura ambiental

Factores del huésped predisponentes

EPOC grave

Tabaquismo activo

Comorbilidad

Patogenia

Actualmente se preconiza que las AEPOC están ocasionadas por la interacción compleja entre los agentes etiológicos conocidos y el huésped, conduciendo a un aumento de los fenómenos inflamatorios ⁵ (fig. 1 y tabla 2). El estudio de los fenómenos inflamatorios en la AEPOC se ha llevado a cabo tanto a nivel sistémico como tisular en las vías aéreas. Se han descrito más de 30 biomarcadores usados para tratar infructuosamente de correlacionar sus valores séricos con la intensidad inflamatoria, siendo la PCR el menos inespecífico^5,6. Las investigaciones histológicas llevadas a cabo en humanos son escasas por la dificultad que entraña la obtención de muestras en las circunstancias clínicas de AEPOC, así como por la confusión con la respuesta inmunitaria a la frecuente infección subyacente, y el empleo casi sistemático de esteroides sistémicos.

Figura 1.

Etiopatogenia de las agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Tabla 2.

Mediadores inflamatorios asociados a las agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Citocinas/Quimiocinas

Interleucina 8 (IL-8)

Interleucina 6 (IL-6)

Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)

Leucotrieno B4 (LTB4)

Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)

Citocina expresada y secretada por el linfocito T normal en función de su grado de activación (RANTES)

Células

Neutrófilos

Eosinófilos

Linfocitos T

Productos derivados de los neutrófilos

Elastasa

Mieloperoxidasas

Otros

8 isoprostano

Óxido nítrico

Endotelina 1

En el caso frecuente de las AEPOC bacterianas, los mecanismos propuestos como responsables se clasifican en indirectos y directos. Los primeros hacen referencia a la «hipótesis del círculo vicioso», según la cual la presencia de bacterias y sus toxinas estimulan a los macrófagos alveolares a la producción de enzimas lesivas para el epitelio y citocinas proinflamatorias que atraen a los neutrófilos, ocasionando un mayor secuestro de neutrófilos en la microcirculación pulmonar previo a la invasión de las vías aéreas, mayor destrucción del intersticio pulmonar, menor aclaración mucociliar y cronificación de la respuesta inflamatoria. Directamente, las bacterias pueden estimular una hipersecreción mucosa, inhibir el movimiento ciliar o dañar el epitelio.

Los estudios llevados a cabo sobre la etiopatogenia viral en AEPOC muestran mecanismos directos similares a los descritos por las bacterias, así como fenómenos broncoconstrictores en el árbol bronquial distal mediados por receptores muscarínicos. Destacan, entre los mecanismos de lesión indirecta, su adhesión epitelial a través de las moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) e incremento de valores de endotelina-1 (que conducen al reclutamiento, activación y migración de células inflamatorias desde la circulación al espacio aéreo), y de péptido broncoconstrictor (favorece la inflamación y producción de moco); inducción de genes codificadores de enzimas antioxidantes que aumentan el estrés oxidativo y favorecen los efectos inflamatorios presentes durante la AEPOC⁷. Evidencia del papel de la infección viral en la etiopatogenia de la AEPOC es el efecto beneficioso de la vacunación antigripal sobre el número de infecciones respiratorias y hospitalización por neumonía en pacientes con EPOC.

Los mecanismos de inflamación involucrados en las AEPOC, sean de causa infecciosa o no, implican a células y mediadores inflamatorios característicos, que muestran diferencias con las fases estables de la EPOC y con otras enfermedades respiratorias caracterizadas también por fenómenos inflamatorios, como el asma bronquial. Los neutrófilos, los linfocitos T CD8+ y las células TNFα+ son las células que adquieren un papel preponderante en los mecanismos inflamatorios propios de las AEPOC, si bien también se describe un aumento de eosinófilos en el esputo y el lavado bronquioalveolar. Asimismo, se ha comprobado infiltración eosinofílica de mucosa y submucosa de la vía aérea en AEPOC leves. Los mediadores inflamatorios descritos durante la AEPOC son la IL-8, IL-6, mieloperoxidasas, leucotrieno B₄ y otros marcadores de estrés oxidativo⁸. En un estudio se detectó una asociación entre los valores significativamente elevados del componente de complemento C5a en esputo inducido durante las exacerbaciones de pacientes con EPOC, independientemente de sus valores sistémicos y de la condición de fumador⁹. Este potente péptido inflamatorio posee un papel quimiotáctico y probablemente induce la activación del factor de necrosis kappa-B (NF-κB), aumenta la permeabilidad vascular, regula la vasodilatación e influye sobre el sistema inmunológico mediante la estimulación de respuesta Th1.

Dado que es sabido que las AEPOC se asocian con incremento de infiltración de células inflamatorias, incremento de liberación de proteinasas e incremento en carga de oxidantes, es posible que el tratamiento antiinflamatorio pueda mejorar no solo la historia natural de la EPOC, sino que puede reducir la gravedad y/o consecuencias de las AEPOC. Una interesante vía de tratamiento se está abriendo paso en la actualidad con el estudio de los efectos terapéuticos antiinflamatorios de los agentes inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 4, como roflumilast. La isoenzima PDE4 se expresa en la mayoría de las células inflamatorias, convirtiéndose en diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la EPOC, mediante la elevación de los niveles de adenosina monofosfato cíclico (AMPc), cuyos efectos antiinflamatorios tienen un papel prometedor en la prevención de las AEPOC^10,11.

Fisiopatología

Las AEPOC se asocian con un incremento en la obstrucción aérea y, por tanto, de las resistencias de las mismas, atrapamiento aéreo e incremento en el trabajo respiratorio y del consumo de oxígeno que, junto con un empeoramiento de la relación ventilación-perfusión, dan lugar a un deterioro del intercambio gaseoso.

La taquipnea, ocasionada por el aumento de la limitación de la espiración durante las agudizaciones, favorece que se reduzca el tiempo para el vaciado pulmonar, resultando una hiperinsuflación dinámica, con sobrecarga de la musculatura respiratoria y fatiga de la misma, aumentando la sensación de disnea y ocasionando otros efectos cardiovasculares, como un aumento de las presiones arteriales pulmonares, que pueden precipitar un fracaso ventricular derecho. Como consecuencia de la hiperinsuflación pulmonar, la respiración corriente se desplaza a la zona de menor pendiente de la curva de distensibilidad presión/volumen, donde un mayor aumento de presión genera solo un pequeño cambio de volumen.

Las AEPOC pueden verse agravadas por un mal funcionamiento del centro respiratorio en el sistema nervioso central debido a hipoxia, hipercapnia y acidosis, por lo que cuando los mecanismos compensadores fracasan en corregir la alteración del intercambio gaseoso pueden conducir a un fracaso respiratorio (fig. 2).

Figura 2.

Cambios fisiopatológicos de las agudizaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

En las AEPOC se reduce también la precarga del ventrículo izquierdo, consecuencia de la vasoconstricción pulmonar y una reducción del retorno venoso por la hiperinsuflación pulmonar, conduciendo a un llenado ventricular izquierdo reducido.

Existen datos no concluyentes sobre si las AEPOC pueden contribuir al declinar en la función pulmonar, siendo importante su consideración en la fisiopatología de la EPOC¹². En un estudio, la mediana de tiempo en recuperar el peak flow fue de 6 días, y de 7 días en recuperar la sintomatología tras una AEPOC, pero a los 35 días el peak flow había retornado a valores normales en solo el 75% de los pacientes¹³. Esta incompleta recuperación de la función pulmonar tras la AEPOC puede contribuir a su progresivo declinar, característico de los pacientes con EPOC, favoreciendo que a lo largo de la evolución las AEPOC se acompañen de mayor sintomatología y mayor retraso para su recuperación.