Gabapentina y pregabalina son fármacos que se unen a la subunidad auxiliar α2-δ de los canales de calcio y han demostrado ser eficaces en diversos trastornos, principalmente síndromes de dolor crónico y epilepsia. Así, gabapentina y pregabalina son fármacos de primera elección para el tratamiento del dolor neuropático periférico y también pueden ser útiles para la reducción del dolor postoperatorio. Pregabalina es un fármaco de primera elección para el tratamiento de la fibromialgia, aunque no tiene esta indicación en Europa; sin embargo, se ha autorizado en Europa para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, y gabapentina enacarbil, en Estados Unidos, para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Gabapentina ha mostrado resultados prometedores para el tratamiento del dolor asociado con el síndrome de Guillain-Barré y en el miembro «fantasma», así como para el control del prurito urémico1.
Mirogabalina es la última molécula que pertenece a esta familia de medicamentos. Se encuentra todavía en ensayos clínicos faseiii para el tratamiento de la neuropatía diabética periférica (NDP), la neuralgia postherpética (NPH) y la fibromialgia1.
A diferencia de pregabalina y de mirogabalina, cuya absorción oral es lineal y no dependiente de la dosis, la absorción intestinal de gabapentina es saturable, lo que dificulta el ajuste de dosis del fármaco. Gabapentina enacarbil ha sido desarrollada para superar este inconveniente de gabapentina y ha demostrado una absorción lineal y mayor biodisponibilidad que gabapentina2. Sin embargo, hasta la fecha gabapentina enacarbil solo está disponible en Japón y en Estados Unidos (tabla 1).
Principales parámetros farmacocinéticos de los gabapentinoides (traducida cita 1)
| Gabapentina | Pregabalina | Mirogabalina | |
|---|---|---|---|
| Tmax | ≈ 3h | ≤ 1 h | ≈ 1 h |
| Biodisponibilidad (%) | Dependiente de la dosis | ≥ 90 | N/A |
| Unión PP | < 1% | < 1% | 25% |
| Vd | 0,8 l/kg | 0,5 l/kg | N/A |
| Clr | 125ml/min | 70ml/min | 218ml/min |
| T1/2 | 5-6h | 5,5-6,7h | N/A |
Clr: aclaramiento renal; N/A: no disponible; PP: proteínas plasmáticas; T1/2: vida media de eliminación; Tmax: tiempo para alcanzar la máxima concentración en sangre tras la administración oral; Vd: volumen de distribución aparente.
Hasta el momento solo se ha publicado un ensayo clínico con mirogabalina en pacientes con dolor neuropático3. Este ensayo fue de 5semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, estudio de fase2, comparando la eficacia y seguridad de 5dosis de mirogabalina (5, 10, 15, 20 y 30mg/día) con placebo y pregabalina a 300mg/día en pacientes con NDP. Mirogabalina 5, 10 y 15mg/día se administró utilizando un régimen de una vez al día, mientras que mirogabalina 20 y 30mg/día se administró utilizando un régimen de 2veces al día. La medida del resultado primario fue el cambio semanal en el promedio de la puntuación diaria de dolor desde el inicio hasta la semana 5; para ello se utilizó una escala de puntuación numérica de 0-10; una diferencia ≥1,0 punto comparada con placebo en la reducción de esta puntuación se consideró clínicamente significativa. Las diferencias con respecto a placebo en la puntuación del dolor fueron −0,22, −0,53, −0,94, −0,88 y −1,01 para mirogabalina 5, 10, 15, 20 y 30mg/día grupos de tratamiento, respectivamente, y −0,05 para el grupo de pregabalina. Por lo tanto, los resultados fueron estadísticamente significativos frente a placebo para las 3 dosis más altas de mirogabalina. A pesar de que solo mirogabalina 30mg/día reunió los criterios predefinidos para un efecto clínicamente significativo, también se tuvieron en cuenta los efectos observados con 15 y 20mg/día de mirogabalina para ser clínicamente significativos. De hecho, el número necesario a tratar (NNT) para que los pacientes mostraran una reducción ≥30% en la puntuación de dolor fue de 4,0, 5,2 y 6,9, respectivamente, para las 3dosis más altas de mirogabalina, y el correspondiente NNT para una reducción ≥50% en la puntuación de dolor fue de 6,6, 5,3 y 5,1, respectivamente3. En los resultados secundarios se observó que todas las dosis de mirogabalina se asociaron con una significativa mejora global desde la perspectiva del paciente, utilizando el cuestionario de Impresión de Mejoría Global del Paciente (Patient Global Impression of improvement [PGI-I]), aunque solo las dosis de 15, 20 y 30mg de mirogabalina mostraron una mejoría significativamente mayor en comparación con el placebo en la interferencia del dolor con el sueño4. Estas 3 dosis (15, 20 y 30mg/día) de mirogabalina han sido seleccionadas por el fabricante para la evaluación de la eficacia del fármaco y la seguridad en 2 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), fase3, controlados con placebo, doble ciego, de 14semanas de duración en pacientes con NDP5 y en pacientes con NPH6 que están siendo actualmente realizados en Japón. En un estudio de evaluación dosis-respuesta con datos del ensayo de fase2, y teniendo en cuenta los datos de eficacia y seguridad, se estimó que la dosis de mirogabalina que proporcionaba un efecto equivalente con pregabalina 300mg sobre el dolor fue 17,7mg7; usando este modelo, el régimen de 2veces al día de mirogabalina se predijo que producía una menor incidencia de mareos, acontecimientos adversos más frecuentes y dependientes de la dosis observados en el estudio de fase2.
Los resultados de mirogabalina en pacientes con NDP dolorosa son ciertamente prometedores, mostrando un efecto clínicamente relevante sobre el dolor. La inclusión de un brazo activo con pregabalina 300mg/día en los ECA de mirogabalina, tanto en el ensayo de fase2 en pacientes con NDP3 y en los ensayos fase3 en pacientes con fibromialgia8, ha sido una buena decisión del fabricante y ayudará a caracterizar mejor el perfil de eficacia y tolerabilidad de este medicamento. Sin embargo, si su plan de desarrollo clínico tiene éxito, serán necesarias más investigaciones a largo plazo: será útil evaluar la dosificación flexible (15 a 30mg/día), como sucede con pregabalina, donde la experiencia sugiere que una dosificación flexible puede producir mejores resultados en el tratamiento. Por otra parte, datos comparativos de mirogabalina con pregabalina 600mg/día y otros fármacos como duloxetina, milnacipram y amitriptilina pueden ser muy útiles para el posicionamiento de mirogabalina entre las opciones terapéuticas para el dolor neuropático y la fibromialgia1.
Los perfiles de tolerabilidad de gabapentina y pregabalina son similares, y los limitados datos disponibles sugieren que mirogabalina no difiere de los 2 compuestos a este respecto. Es importante destacar que la mayoría de las reacciones adversas más frecuentes reportadas con gabapentina y pregabalina (mareos, sedación, somnolencia, edemas periféricos y aumento de peso) parecen ser dependiente de la dosis, un factor que debe ser considerado cuando se dosifican estos fármacos1.
Una cuestión importante en los próximos años será la determinación de la eficacia y de la tolerabilidad de mirogabalina en el tratamiento del dolor crónico de diferentes etiologías. En modelos animales, mirogabalina ha demostrado que tiene un efecto analgésico superior y un margen de seguridad en el SNC más amplio que pregabalina9. En pocos años, los datos de los ensayos clínicos actualmente en curso de mirogabalina para el tratamiento de la fibromialgia y NPH es probable que estén disponibles, y será posible realizar una comparación clínica de mirogabalina con gabapentina y pregabalina. Probablemente se necesitará más tiempo para determinar si mirogabalina también es eficaz para el tratamiento de otras enfermedades en las que se está empleando ya gabapentina y/o pregabalina, como la epilepsia, el trastorno de ansiedad generalizada o el síndrome de piernas inquietas. Otro tema muy importante que debe ser investigado a fondo en los próximos años es la seguridad. Toxicidad hematológica y hepática solo se han descrito recientemente en relación con gabapentina y pregabalina10, y no se dispone de datos en relación con la toxicidad potencial de mirogabalina a este respecto. Del mismo modo, el potencial de estos 3 fármacos para facilitar comportamientos suicidas debe aclararse, así como vigilarse estrechamente el potencial teratogénico de pregabalina en las mujeres embarazadas que reciben el medicamento1.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores hemos tenido en cuenta las instrucciones y las responsabilidades éticas y cumplimos los requisitos de autoría y declaramos la no existencia de conflicto de intereses.
