Situaciones clínicas
Alveolitis alérgica extrínseca: forma de presentación inicial como fiebre de origen desconocido
Extrinsic allergic alveolitis: An initial form of presentation as a fever of unknown origin
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Se produce por la inhalación repetida y sensibilización a los polvos orgánicos, entre los que se incluyen bacterias, hongos y proteínas animales así como algún tipo de sustancia inorgánica de bajo peso molecular (isocianatos).</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente se consideran enfermedades ocupacionales, siendo el prototipo el pulmón de granjero, que se debe a la exposición a heno enmohecido. Su prevalencia varía por regiones, dependiendo claramente de la humedad de la zona y el pico de incidencia se produce al final del invierno, cuando los animales están estabulados.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Exposición del caso</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un varón de 75 años que vive en medio rural, ex fumador de 15 paquetes/año desde hace 20 años y bebedor moderado, dislipidémico en tratamiento farmacológico y que había sido intervenido de túnel carpiano y artroplastia de cadera 2 años antes.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante los inviernos previos presentaba periodos de fiebre prolongada (más de un mes de duración) con artromialgias, que había sido estudiado por medicina interna 4 años antes sin llegar a ningún diagnóstico. Nunca había tenido síntomas respiratorios.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acude a urgencias en marzo de 2008 porque desde hacía 3 meses tenía disnea progresiva que se había hecho de reposo junto con escasa tos seca sin dolor torácico, edemas, ortopnea u otros datos de insuficiencia cardiaca. Durante el último mes fiebre intermitente de 38<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C y pérdida de peso no cuantificada. Sin síndrome general.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Indagando en su actividad laboral comenta que tiene ganado, aves de corral y está en contacto con heno almacenado.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estaba consciente, orientado, taquipneico en reposo, con un soplo sistólico eyectivo II/VI de predominio en foco aórtico a la auscultación cardíaca y crepitantes en velcro en los dos tercios inferiores de ambos hemitórax. Abdomen blando, depresible, no doloroso, sin organomegalias y extremidades sin edemas ni evidencia de acropaquias.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los datos analíticos: el hemograma y la bioquímica resultaron normales; velocidad de sedimentación globular, 61; elemental y sedimento de orina, normales, y antígenos en orina, negativos. Presentaba insuficiencia respiratoria parcial con una PO<span class="elsevierStyleInf">2</span> de 56 mm de mercurio (mmHg) y la radiografía de tórax mostraba infiltrados alvéolo-intersticiales bilaterales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La tomografía computarizada (TC) torácica posterior manifestó afectación parenquimatosa bilateral con relativo respeto de las zonas periféricas con patrón «en vidrio deslustrado» (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Ante la sospecha de AAE, concretamente pulmón de granjero, se inició tratamiento con 60 mg/día de prednisona oral, con el que experimentó mejoría, y se solicitaron una serie de pruebas complementarias dirigidas a confirmar la enfermedad.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realizó un lavado broncoalveolar (BAL) con celularidad de predominio linfocitario. La citología, cultivo y Ziehl fueron negativos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ecocardiograma descartaba endocarditis infecciosa.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se solicitaron precipitinas que resultaron positivas para <span class="elsevierStyleItalic">Micropolyspora faeni (M. faeni).</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la biopsia transbronquial mostró inflamación granulomatosa no necrosante, hallazgo compatible y muy indicativo de NH.</p></li></ul></p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se le dio el alta asintomático, tras 2 semanas hospitalizado y con la recomendación de evitar la exposición al heno y mantener tratamiento con prednisona durante 4 meses, 2 meses más a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, un mes con 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día y el resto con 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Se revisó al paciente periódicamente durante un año y medio permaneciendo asintomático con normalización de pruebas de función respiratoria y negativización de precipitinas.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1713, Bernardino Romazzini ya describió la primera relación entre la inhalación de pequeñas partículas orgánicas y enfermedad entre los tratantes de ganado. Desde entonces han ido sucediendo descripciones, datando el pulmón de granjero de 1932.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los polvos orgánicos producen varios efectos biológicos que pueden ser directa o indirectamente tóxicos para el epitelio pulmonar. Entre los tóxicos directos se encuentra una amplia variedad de enzimas, endotoxinas y mitógenos, y entre los indirectos un gran número de proteínas antigénicas que poseen marcados efectos inmunológicos. Dentro de esta respuesta inmunitaria existe un mecanismo de hipersensibilidad de tipo III mediado por inmunocomplejos, que están involucrados en la lesión precoz, y un mecanismo de hipersensibilidad celular retardada (tipo IV) mediada por linfocitos T que es probablemente el mecanismo inmunopatogénico mayor, tal como demuestra el hallazgo de granulomas en los tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones clínicas de las distintas AAE son semejantes con independencia del agente causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En cada caso las características clínicas están causadas por el tamaño, cantidad, antigenicidad y frecuencia con que se inhala. Y en función de estos factores se manifestará en 3 formas de presentación clínica: aguda, subaguda y crónica.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">— <span class="elsevierStyleItalic">Forma aguda.</span> Se produce tras la inhalación de grandes cantidades de antígeno y se caracteriza por un conjunto de síntomas respiratorios como tos, disnea y opresión torácica. Puede acompañarse de síntomas sistémicos como malestar general, fiebre, astenia, mialgias y cefalea. Estos síntomas se presentan a las 4-6 h de la exposición, que habitualmente coincide con el final de la jornada laboral. Las manifestaciones suelen persistir durante 18 h, desapareciendo después para reaparecer si hay una nueva exposición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">— <span class="elsevierStyleItalic">Forma subaguda.</span> Ocurre tras exposiciones continuadas pero no masivas del agente causal. Presenta una sintomatología más atenuada con febrícula, tos y disnea de esfuerzo junto al cuadro de afectación sistémica. Ésta fue la forma de presentación de nuestro paciente. Los síntomas aparecen habitualmente después de la alimentación del ganado en establos durante el invierno. Aquel invierno había sido especialmente frío y húmedo, por lo que el paciente estuvo más sintomático, dado que las esporas de <span class="elsevierStyleItalic">M. faeni</span> se multiplican más y su concentración es mayor. Ocasionalmente los síntomas respiratorios son leves o están ausentes, presentándose la enfermedad como un cuadro febril inespecífico. De hecho, y como sucedió en este caso durante los años previos, la AAE puede ser una rara causa de fiebre de origen desconocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">— <span class="elsevierStyleItalic">Forma crónica.</span> Se produce cuando la exposición se realiza de forma prolongada y en pequeñas cantidades antigénicas. La sintomatología es menos espectacular, la disnea leve aunque progresiva y menos reversible, con tos, malestar general, astenia y pérdida de peso.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso para la detección de la enfermedad es la sospecha clínica. En atención primaria, sobre todo en áreas rurales, el paciente suele consultar por síntomas respiratorios relacionados con su estancia en el establo. El diagnóstico se basa en una combinación de hallazgos clínicos, serológicos, radiológicos y citológicos-histológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos con manifestaciones clínicas típicas y un contacto temporal con una fuente antigénica sospechosa, el diagnóstico puede establecerse con cierta seguridad y la mejoría espontánea al evitar el contacto apoyará el diagnóstico. Otras veces no es tan sencillo, pero siempre es importante realizarlo de forma temprana porque es reversible en estadios iniciales.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, en un intento de estandarizar al máximo el diagnóstico de la AAE se han propuesto unos criterios. Se confirma si existen 4 criterios mayores y 2 menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo referido a nuestro paciente se cumplieron todos los criterios mayores y 2 de los menores. Presentaba síntomas compatibles con AAE de evolución subaguda que mejoró tras evitar la exposición al heno, demostrándose esta mediante precipitinas séricas positivas para <span class="elsevierStyleItalic">M. faeni.</span> En cuanto al diagnóstico radiológico se empleó la tomografía computarizada de alta resolución (TACAR), que es la prueba más sensible. El patrón radiológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> es variable dependiendo del estadio de la enfermedad y, en nuestro caso, de acuerdo con el curso subagudo se evidenció un patrón difuso «en vidrio deslustrado» con respeto periférico y predominio en zonas medias/altas.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El lavado broncoalveolar (BAL) es la prueba más sensible para demostrar alveolitis. Se evidencia una cifra elevada de linfocitos (mayor de 60%) con aumento en la relación CD8/CD4, que tiende a igualarse conforme se cronifica la enfermedad. También realizamos biopsia transbronquial que confirmó el quinto criterio al hallar granulomas no caseificantes. Estas 2 últimas pruebas son muy útiles para descartar otras enfermedades.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, se encontraron 2 criterios menores, los crepitantes a la exploración y la insuficiencia respiratoria.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No realizamos PFR en la fase aguda, aunque sí confirmamos la normalización durante el seguimiento y tampoco realizamos pruebas de provocación con inhalación del antígeno por el riesgo de empeoramiento que conlleva.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se plantean distintas posibilidades de diagnóstico diferencial en función del estadio. En la forma aguda puede simular un proceso infeccioso y también enfermedades que ocurren como resultado de la inhalación de polvo orgánico pero que no son verdaderas alveolitis como el síndrome tóxico por polvo orgánico que es un cuadro que presenta los mismos síntomas que la AAE aguda pero a diferencia de esta la radiología de tórax es normal, no hay sensibilización previa por lo que no se detectan precipitinas y tampoco linfocitosis en el BAL.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estadio subagudo es fundamental diferenciarlo de tuberculosis (el Ziehl fue negativo), la sarcoidosis (en el BAL hay predominio de CD4) y con el resto de enfermedades pulmonares intersticiales difusas.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este caso, por la forma de presentación los años previos, también con la fiebre de origen desconocido.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AAE puede prevenirse. Si la identificación del antígeno causal se sigue de su eliminación posterior, se conseguirá que el tratamiento alcance la mayor eficacia. Si no es posible la eliminación completa, se pueden utilizar mascarillas o filtros.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma aguda suele remitir sin necesidad de tratamiento. En casos de disnea intensa y en la forma subaguda, se emplean corticoides en dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas, con disminución a 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día que se mantendrá 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses y posterior reducción gradual hasta suspensión. No existe evidencia de que este tratamiento modifique el pronóstico de la enfermedad a largo plazo, pero sí está demostrado que acelera la normalización clínica, radiológica y funcional de las formas agudas de presentación más severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades éticas</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Protección de personas y animales</span>. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Confidencialidad de los datos</span>. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span>. Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres174397" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec162687" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres174396" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec162688" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Exposición del caso" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Responsabilidades éticas" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-07-10" "fechaAceptado" => "2011-10-19" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec162687" "palabras" => array:3 [ 0 => "Alveolitis alérgica extrínseca" 1 => "Pulmón de granjero" 2 => "Fiebre de origen desconocido" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec162688" "palabras" => array:3 [ 0 => "Extrinsic allergic alveolitis" 1 => "Farmer′s lung" 2 => "Fever of unkown origin" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La alveolitis alérgica extrínseca se caracteriza por un proceso inflamatorio inmunológico con afectación pulmonar producida por inhalación de polvo orgánico. Se considera una enfermedad laboral y es una causa muy importante de incapacidad transitoria y permanente que se puede evitar.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Ocasionalmente el diagnóstico no es sencillo, pero es importante realizarlo en los primeros estadios, cuando todavía es reversible la enfermedad.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Extrinsic allergic alveolitis is characterised by an inflammatory immune process with pulmonary impairment caused by inhalation of organic dust. It is considered an occupational disease and is a very significant cause of temporary and permanent disability that can be prevented.</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The diagnosis is not often easy, but it is important to make it in the early stages, when the disease is still reversible.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 965 "Ancho" => 1267 "Tamanyo" => 107770 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Radiografia de tórax con patrón alveolointersticial bilateral.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 755 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 121484 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">TC torácica con patrón «en vidrio deslustrado».</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: Xaubet et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios mayores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios menores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síntomas compatibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crepitantes bibasales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evidencia de exposición al antígeno sospechoso por la detección de precipitinas séricas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Capacidad de difusión de oxígeno (DLCO) disminuida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hallazgos radiólogos compatibles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipoxemia en reposo (pO<span class="elsevierStyleInf">2</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Linfocitosis en el BAL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Historia compatible \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab267174.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Criterios diagnósticos de la AAE</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Enfermedad pulmonar intersticial. 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| 2024 Octubre | 947 | 34 | 981 |
| 2024 Septiembre | 743 | 34 | 777 |
| 2024 Agosto | 647 | 23 | 670 |
| 2024 Julio | 485 | 22 | 507 |
| 2024 Junio | 430 | 26 | 456 |
| 2024 Mayo | 579 | 35 | 614 |
| 2024 Abril | 725 | 47 | 772 |
| 2024 Marzo | 505 | 28 | 533 |
| 2024 Febrero | 535 | 21 | 556 |
| 2024 Enero | 564 | 16 | 580 |
| 2023 Diciembre | 507 | 27 | 534 |
| 2023 Noviembre | 710 | 32 | 742 |
| 2023 Octubre | 836 | 67 | 903 |
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| 2023 Mayo | 1202 | 63 | 1265 |
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| 2023 Marzo | 787 | 50 | 837 |
| 2023 Febrero | 573 | 35 | 608 |
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| 2022 Noviembre | 794 | 65 | 859 |
| 2022 Octubre | 645 | 49 | 694 |
| 2022 Septiembre | 701 | 42 | 743 |
| 2022 Agosto | 616 | 51 | 667 |
| 2022 Julio | 440 | 24 | 464 |
| 2022 Junio | 501 | 24 | 525 |
| 2022 Mayo | 665 | 57 | 722 |
| 2022 Abril | 532 | 44 | 576 |
| 2022 Marzo | 749 | 68 | 817 |
| 2022 Febrero | 624 | 53 | 677 |
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| 2021 Noviembre | 710 | 55 | 765 |
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| 2021 Marzo | 1002 | 90 | 1092 |
| 2021 Febrero | 594 | 59 | 653 |
| 2021 Enero | 545 | 36 | 581 |
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| 2020 Noviembre | 755 | 55 | 810 |
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| 2020 Julio | 510 | 29 | 539 |
| 2020 Junio | 573 | 49 | 622 |
| 2020 Mayo | 804 | 97 | 901 |
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| 2019 Abril | 681 | 102 | 783 |
| 2019 Marzo | 495 | 38 | 533 |
| 2019 Febrero | 596 | 46 | 642 |
| 2019 Enero | 440 | 42 | 482 |
| 2018 Diciembre | 400 | 31 | 431 |
| 2018 Noviembre | 583 | 38 | 621 |
| 2018 Octubre | 587 | 26 | 613 |
| 2018 Septiembre | 454 | 68 | 522 |
| 2018 Agosto | 333 | 73 | 406 |
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| 2017 Diciembre | 203 | 8 | 211 |
| 2017 Noviembre | 309 | 17 | 326 |
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| 2017 Abril | 582 | 11 | 593 |
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| 2016 Noviembre | 482 | 13 | 495 |
| 2016 Octubre | 457 | 8 | 465 |
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| 2016 Julio | 353 | 15 | 368 |
| 2016 Junio | 304 | 25 | 329 |
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| 2016 Febrero | 411 | 31 | 442 |
| 2016 Enero | 298 | 22 | 320 |
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| 2015 Noviembre | 572 | 51 | 623 |
| 2015 Octubre | 640 | 43 | 683 |
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| 2015 Junio | 401 | 29 | 430 |
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| 2015 Abril | 493 | 39 | 532 |
| 2015 Marzo | 462 | 12 | 474 |
| 2015 Febrero | 376 | 11 | 387 |
| 2015 Enero | 209 | 4 | 213 |
| 2014 Diciembre | 249 | 6 | 255 |
| 2014 Noviembre | 383 | 8 | 391 |
| 2014 Octubre | 499 | 3 | 502 |
| 2014 Septiembre | 377 | 5 | 382 |
| 2014 Agosto | 321 | 4 | 325 |
| 2014 Julio | 308 | 4 | 312 |
| 2014 Junio | 262 | 5 | 267 |
| 2014 Mayo | 270 | 4 | 274 |
| 2014 Abril | 245 | 5 | 250 |
| 2014 Marzo | 270 | 8 | 278 |
| 2014 Febrero | 264 | 7 | 271 |
| 2014 Enero | 251 | 4 | 255 |
| 2013 Diciembre | 165 | 5 | 170 |
| 2013 Noviembre | 291 | 5 | 296 |
| 2013 Octubre | 257 | 12 | 269 |
| 2013 Septiembre | 125 | 12 | 137 |
| 2013 Agosto | 149 | 9 | 158 |
| 2013 Julio | 58 | 7 | 65 |
| 2012 Octubre | 2 | 0 | 2 |
| 2012 Septiembre | 944 | 0 | 944 |
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