El infradiagnóstico constituye un obstáculo para la eliminación de las hepatitis víricas. Las guías de práctica clínica (GPC) recomiendan realizar el cribado en pacientes con hipertransaminasemia. El objetivo del estudio fue evaluar la detección precoz de hepatitis víricasB yC implementada en nuestra área sanitaria en este grupo de población.
MétodosEstudio observacional prospectivo durante un periodo de 28meses (febrero de 2021 a mayo de 2023) de todos los pacientes con una solicitud de perfil bioquímico hepático en los que se detectó hipertransaminasemia y cumplían criterios de inclusión para la detección precoz de hepatitis víricas. En estos pacientes se realizó el diagnóstico integral de hepatitis víricas en un solo paso (DUSP). Se estableció un circuito asistencial preferencial de los pacientes seleccionados con infección activa con un especialista en Hepatología para la vinculación, la evaluación y la prescripción, si procedía, del tratamiento antiviral.
ResultadosDe los 2.058 pacientes seleccionados, en 148 de ellos (7,2%) se detectó serología positiva de infección viral no diagnosticada previamente: 121 por virus de la hepatitisB (VHB) y 27 por virus de la hepatitisC (VHC). De los 11 pacientes con infección crónica por VHB, 10 presentaban infección activa, de los cuales 3 cumplían indicaciones de tratamiento. El 77,8% de los pacientes con serología positiva del VHC eran virémicos y todos fueron tratados con respuesta viral sostenida (RVS).
ConclusionesLa implementación de esta estrategia ha permitido identificar y tratar un número apreciable de infecciones por el VHB y VHC no diagnosticadas con repercusión a nivel individual y comunitario.
Undiagnosed viral hepatitis is an impediment to the elimination of viral hepatitis. Clinical Practice Guidelines (CPG) recommend screening in patients with hypertransaminasemia. The aim of the study was to evaluate the early detection of viral hepatitisB andC established in our health area in this population group.
MethodsProspective observational study over a period of 28months (February 2021-May 2023) of all patients with a request for a liver biochemical profile in whom hypertransaminasemia was detected and who met the inclusion criteria for early detection of viral hepatitis. In these patients, a one-step comprehensive diagnosis of viral hepatitis was performed. A preferential care circuit was established for the selected patients with active infection with a specialist in hepatology for linkage, evaluation and prescription, if appropriate, of antiviral treatment.
ResultsOf the 2,058 patients selected, 148 patients (7.2%) tested positive for previously undiagnosed viral infection: 121 for hepatitisB virus (HBV) and 27 for hepatitisC virus (HCV). Of the 11 patients with chronic HBV infection, 10 had active HBV infection, of whom 3 had treatment indications. Of the patients with positive HCV serology, 77.8% were viremic and all were treated with sustained viral response (SVR).
ConclusionsImplementation of this strategy has identified and treated an appreciable number of undiagnosed HBV and HCV infections with impact at the individual and community level.
Las hepatitis víricas causadas por el virus de la hepatitisB (VHB) y el virus de la hepatitisC (VHC) constituyen un problema de salud mundial por su elevada morbimortalidad1.
La prevalencia en España del antígeno de superficie (HBsAg) y del anticuerpo frente al core (anti-HBc) es del 0,6% y del 8,2%, respectivamente2. Las estrategias como la vacunación, el control serológico de las gestantes y de las donaciones sanguíneas, así como los tratamientos orientados a controlar la replicación y reducir las complicaciones hepáticas3, contribuyen a la disminución de su incidencia. Sin embargo, en muchos casos no se logra la eliminación del VHB, siendo necesario un tratamiento crónico4-7.
La prevalencia de anticuerpos frente al VHC (anti-VHC) es del 0,85%, y la del ácido ribonucleico detectable, del 0,22%8. Gracias a los antivirales de acción directa (AAD) con tasas de respuesta viral sostenida (RVS) >95% y al Plan Estratégico para el Abordaje de la HepatitisC en el Sistema Nacional de Salud9, se ha observado un descenso de la prevalencia10, siendo España uno de los países líderes en su eliminación11.
Actualmente, la Guía de cribado de la infección por el VHC12, tras el informe de coste-efectividad13, establece el cribado únicamente en personas con exposiciones o situaciones de riesgo para la transmisión del VHC y la búsqueda activa de pacientes perdidos en el sistema (sin diagnóstico completo o no tratados)14-16. Para la identificación de pacientes no diagnosticados se han elaborado diferentes estrategias: cribado poblacional etario17-18; cribados oportunistas en pacientes con hipertransaminasemia14,15,19 o grupos de población con riesgo elevado de infección, que se complementan con el diagnóstico en un solo paso (DUSP)20-22 y el diagnóstico integral23, dentro de circuitos asistenciales simplificados que facilitan la vinculación y el tratamiento.
Las guías de práctica clínica (GPC) recomiendan el cribado serológico de hepatitis víricas en pacientes con hipertransaminasemia, enfermedad hepática aguda o crónica y pacientes con infección por SARS-CoV-25,12,14,24-26. Sin embargo, los circuitos asistenciales actuales se centran exclusivamente en la búsqueda de pacientes con posibles riesgos de infección y/o procedentes de países con alta endemicidad. Considerando que el VHB y el VHC son la segunda causa más frecuente de hipertransaminasemia sostenida27, en nuestra área sanitaria se ha diseñado e implementado una estrategia de detección precoz de hepatitis víricas (VHB y VHC) en aquellos pacientes en los que se solicita un perfil bioquímico hepático y se detecta una elevación de transaminasas. Así, el presente análisis tiene como objetivos la descripción del circuito asistencial, conocer las características demográficas de los pacientes diagnosticados y analizar los resultados de las serologías de VHB y VHC de los pacientes seleccionados.
MétodosDiseño y variables del estudioSe ha realizado un estudio observacional y prospectivo durante un periodo de 28meses (febrero de 2021 a mayo de 2023) de todos los pacientes pertenecientes a la Gerencia de Asistencia Sanitaria de Segovia28 con solicitud de perfil bioquímico hepático en el que se detectó hipertransaminasemia y cumplían los siguientes criterios de inclusión para nuestro cribado: presentar hipertransaminasemia (valores de alanina aminotransferasa [ALT] mayores del límite superior de normalidad [LSN]) en la analítica actual y sin resultados positivos previos de HBsAg, anti-HBc y anti-VHC registrados, o presentar hipertransaminasemia con resultados negativos de estos marcadores y valores normales de transaminasas en las analíticas previas registradas.
Las variables recogidas y analizadas fueron: datos sociodemográficos (edad, género, país de nacimiento), procedencia de la solicitud, datos bioquímicos, serológicos y virológicos de VHB y VHC. Se calculó el número de pacientes necesarios a cribar para detectar un resultado de serología positivo.
La cuantificación de aspartato aminotransferasa (AST) y de ALT se realizó mediante espectrofotometría (Architect c16000 y Alinityc [Abbott Diagnostics]). Los LSN establecidos en nuestro laboratorio fueron AST: 34U/l y ALT: 55U/l. Para la determinación de anti-HBc total, anticuerpo IgM frente al core del VHB, HBsAg, anticuerpo frente al HBsAg (anti-HBs), antígenoe del VHB (HBeAg), anticuerpo frente al HBeAg (anti-HBe), anti-VHC, antígeno del core del VHC y anticuerpo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (anti-VIH) se emplearon los analizadores ADVIA Centaur® XP (Siemens Healthcare) y Architect i2000 (Abbott Diagnostics). El análisis de anticuerpos totales frente al virus de la hepatitis delta (anti-VHD totales) se realizó mediante enzimoinmunoanálisis (HDVAb [DRG Diagnostics GmbH]). Las cargas virales se cuantificaron mediante Cobas AmpliPrep/Cobas Taqman® (Roche Diagnostics) y el genotipado de VHC mediante VERSANT® HCV Genotype 2.0 Assay (LiPA) (Siemens Healthcare). El estadio de la enfermedad hepática se determinó por elastografía de transición (Fibroscan®) en pacientes con carga viral positiva.
Descripción del circuito asistencial de detección precoz de hepatitis víricasEl circuito comprende tres fases: evaluación e inclusión de pacientes seleccionados, cribado de hepatitis y vinculación del paciente con infección activa (fig. 1).
Circuito asistencial de la detección precoz de hepatitis víricas en pacientes con hipertransaminasemia.
DUSP: diagnóstico en un solo paso de las hepatitis víricas; AH: atención hospitalaria; ALT: alanina aminotransferasa; AP: atención primaria; AST: aspartato aminotransferasa; CP: centro penitenciario; FL: facultativo de laboratorio; VHB: virus de hepatitisB; VHC: virus de hepatitisC; VHD: virus de hepatitisD; VIH: virus de inmunodeficiencia humana.
En primer lugar, el médico de atención primaria (AP), atención hospitalaria (AH) o del centro penitenciario (CP) solicita un análisis del perfil bioquímico hepático del paciente. Ante un resultado de hipertransaminasemia, el facultativo de laboratorio clínico (FL) evalúa si el paciente cumple los criterios de inclusión establecidos.
En los pacientes que cumplen los criterios, el FL amplía la serología para VHB y VHC sin necesidad de una nueva extracción. Si el resultado es positivo (HBsAg+ y/o anti-VHC+), se realiza un diagnóstico integral tanto serológico como molecular de las hepatitis víricas (VHB, VHC, VHD si procede) y VIH empleando el DUSP3,20,23.
En los pacientes con infección activa y que proceden de AP, el FL, antes de comunicar el resultado al médico solicitante, contacta con el especialista de Hepatología (perteneciente a los servicios de Digestivo o Medicina Interna) para programar la consulta de alta resolución de Hepatología. A continuación, notifica al médico de AP el resultado de la infección activa del paciente y la programación de la cita (vinculación del paciente).
Por otro lado, en los pacientes procedentes de AH o del CP, el FL contacta con el médico solicitante para notificarle el resultado de infección activa. A continuación, el médico solicitante realiza una interconsulta (contacta telefónicamente) con el especialista de Hepatología para la programación de la cita y vinculación. En la consulta de alta resolución de Hepatología se realizan la evaluación, el seguimiento y la prescripción del tratamiento antiviral, si procede (fig. 1).
Análisis estadísticoEl análisis estadístico se ha realizado mediante el programa RStudio (2021.09.2+382) comparando tres grupos: grupoA, pacientes con anti-HBc−, HBsAg− y anti-VHC−; grupoB, pacientes con anti-HBc+, y grupoC, pacientes con anti-VHC+.
Las variables cuantitativas se han obtenido como media y desviación estándar (DE). Las variables cualitativas se han analizado mediante la prueba de chi-cuadrado. Para comparar las medianas de las variables continuas, se utilizó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis para muestras independientes. Se consideraron valores estadísticamente significativos si p<0,05 y altamente significativos si p<0,01.
ResultadosDurante el periodo del estudio se procesaron 293.522 solicitudes para análisis de perfil bioquímico hepático correspondientes a 90.489 pacientes. Se seleccionaron 2.058 (2,27%) pacientes con hipertransaminasemia para la detección precoz de hepatitis víricas: 1.858 (90,3%) sin solicitud previa y 200 (9,7%) con serología previa negativa y niveles de transaminasas normales.
La mediana de edad de los 2.058 pacientes cribados fue de 54años. El 62,4% eran hombres, el 78,7% eran españoles y el 74,1% procedían de AP (tabla 1). Tras el análisis serológico, 148 (7,2%) pacientes presentaron una serología positiva no diagnosticada previamente, y tras la realización del diagnóstico integral de las hepatitis víricas se detectaron 121 (81,8%) pacientes con anti-HBc+ y 27 (18,2%) pacientes con anti-VHC+ (fig. 2).
Características basales de los pacientes cribados, pacientes con anti-HBc+ y pacientes con anti-VHC+
| Total pacientes cribados | Anti-HBc+ | Anti-VHC+ | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | n | % | |
| 2.058 | − | 121 | 5,9 | 27 | 1,31 | |
| Edad, media (DE) | 53,7 (18,1) | 62,2 (16,8) | 62,4 (13,1) | |||
| Género | ||||||
| Hombre | 1.284 | 62,4 | 80 | 66,1 | 14 | 51,9 |
| Mujer | 774 | 37,6 | 41 | 33,9 | 13 | 48,1 |
| País de nacimiento | ||||||
| Españoles | 1.619 | 78,7 | 79 | 65,3 | 21 | 77,8 |
| Extranjeros | 377 | 18,3 | 37 | 30,6 | 6 | 22,2 |
| Desconocido | 62 | 3,0 | 5 | 4,1 | 0 | 0 |
| Origen | ||||||
| Atención primaria | 1.524 | 74,1 | 90 | 74,4 | 17 | 63,0 |
| Atención hospitalaria | 526 | 25,5 | 29 | 24,0 | 10 | 37,0 |
| Ingresados | 174 | − | 15 | − | 5 | − |
| Consultas externas | 352 | − | 14 | − | 5 | − |
| Centro penitenciario | 8 | 0,4 | 2 | 1,6 | 0 | 0 |
DE: desviación estándar.
De los 121 pacientes anti-HBc+, 91 (75,2%) habían pasado la infección, 19 (15,7%) presentaban anti-HBc+ aislado o con anti-HBe+ y 11 (9,1%) infección VHB crónica (3HBeAg+ y 8HBeAg−), de los cuales 10 eran virémicos, todos procedían de AP y el 50% eran españoles. Fueron tratados 3 pacientes que cumplían las indicaciones para el tratamiento (fig. 2). No se detectaron anti-VHD totales en los pacientes con HBsAg+. La distribución mundial de los pacientes extranjeros cribados anti-HBc+ y/o anti-VHC+ se muestra en la figura 3.
De los 27 pacientes con serología positiva de VHC, 6 eran resolución espontánea y 21 (77,8%) presentaban infección activa; de ellos, el 71,4% (n=15) procedían de AP y el 28,6% (n=6), de AH: 2 pacientes ingresados y 4 pacientes de consultas externas. Dos pacientes con infección activa por VHC presentaron infección pasada por VHB (coinfección VHB/VHC) no diagnosticadas previamente. El genotipado se realizó a 19 pacientes, predominando el genotipo1b (47,4%).
El 52,4% de los pacientes virémicos por VHC presentaron fibrosis avanzada o cirrosis (F3-F4) (tabla 2). Todos los pacientes con infección activa fueron vinculados y evaluados en la consulta de alta resolución del especialista en Hepatología y fueron tratados con RVS (fig. 2).
La prevalencia de HBsAg+, anti-HBc+, anti-VHC+ y ARN-VHC+ en la población cribada fue del 0,53%, del 5,9%, del 1,31% y del 1,02%, respectivamente. No se detectó anti-VIH en ningún paciente con serología positiva frente a VHB y/o VHC.
El número de pacientes con hipertransaminasemia necesarios para detectar un paciente no diagnosticado previamente fue de 17 para anti-HBc+, de 76 para anti-VHC+, de 98 para una infección activa por VHC y de 205 para una infección activa por VHB. Si estratificamos por país de nacimiento, el número de pacientes extranjeros necesarios para detectar un caso se reduce a 10 para anti-HBc+, a 63 para una infección activa por VHC y a 75 para una infección activa por VHB.
En el análisis estadístico, la media de los niveles de ALT para los gruposA, B yC fueron: 103,3U/l, 118,9U/l y 107,7U/l, respectivamente, mostrando diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p=0,022). El análisis no paramétrico post hoc de la mediana de ALT, mostró una diferencia estadísticamente significativa (p=0,048) entre los pacientes del grupoA y los del grupoC, con una mediana de este último grupo de 85U/l. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estratificados por edad ni por género. Con respecto al país de nacimiento, se observaron diferencias estadísticamente significativas, siendo más frecuente la infección en la población extranjera que en la española. Sin embargo, entre los pacientes con infección vírica (gruposB yC) no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes españoles y extranjeros (tabla 3).
Análisis estadístico entre los grupos A, B y C
| Grupo A | Grupo B | Grupo C | p | |
|---|---|---|---|---|
| Pacientes, n | 1.910 | 121 | 27 | − |
| Nivel de ALT | ||||
| Media (DE) | 103,3 (131,1) | 118,9 (136,1) | 107,7 (50,1) | 0,022 |
| Mediana (RIC) | 73,0 (38,0) | 76,0 (41,0) | 85,0 (59,5) | |
| Rango | 27-2.328 | 56-1.076 | 57-248 | |
| Edad | ||||
| Mediana | 54 | 62 | 60 | >0,05 |
| Rango | 2,5-100 | 19-97 | 41-97 | |
| Género, n (%) | ||||
| Hombres | 1.190 (92,6%) | 81 (6,3%) | 14 (1,1%) | 0,384 |
| Mujeres | 720 (92,9%) | 42 (5,4%) | 13 (1,7%) | |
| País de nacimiento, n (%) | ||||
| Españoles | 1.519 (93,8%) | 79 (4,9%) | 21 (1,3%) | <0,001 |
| Extranjeros | 389 (90,0%) | 37 (8,6%) | 6 (1,4%) | |
| No consta | 2 | 5 | 0 | − |
ALT: alanina aminotransferasa; DE: desviación estándar; RIC: rango intercuartílico.
Para alcanzar los objetivos de la Organización Mundial de la Salud de eliminación de las hepatitis víricas1 es necesario implementar estrategias para la identificación de pacientes sin diagnosticar.
Considerando que los cribados actuales se basan únicamente en la búsqueda y el cribado del VHC14-15, el presente estudio es pionero en establecer una estrategia de detección precoz del VHB y VHC en pacientes con elevación de transaminasas junto con la vinculación de los pacientes con infección activa. La novedad de esta estrategia proactiva es que es previa a que el médico solicitante del perfil bioquímico hepático conozca que el paciente presenta una elevación de las transaminasas.
Esto ha sido posible gracias a la existencia de un Área integrada de Salud con un solo hospital público de segundo nivel en cuyo laboratorio se procesan todas las solicitudes de AH, de AP y del CP. Además, desde 2017 tenemos implementado un Proyecto coordinado de eliminación de VHC, ampliado a VHB en 2020 y a VHD en 2023, que permite la búsqueda activa de pacientes infectados perdidos en el sistema para su vinculación y su tratamiento.
Por otra parte, la implementación del DUSP y del diagnóstico integral de hepatitis víricas, junto con actividades formativas a profesionales sanitarios y simplificación de los modelos asistenciales, han conseguido un mayor cribado de la población y un incremento en la detección de nuevas infecciones activas por VHB y VHC. Hay un aspecto que debe tenerse en cuenta cuando se realizan estrategias de búsqueda activa de pacientes perdidos y del cribado oportunista en pacientes con hipertransaminasemia, como indican las principales GPC: existe suficiente aval ético-legal para llevar a cabo la búsqueda y el contacto con estos pacientes, considerando el beneficio individual de cada paciente y el poblacional, en el ámbito de la salud pública12,25,29.
El empleo de estas estrategias podría ser de gran utilidad, principalmente en AP y en población extranjera16,24,25. En nuestro estudio, el 74,1% de los pacientes cribados procedían de AP. En población extranjera hemos observado que el número de pacientes con hipertransaminasemia necesarios para detectar un nuevo diagnóstico por VHB y/o VHC es menor que en población española. Este dato es importante, considerando que Segovia es la provincia de Castilla y León con mayor porcentaje de población extranjera sobre población total.
En personas con infección por VHB crónica o pasada en tratamiento inmunosupresor o terapia biológica es importante incidir en el riesgo potencial de reactivación. Por tanto, conocer el estado serológico es fundamental para valorar la profilaxis antiviral de estos pacientes3,30. Mediante nuestra estrategia se han diagnosticado y vinculado 121 pacientes anti-HBc+ con este riesgo.
Por otro lado, actualmente las GPC no reflejan un consenso sobre el tratamiento del VHB3-5, de forma que sería útil su simplificación7,31,32. De los 10 pacientes con infección activa detectados, solo 3 fueron candidatos a tratamiento.
Dado que la hepatitis delta es la forma más grave de hepatitis viral, es imprescindible su búsqueda en los pacientes HBsAg+ para conocer la prevalencia real y poder beneficiarse de nuevas terapias antivirales23,33-36. El empleo del diagnóstico integral nos ha permitido descartar la infección por VHD en los 11 pacientes HBsAg+.
Nuestros resultados han demostrado que este circuito asistencial también es eficaz en la detección y la vinculación de pacientes con VHC al obtener una prevalencia de anti-VHC y ARN-VHC+ superior a la detectada en el Estudio de Seroprevalencia8 y una vinculación del 100% de los pacientes virémicos, todos ellos tratados con RVS. Al tratarse de una enfermedad silente, a menudo el diagnóstico es tardío, siendo necesario la implementación de estrategias como la implementada en nuestra área sanitara. La detección precoz permite tratar a pacientes en estadios más tempranos de fibrosis. En nuestro estudio, el 52,4% de los pacientes cribados con hipertransaminasemia presentaban fibrosis avanzada (F3/F4).
Una limitación de nuestro estudio es que la búsqueda de hepatitisB yC se ha restringido a pacientes hipertransaminasémicos basándonos en los actuales criterios de las GPC5,12,24,25. Sin embargo consideramos que se debería avanzar hacia un cribado poblacional o etario, dado que la mayor parte de estas hepatitis cursan de forma silente.
El diagnóstico y el tratamiento de las hepatitis suponen un beneficio tanto individual, al prevenir el desarrollo de complicaciones hepáticas y mejorar la supervivencia, como colectivo, evitando la transmisión y reduciendo su morbimortalidad. El desarrollo de esta estrategia activa de cribado ha permitido identificar y vincular un número de nuevas infecciones por VHB y VHC aprovechando el contacto de los pacientes con el sistema sanitario. La AP es clave en el proceso asistencial de los pacientes con hepatitis víricas, como demuestran nuestros datos: el 72,3% de los pacientes de nuevo diagnóstico procedían de AP, y, de ellos, el 23,4% presentaban infección activa VHB y/o VHC.
ConclusionesLa estrategia de detección precoz de hepatitis víricas en pacientes con hipertransaminasemia constituye una oportunidad para la eliminación del VHC y un mayor conocimiento y tratamiento de la infección por VHB en nuestra área sanitaria. De ahí la importancia del abordaje multidisciplinar y coordinado de todos los profesionales implicados en la red asistencial.
FinanciaciónEste proyecto ha sido realizado con financiación del Instituto de Ciencias de la Salud de Castilla y León (ICSCYL). Gilead Sciences, S.L.U. ha contribuido a financiar esta publicación. Esta compañía no ha intervenido en el contenido de esta publicación ni en la selección de los autores.
Consideraciones éticasLos/as autores/as declaran que, tras la consulta con el Comité Ético de Investigación Clínica (CEI) del Hospital General de Segovia, este determinó que no era necesaria su aprobación ni el consentimiento informado de las personas afectadas al considerar dicho comité que este proyecto forma parte de las competencias de los profesionales implicados y se ajusta a la práctica clínica habitual tal y como indican las Guías.
Declaración sobre el uso de inteligencia artificialLos autores declaran que durante la preparación de este artículo no han empleado ninguna herramienta basada en la inteligencia artificial.
Contribución de los autoresPTA, VVR, LGG, BHG, MRCN, ACG, MAC y LSO contribuyeron a la búsqueda bibliográfica, el diseño del estudio, la recopilación de datos y la interpretación de los datos. Todos los autores han participado en las fases de redacción del borrador, así como en la revisión, y han leído y aprobado el manuscrito final.
Conflicto de interesesACG, MAC y LSO son empleados de Pharmacoeconomics & Outcomes Research Iberia (PORIB), consultora especializada en evaluación de tecnologías sanitarias, que ha recibido apoyo financiero del Instituto de Ciencias de la Salud de Castilla y León (ICSCYL) para llevar a cabo el desarrollo del presente trabajo. El resto de autores (PTA, VVR, LGC, DMM, MAG, BHG, MCS, LHG, MRCN) declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
