Carta clínica
Trastornos del ciclo de la urea en atención primaria
Urea cycle disorders in primary care
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Este ciclo metabólico convierte el amoniaco tóxico procedente del nitrógeno de las proteínas de la dieta en urea no tóxica que se excreta por la orina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ciclo completo se realiza en el hígado mediante 6 enzimas, siendo una de ellas la ornitina-transcarbamilasa (OTC). La frecuencia estimada para los defectos del ciclo de la urea es de 1:25.000-46.000 nacimientos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>, suponiendo hasta el 60% de las hiperamoniemias graves neonatales, siendo casi la mitad de ellas por el déficit de OTC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El déficit de OTC es de herencia ligada al cromosoma X<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> (Xp21.1), generando una enorme variabilidad de presentaciones clínicas atribuibles a más de 90 mutaciones descritas para la enzima y al número de hepatocitos en los cuales el cromosoma <span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> activo porte el alelo mutado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los varones homocigóticos suelen comenzar con un coma hiperamoniémico en el periodo neonatal, mientras que las mujeres pueden estar asintomáticas o presentar síntomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> en edades más avanzadas, siendo los más comunes los vómitos, ataxia, síntomas psiquiátricos o coma, secundarios generalmente a intoxicaciones endógenas por estados hipermetabólicos (fiebre, ejercicio intenso o ayuno prolongado, etc.), o bien secundarios a agentes externos (fármacos, pesticidas, fertilizantes, etc.). Es por ello que los portadores de una mutación se encuentran en permanente riesgo de descompensación aguda potencialmente grave.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bioquímicamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7,8</span></a> existe amonio, glutamina y alanina elevadas en sangre, aumento de ácido orótico en orina y disminución de citrulina plasmática. Estos datos, junto con un incremento de excreción de ácido orótico tras una sobrecarga de alopurinol, establecen el diagnóstico bioquímico del déficit de OTC. La biopsia hepática y el análisis de ADN confirmarán la sospecha analítica.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su pronóstico, por tanto dependerá del grado de deficiencia enzimática, de la edad, de la precocidad del diagnóstico y de la rapidez con la que se inicie el tratamiento.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un varón de 17 años portador de esta mutación que falleció tras un proceso agudo de 3 semanas de evolución.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dicho paciente fue diagnosticado de hiperbilirrubinemia no conjugada, síndrome de Gilbert y déficit de factores <span class="elsevierStyleSmallCaps">VII</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span> de la coagulación. Como antecedentes familiares destacan 2 fallecimientos: un tío materno por una insuficiencia hepática no filiada y un primo segundo por muerte súbita a los 17 años.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso se inició con un cuadro de malestar general que derivó a una parálisis facial periférica derecha instaurándose tratamiento con prednisona en pauta decreciente.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diez días después acudió a urgencias de su hospital por empeoramiento del malestar general, astenia, náuseas y nerviosismo. Tras la exploración no se constataron signos de alarma y se le derivó a domicilio para observación.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al día siguiente en su centro de salud se evidenció un ligero tinte ictérico en piel y mucosas sin otros hallazgos. La analítica urgente, solicitada para confirmar la sospecha clínica de exacerbación de su síndrome de Gilbert secundario a la toma de prednisona, mostró los siguientes resultados: bilirrubina total (Bt) 5,27<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/dl, AST 59<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/l, ALT 269<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/l, actividad de protrombina 47%, INR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1,7 y fibrinógeno 121.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al día siguiente, dado el empeoramiento de su estado general y con cifras de Bt de 7,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/dl, fue ingresado con la sospecha de insuficiencia suprarrenal aguda secundaria a la toma de prednisona.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ya en planta las cifras de amoniaco eran de 423<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl. Ese día presentó desorientación temporoespacial, fluctuaciones de la consciencia, ictericia y un marcado <span class="elsevierStyleItalic">flapping</span>. Aunque el TAC resultó normal, se le trasladó a la UCI. El amoníaco aumentó a 433<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl, la ecografía abdominal fue normal y la actividad de protrombina descendió al 44%. El cuadro, compatible con encefalopatía hepática, mejoró tras sedación suave y fluidoterapia, pero 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h después presentó disminución de agudeza visual, agitación psicomotriz y, posteriormente disminución del nivel de consciencia.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque estuporoso, estaba estable hemodinámicamente. Se solicitó una segunda TAC, una ECG y un estudio del líquido cefalorraquídeo, y aunque todos ellos fueron normales, las cifras de amoníaco y de Bt empeoraron notablemente, 1.723<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl y 10,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/dl, respectivamente.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al día siguiente sufrió una hemiconvulsión clónica izquierda muy intensa, y unas pocas horas después presentó midriasis bilateral arreactiva. El TAC cerebral informó de una probable encefalopatía hipóxico-isquémica, hemorragia subdural tentorial y pequeña hemorragia subaracnoidea.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la sospecha de alteración congénita en el metabolismo del ciclo de la urea se inició plasmaféresis y hemofiltración venovenosa continua para descenso de bilirrubina y amoníaco, el cual había llegado hasta 4.535<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>μg/dl; también se añadió benzoato sódico, carbaglutamina y L-carnitina, así como nutrición parenteral exenta de proteínas. Sin embargo, a las pocas horas se produjo el exitus tras 7 días de ingreso hospitalario.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la familia se enviaron muestras de orina y sangre al centro de detección de alteraciones congénitas y se realizó biopsia hepática <span class="elsevierStyleItalic">postmortem</span>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el estudio se detectó la mutación c.622G<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A/p.A208T, descrita en 1996 por van Diggelen, asociada al debut tardío y conservación de cierta actividad enzimática residual<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5,9</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su madre y tía son portadoras heterocigóticas de dicha mutación, así mismo se ha detectado la anomalía en un hermano en estado de hemicigosis, y en el abuelo materno tras el test de alopurinol.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los EIM son enfermedades de transmisión genética autosómicas recesivas por lo que suelen aparecer en el período neonatal o en la primera infancia, pero otras, debutan en edades posteriores, con la característica de que en hasta el 50% de los EIM de inicio tardío se presentan con una expresión clínica aguda intermitente, como ocurrió en nuestro paciente.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro joven presentaba un síndrome de Gilbert y una alteración de la coagulación, enfermedades que orientan a un problema hepático de fondo, a ello, además, hay que sumar los antecedentes de fallecimientos de familiares en edades precoces, que también hacen sospechar de un problema genético familiar.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La madre y la tía son portadoras y deben tener un patrón de heterocromatinización favorable, y el hermano y el abuelo, que sufren la misma mutación, y a pesar de que probablemente conserven una cierta actividad residual de la enzima, fueron informados del riego de descompensación hiperamoniémica ante situaciones de hipercatabolismo o por alta ingesta de proteínas.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Creemos que, aunque las técnicas de análisis molecular serán las que aporten los datos de interés en el conocimiento de estas enfermedades, la orientación diagnóstica debe iniciarse desde una minuciosa historia familiar y una adecuada exploración clínica, proceso en el que el pediatra primero y el médico de familia después, se hallan en una posición privilegiada para la detección precoz de estos pacientes con riesgo de padecer un EIM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10–12</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el desenlace fatal de este paciente y la presencia del EIM en la familia, se realizó una reunión interna para poner en conocimiento de todos los profesionales del centro de salud el especial cuidado y manejo de este grupo familiar. Igualmente se anotó en la historia de todos los familiares los medicamentos y recomendaciones dietéticas a tener en cuenta.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el caso expuesto y dado que el año 2013 ha sido declarado en España «año de las enfermedades raras», parece conveniente que se investigue esta enfermedad y sus métodos diagnósticos, para facilitar que forme parte de los <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> neonatales, dado que su diagnóstico precoz permitiría instaurar medidas higiénico-dietéticas y terapéuticas que eviten reagudizaciones potencialmente letales como ocurrió en nuestro paciente.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:12 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Trastornos del ciclo de la urea. 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| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 598 | 32 | 630 |
| 2024 Septiembre | 882 | 63 | 945 |
| 2024 Agosto | 496 | 29 | 525 |
| 2024 Julio | 477 | 37 | 514 |
| 2024 Junio | 368 | 27 | 395 |
| 2024 Mayo | 516 | 44 | 560 |
| 2024 Abril | 423 | 96 | 519 |
| 2024 Marzo | 333 | 37 | 370 |
| 2024 Febrero | 292 | 27 | 319 |
| 2024 Enero | 390 | 19 | 409 |
| 2023 Diciembre | 281 | 15 | 296 |
| 2023 Noviembre | 400 | 25 | 425 |
| 2023 Octubre | 352 | 43 | 395 |
| 2023 Septiembre | 209 | 17 | 226 |
| 2023 Agosto | 194 | 17 | 211 |
| 2023 Julio | 246 | 10 | 256 |
| 2023 Junio | 232 | 17 | 249 |
| 2023 Mayo | 317 | 33 | 350 |
| 2023 Abril | 180 | 68 | 248 |
| 2023 Marzo | 214 | 34 | 248 |
| 2023 Febrero | 125 | 10 | 135 |
| 2023 Enero | 116 | 16 | 132 |
| 2022 Diciembre | 115 | 32 | 147 |
| 2022 Noviembre | 220 | 46 | 266 |
| 2022 Octubre | 176 | 22 | 198 |
| 2022 Septiembre | 150 | 18 | 168 |
| 2022 Agosto | 93 | 16 | 109 |
| 2022 Julio | 111 | 15 | 126 |
| 2022 Junio | 109 | 20 | 129 |
| 2022 Mayo | 192 | 27 | 219 |
| 2022 Abril | 155 | 41 | 196 |
| 2022 Marzo | 126 | 21 | 147 |
| 2022 Febrero | 106 | 11 | 117 |
| 2022 Enero | 144 | 19 | 163 |
| 2021 Diciembre | 143 | 16 | 159 |
| 2021 Noviembre | 150 | 17 | 167 |
| 2021 Octubre | 130 | 40 | 170 |
| 2021 Septiembre | 87 | 21 | 108 |
| 2021 Agosto | 100 | 29 | 129 |
| 2021 Julio | 85 | 17 | 102 |
| 2021 Junio | 92 | 14 | 106 |
| 2021 Mayo | 134 | 19 | 153 |
| 2021 Abril | 289 | 17 | 306 |
| 2021 Marzo | 183 | 59 | 242 |
| 2021 Febrero | 133 | 14 | 147 |
| 2021 Enero | 91 | 16 | 107 |
| 2020 Diciembre | 90 | 23 | 113 |
| 2020 Noviembre | 91 | 15 | 106 |
| 2020 Octubre | 72 | 19 | 91 |
| 2020 Septiembre | 58 | 16 | 74 |
| 2020 Agosto | 103 | 36 | 139 |
| 2020 Julio | 57 | 17 | 74 |
| 2020 Junio | 104 | 17 | 121 |
| 2020 Mayo | 104 | 33 | 137 |
| 2020 Abril | 126 | 8 | 134 |
| 2020 Marzo | 132 | 17 | 149 |
| 2020 Febrero | 84 | 12 | 96 |
| 2020 Enero | 76 | 17 | 93 |
| 2019 Diciembre | 81 | 16 | 97 |
| 2019 Noviembre | 103 | 13 | 116 |
| 2019 Octubre | 97 | 32 | 129 |
| 2019 Septiembre | 85 | 14 | 99 |
| 2019 Agosto | 64 | 10 | 74 |
| 2019 Julio | 86 | 19 | 105 |
| 2019 Junio | 164 | 46 | 210 |
| 2019 Mayo | 349 | 88 | 437 |
| 2019 Abril | 146 | 67 | 213 |
| 2019 Marzo | 54 | 20 | 74 |
| 2019 Febrero | 66 | 19 | 85 |
| 2019 Enero | 40 | 13 | 53 |
| 2018 Diciembre | 38 | 13 | 51 |
| 2018 Noviembre | 104 | 19 | 123 |
| 2018 Octubre | 69 | 15 | 84 |
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| 2018 Agosto | 34 | 24 | 58 |
| 2018 Julio | 30 | 17 | 47 |
| 2018 Junio | 52 | 20 | 72 |
| 2018 Mayo | 111 | 31 | 142 |
| 2018 Abril | 24 | 31 | 55 |
| 2018 Marzo | 18 | 10 | 28 |
| 2018 Febrero | 25 | 3 | 28 |
| 2018 Enero | 17 | 5 | 22 |
| 2017 Diciembre | 13 | 8 | 21 |
| 2017 Noviembre | 39 | 7 | 46 |
| 2017 Octubre | 30 | 9 | 39 |
| 2017 Septiembre | 18 | 9 | 27 |
| 2017 Agosto | 51 | 11 | 62 |
| 2017 Julio | 33 | 23 | 56 |
| 2017 Junio | 50 | 5 | 55 |
| 2017 Mayo | 36 | 19 | 55 |
| 2017 Abril | 40 | 13 | 53 |
| 2017 Marzo | 18 | 14 | 32 |
| 2017 Febrero | 29 | 16 | 45 |
| 2017 Enero | 33 | 10 | 43 |
| 2016 Diciembre | 60 | 10 | 70 |
| 2016 Noviembre | 67 | 11 | 78 |
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| 2016 Agosto | 47 | 9 | 56 |
| 2016 Julio | 31 | 10 | 41 |
| 2016 Junio | 42 | 21 | 63 |
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| 2016 Abril | 49 | 18 | 67 |
| 2016 Marzo | 39 | 8 | 47 |
| 2016 Febrero | 49 | 9 | 58 |
| 2016 Enero | 33 | 5 | 38 |
| 2015 Diciembre | 28 | 12 | 40 |
| 2015 Noviembre | 37 | 14 | 51 |
| 2015 Octubre | 52 | 14 | 66 |
| 2015 Septiembre | 45 | 17 | 62 |
| 2015 Agosto | 59 | 12 | 71 |
| 2015 Julio | 52 | 5 | 57 |
| 2015 Junio | 24 | 12 | 36 |
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| 2015 Abril | 50 | 20 | 70 |
| 2015 Marzo | 212 | 68 | 280 |
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