Avances en Medicina
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 y el riesgo de enfermedad cardiovascular: el caso de la sitagliptina
Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and the risk of cardiovascular disease: The case of sitagliptin
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El propósito fue determinar si la sitagliptina no era inferior al placebo utilizando un riesgo relativo (RR) de 1,3 como margen superior de estos objetivos. El objetivo primario cardiovascular estuvo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), accidente cerebrovascular no fatal (AVC) u hospitalización por angina inestable.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Resultados:</span> Durante un seguimiento medio de 3,0 años hubo una pequeña diferencia en los niveles de HbA1c entre ambos grupos de –0,29% (IC 95%: –032 a –0,27). Globalmente el objetivo primario se cumplió en 839 pacientes que utilizaban sitagliptina (11,4% o en 4,06 por 100 personas/año) y en 851 en el grupo placebo (11,6% o en 4,17 por 100 personas/año). Según este, la sitagliptina no fue inferior al placebo en el objetivo primario compuesto cardiovascular, <span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> (HR): 0,98 (IC 95%: 0,88-1,09; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) no difirieron entre los 2 grupos HR: 1,00 (IC 95%: 0,83-1,20; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,98). No hubo diferencias significativas en las tasas de pancreatitis agudas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,07) ni en el cáncer de páncreas (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,32) entre los 2 grupos.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones:</span> Se concluye que entre los pacientes con DM2 y ECV, establecida la prescripción de sitagliptina al tratamiento habitual, no parece incrementar el riesgo de ECV mayores, la hospitalización por IC u otros efectos adversos.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Discusión</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El <span class="elsevierStyleItalic">affaire</span> de la pioglitazona hace algunos años instó a la U.S. Food and Drug Administration (FDA) a obligar a las compañías farmacéuticas a que comercializaran nuevos fármacos antidiabéticos a realizar estudios de no inferioridad cardiovascular frente a placebo. La seguridad cardiovascular de los inh DPP-4 salió a la palestra recientemente al publicarse una alerta de la FDA con respecto a la saxagliptina y la alogliptina que instó al etiquetado de algunos de estos posibles efectos adversos en ambos productos en EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Así, la saxagliptina, en el estudio SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> en 16.492 pacientes afectos de DM2, mostró que no era inferior al placebo en ECV en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV). Sin embargo, se detectó un incremento en los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) (3,5 versus 2,8%; HR: 1,27; IC 95%: 1,07-1,51; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,007). En una revisión de los datos posterior se documentó un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa (MCC). La alogliptina, por su parte, en el estudio Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, en pacientes con DM2 que ya habían padecido un síndrome coronario agudo reciente (o sea con ECV previa), documentó un HR del 0,96 para el objetivo primario sin otras repercusiones (límite superior del IC 95%: 1,16; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 en no inferioridad). En el EXAMINE el riesgo de IC no fue concluyente. Sin embargo, en la revisión de la FDA se documentaron que 89 pacientes del grupo placebo y 106 del grupo de la alogliptina presentaron un episodio de IC que requirió hospitalización, HR: 1,19 (IC 95%: 0,90-1,58). Un metaanálisis de Monami M et al. (2014)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> sobre 84 ECA (69.615 pacientes) y 448 casos de IC identificados en el grupo de DDP-4 y 361 en el grupo control, mostraron un riesgo de IC mayor en el grupo de DPP-4 que en el del placebo o comparadores activos; siendo el <span class="elsevierStyleItalic">odds ratio</span> (OR) de 1,19 (IC 95%: 1,03-1,37; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,015), si bien es cierto que la mayoría de eventos fueron aportados por el SAVOR-TIMI 53 y el EXAMINE.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de la sitagliptina, que comentamos, se presentaron en la reunión anual del ADA en EE. UU. de este año, con el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Se trató de un ECA realizado en 673 lugares distintos de 38 países. La población sujeto de estudio fueron pacientes con DM2 y con ECV establecida, y con al menos 50 años de edad, y con una HbA1c entre 6,5 y 8,0%, en tratamiento con uno o 2 fármacos antidiabéticos (fueran metformina, pioglitazona o sulfonilurea). Se les aleatorizó a sitagliptina a dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diario (o 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg si el filtrado glomerular estaba entre 30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml/min/1,73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) o placebo. Los niveles de HbA1c se determinaron a los 4 y 8 meses, y anualmente. Se evaluó la hipótesis de no inferioridad para determinar si el HR del riesgo del objetivo primario cardiovascular no excedía del 1,3 en el grupo de sitagliptina frente al grupo control, en un análisis por intención de tratar. Se incluyeron a 14.735 pacientes con DM2 entre 2008 y 2012, de los que 14.671 fueron aleatorizados en 7.332 a recibir sitagliptina y 7.339 a recibir un placebo. El estudio finalizó en marzo del 2015 cuando se llegó a la cifra de 1.300 pacientes, y cuando el objetivo primario se cumplió (3,0 años de seguimiento medio). La HbA1c media fue de 7,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5%, con una diferencia del –0,29% entre el grupo de sitagliptina frente a placebo. Se determinó que la sitagliptina no era inferior al placebo en el objetivo primario cardiovascular, HR: 0,98 (IC 95%: 0,88-1,09; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). Y lo que era más importante, y que lo diferenciaba del resto de moléculas de esta familia farmacológica, que las tasas de hospitalización por IC no difirieron entre los 2 grupos (228 casos en el grupo de sitagliptina frente a 229 en el del placebo) HR: 1,00 (IC 95%: 0,83-1,20; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,98). La sitagliptina se desmarcaría de la tendencia en hospitalización por IC con respecto al resto de inh DPP-4.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Discusión" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "tb0005" "tipo" => "MULTIMEDIATEXTO" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "texto" => array:1 [ "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al.; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. 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|---|---|---|---|
| 2024 Octubre | 69 | 3 | 72 |
| 2024 Septiembre | 104 | 2 | 106 |
| 2024 Agosto | 76 | 7 | 83 |
| 2024 Julio | 66 | 2 | 68 |
| 2024 Junio | 48 | 3 | 51 |
| 2024 Mayo | 56 | 8 | 64 |
| 2024 Abril | 54 | 9 | 63 |
| 2024 Marzo | 78 | 7 | 85 |
| 2024 Febrero | 71 | 8 | 79 |
| 2024 Enero | 72 | 8 | 80 |
| 2023 Diciembre | 66 | 14 | 80 |
| 2023 Noviembre | 46 | 24 | 70 |
| 2023 Octubre | 76 | 29 | 105 |
| 2023 Septiembre | 58 | 13 | 71 |
| 2023 Agosto | 58 | 1 | 59 |
| 2023 Julio | 99 | 5 | 104 |
| 2023 Junio | 82 | 10 | 92 |
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| 2023 Abril | 51 | 8 | 59 |
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| 2023 Febrero | 49 | 7 | 56 |
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| 2022 Diciembre | 39 | 18 | 57 |
| 2022 Noviembre | 57 | 16 | 73 |
| 2022 Octubre | 53 | 13 | 66 |
| 2022 Septiembre | 46 | 30 | 76 |
| 2022 Agosto | 44 | 14 | 58 |
| 2022 Julio | 33 | 9 | 42 |
| 2022 Junio | 31 | 8 | 39 |
| 2022 Mayo | 42 | 15 | 57 |
| 2022 Abril | 64 | 13 | 77 |
| 2022 Marzo | 55 | 9 | 64 |
| 2022 Febrero | 52 | 9 | 61 |
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| 2021 Diciembre | 32 | 11 | 43 |
| 2021 Noviembre | 43 | 12 | 55 |
| 2021 Octubre | 48 | 19 | 67 |
| 2021 Septiembre | 44 | 15 | 59 |
| 2021 Agosto | 65 | 6 | 71 |
| 2021 Julio | 39 | 14 | 53 |
| 2021 Junio | 62 | 19 | 81 |
| 2021 Mayo | 35 | 15 | 50 |
| 2021 Abril | 99 | 15 | 114 |
| 2021 Marzo | 56 | 11 | 67 |
| 2021 Febrero | 38 | 5 | 43 |
| 2021 Enero | 34 | 9 | 43 |
| 2020 Diciembre | 54 | 11 | 65 |
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| 2020 Octubre | 36 | 6 | 42 |
| 2020 Septiembre | 34 | 10 | 44 |
| 2020 Agosto | 36 | 23 | 59 |
| 2020 Julio | 32 | 15 | 47 |
| 2020 Junio | 30 | 12 | 42 |
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| 2020 Abril | 24 | 14 | 38 |
| 2020 Marzo | 43 | 8 | 51 |
| 2020 Febrero | 24 | 8 | 32 |
| 2020 Enero | 26 | 9 | 35 |
| 2019 Diciembre | 44 | 6 | 50 |
| 2019 Noviembre | 37 | 12 | 49 |
| 2019 Octubre | 47 | 5 | 52 |
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| 2019 Agosto | 46 | 7 | 53 |
| 2019 Julio | 46 | 19 | 65 |
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| 2019 Marzo | 35 | 9 | 44 |
| 2019 Febrero | 44 | 13 | 57 |
| 2019 Enero | 29 | 12 | 41 |
| 2018 Diciembre | 33 | 19 | 52 |
| 2018 Noviembre | 52 | 26 | 78 |
| 2018 Octubre | 82 | 7 | 89 |
| 2018 Septiembre | 76 | 2 | 78 |
| 2018 Agosto | 25 | 17 | 42 |
| 2018 Julio | 12 | 9 | 21 |
| 2018 Junio | 25 | 6 | 31 |
| 2018 Mayo | 31 | 9 | 40 |
| 2018 Abril | 42 | 7 | 49 |
| 2018 Marzo | 14 | 6 | 20 |
| 2018 Febrero | 6 | 6 | 12 |
| 2018 Enero | 8 | 5 | 13 |
| 2017 Diciembre | 8 | 3 | 11 |
| 2017 Noviembre | 6 | 4 | 10 |
| 2017 Octubre | 27 | 2 | 29 |
| 2017 Septiembre | 8 | 2 | 10 |
| 2017 Agosto | 142 | 15 | 157 |
| 2017 Julio | 67 | 3 | 70 |
| 2017 Junio | 81 | 31 | 112 |
| 2017 Mayo | 15 | 11 | 26 |
| 2017 Abril | 19 | 8 | 27 |
| 2017 Marzo | 17 | 3 | 20 |
| 2017 Febrero | 14 | 7 | 21 |
| 2017 Enero | 11 | 5 | 16 |
| 2016 Diciembre | 20 | 4 | 24 |
| 2016 Noviembre | 28 | 7 | 35 |
| 2016 Octubre | 58 | 7 | 65 |
| 2016 Septiembre | 62 | 14 | 76 |
| 2016 Agosto | 99 | 32 | 131 |
| 2016 Julio | 60 | 24 | 84 |
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