Qué debe saber el médico de primaria sobre los nuevos marcadores en el cáncer de próstata

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Un tacto sospechoso en pacientes con PSA < 4 ng/ml tiene un valor predictivo positivo de presentar cáncer del 5-30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">1</a>, el 60% de los cuales son no organoconfinados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">2</a>. Como variable independiente, el PSA es mejor predictor de cáncer que el tacto rectal o la ecografía transrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">3</a>. No existe un valor de PSA por debajo del cual no exista riesgo de padecer CaP, ya que con valores de PSA entre 0 y 0,5 ng/ml existe una probabilidad de cáncer del 6,6%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">4</a>.La amplia utilización del PSA para el cribado de CaP ha generado un aumento importante en el número de biopsias, con incremento en la incidencia de CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">5</a> y en los tratamientos con intención curativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">6</a>. La biopsia guiada por ecografía transrectal puede no detectar el 20-30% de los cánceres clínicamente significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">7</a>, muchos de ellos indolentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">8</a>, pero otros pueden amenazar la vida del paciente.Esta utilización masiva de PSA en programas de cribado conlleva un coste en sobrediagnóstico y sobretratamiento de enfermedad indolente. Existen, por tanto, una serie de motivos que harían necesaria la búsqueda de nuevos marcadores que representen herramientas útiles en el diagnóstico y manejo clínico del CaP:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-Mejorar la sensibilidad del PSA en la detección de CaP significativos con valores iniciales de PSA bajos (17% de riesgo de CaP entre 1,1 y 2,0 ng/ml).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-Mejorar la especificidad del PSA en la «zona gris» (4-10 ng/ml) y, de este modo, evitar biopsias innecesarias.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">-Reducir el riesgo de sobretratamiento (5-46%) en CaP indolentes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">-Aportar información pronóstica.</li></ul>Describimos a continuación aquellos biomarcadores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) que, a nuestro juicio, presentan más interés desde el punto de vista práctico y que el médico de Atención Primaria debería conocer.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Desarrollo del temaHipermetilación del ADNLas alteraciones del ADN provocan cambios de la expresión génica, bien en la metilación del ADN bien en la acetilación de histonas, y están a menudo involucradas en el desarrollo, progresión y recidiva tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">9</a>.Uno de los productos de un gen hipermetilado es la glutatión-S-transferasa P1 (GSTP1). La GSTP1 pertenece a una familia de enzimas que catalizan la desintoxicación celular y modulan las vías de señalización implicadas en la proliferación y diferenciación celular y en la apoptosis. Se consideran enzimas protectoras. Cerca de un 70-80% de los CaP están metilados, mientras que las hiperplasias prostáticas benignas están hipometiladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">10</a>. La metilación de GSTP1 conduce a una pérdida de su expresión, que es uno de los principales eventos en la transformación de un fenotipo preneoplásico en fenotipo maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">11</a>.Utilizando muestras de orina después de un masaje prostático, se demostró la presencia de este marcador en el 68% de los hombres con enfermedad organoconfinada, que está presente solo en el 2% de los hombres con hiperplasias prostáticas benignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">12</a>.La detección de metilación GSTP1 en muestras de orina de pacientes con sospecha de CaP puede ser un complemento útil a las pruebas de detección en suero (como el PSA) y al tacto rectal, para identificar pacientes con más riesgo de presentar CaP después de una biopsia negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">13</a>.Del tejido obtenido de piezas de prostatectomía radical se estudió el gen GSTM2, perteneciente también a la familia de la glutatión-S-transferasa, y el gen PENK, una proencefalina expresada en el estroma prostático que constituye una vía de señalización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">14</a>. La pérdida de función de GSTM2 y PENK por hipermetilación se demostró que estaba implicada en el desarrollo de CaP.El mismo trabajo anterior ha estudiado el gen CFTR, perteneciente a una superfamilia de proteínas transportadoras transmembrana, y el gen HTR1B. Se demostró que la hipermetilación simultánea de ambos genes se asociaba con CaP de alto riesgo y peor pronóstico (grado de Gleason ≥ 8, y niveles altos de ki-67).A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">-La utilización de reacción en cadena de la polimerasa para determinar la hipermetilación de GSTP1 en líquidos orgánicos representa una herramienta emergente factible para la detección de CaP.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">-El silenciamiento epigenético de GSTM2 y PENK son importantes marcadores moleculares para el diagnóstico de CaP. La hipermetilación simultánea de HTR1B y CFTR podría discriminar entre tumores de próstata indolentes y agresivos.</li></ul>miARN circulantesLos miARN son pequeñas cadenas de nucleótidos de ARN no codificante que juegan un papel importante en la tumorogénesis. Estos se excretan en el espacio extracelular y pueden encontrarse en diversos fluidos corporales (sangre, orina o eyaculado).La aglutinación y centrifugación de lectina ha demostrado una sobreexpresión significativa de miR-574-3p, miR-141-5p y miR-21-5p en orina de pacientes con CaP, y a un bajo coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">15</a>.Otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">16</a> comparó la expresión de miARN 21 y 221 en sangre de pacientes con y sin CaP. Se observó una sobreexpresión estadísticamente significativa de miARN 21 y miARN 221 en el 90 y el 80% de los pacientes con CaP, respectivamente, frente a solo el 10 y el 20% de los pacientes sin CaP, respectivamente.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">-Su alto valor predictivo negativo (90% para miARN 21 y 80% para miARN 221) y los altos valores de sensibilidad y especificidad (90 y 80% para ambos, respectivamente) los convierten en prometedores marcadores no invasivos para evitar biopsias innecesarias.</li></ul>Gen de fusión (hologic gen-probe)En el año 2005 se descubrió la fusión de genes entre el gen TMPRSS2 y distintos miembros de la familia ETS en el CaP, que se mostró como precursor de oncogénesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">17</a>. Esta fusión no se observaba en enfermedad benigna (lo que lo hace marcador específico), pero solo está presente en el 50% de los CaP (esto condiciona su sensibilidad como herramienta diagnóstica).La presencia del gen de fusión en la orina se asocia con indicadores de cáncer clínicamente significativos tanto en la biopsia como en la pieza de prostatectomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">18</a>, incluyendo el tamaño tumoral y un grado de Gleason alto en la prostatectomía.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">-La presencia del gen de fusión en orina y la no detección de CaP en la biopsia empieza a plantearse como una indicación clara de rebiopsia temprana.</li></ul>Paneles multigénicosEl objetivo de estos paneles multigénicos es el de optimizar su rendimiento, mejorar su capacidad diagnóstica y aumentar la sensibilidad y especificidad.Existen diversos paneles multigénicos que, asociados al grado de PCA3, aumentan la sensibilidad de este usado de forma aislada. En el año 2008 se presentó el primer panel multigénico en orina, que combinaba 7 biomarcadores, incluyendo PCA3 y TMPRSS2-ERG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">19</a>. Este modelo superaba al PSA sérico y al PCA3 solo en la detección de CaP.El primer kit comercializado ha sido el Prostarix<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">20</a>. Se basa en un panel de marcadores bioquímicos excretados en orina que analizan su concentración y genera un valor. Este, combinado con el PSA y el volumen prostático, da lugar al Prostarix-Plus Risk Score, que estratifica el riesgo del paciente con biopsia previa negativa para cáncer oculto. No está comercializado en España.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">-Los modelos que incorporan diferentes biomarcadores optimizan el rendimiento y mejoran su capacidad diagnóstica.</li></ul>Polimorfismos de genes y del receptor de andrógenosSe han comenzado a realizar comparaciones genómicas de alteraciones genéticas asociadas con el CaP, utilizando matrices que permiten analizar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Analizando 3SNP del gen 8q24 y un SNP de cada uno de los genes 17q12 y 17q24.3, se vio que aquellos hombres que presentaban alguna combinación de estas 5variantes de riesgo presentaban mayor OR (IC 95%) de presentar CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">21</a>. Si además se incluía la historia familiar, el efecto acumulativo era mayor.Por otro lado, se ha estudiado el receptor androgénico (AR) en pacientes con CaP resistente a la castración (CPRC), para determinar si puede haber variantes genéticas predictivas de la capacidad del tumor para continuar creciendo en ausencia de andrógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">22</a>. La variante AR-V1 y AR-V7 se expresan 20 veces más en pacientes con CPRC que pacientes con CaP hormononaivë, lo que puede relacionarse con resistencia a tratamientos hormonales.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">-El receptor androgénico se relaciona con resistencias a tratamientos hormonales y predice recidiva bioquímica después del tratamiento quirúrgico.</li></ul>P63, citoqueratina 5 y AMACREl diagnóstico de CaP se basa en el estudio histológico de las muestras recogidas de las biopsias de tejido prostático. La ausencia de células basales es un criterio importante para la confirmación histológica de adenocarcinoma de próstata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">23</a>.Los marcadores de células basales más comúnmente utilizados son las citoqueratinas (CK) de alto peso molecular (como 34βE12, CK5, CK5/6 y CK14) y p63. Existen también moléculas que se comportan como marcadores inmunohistoquímicos de CaP, el más ampliamente estudiado de los cuales es el α-metilacil-coA racemasa (AMACR). Este se expresa en el 80-90% de los CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">24</a>, aunque también en neoplasia intraepitelial prostática, adenosis, hiperplasias prostáticas benignas o atrofias.La combinación de un marcador de células basales (34βE12 o p63) y la tinción para AMACR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">25,26</a> ha demostrado ser una herramienta inmunohistoquímica útil en la valoración de biopsias de próstata difíciles, con una alta sensibilidad y especificidad en la detección de pequeños CaP focales, lo que incrementa la precisión diagnóstica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">25</a>.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">-La combinación de un marcador de células basales y la tinción para AMACR es una herramienta útil en la valoración de biopsias de próstata difíciles.</li></ul>PSMA (ProstaScint):El PSMA es una glicoproteína de membrana de tipo II que se expresa fuertemente en el epitelio acinar prostático benigno, en neoplasia intraepitelial prostática y en el adenocarcinoma prostático. Su expresión es mayor en cánceres de alto grado y hormonoinsensibles, y es independiente de la expresión de PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">27</a>.El ProstaScint fue aprobado en 1996 por la FDA como un agente diagnóstico por imagen en pacientes con CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">28</a>. Se compone de un anticuerpo monoclonal murino (7E11) que, conjugado con un radiomarcador (indium 111), se une claramente al PSMA. En combinación con TC o RM, ayuda a determinar la localización y extensión de la enfermedad metastásica a ganglios linfáticos. Presenta actividad limitada en el diagnóstico de tumores dentro de la próstata y las vesículas seminales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">29</a>. Puede utilizarse para detectar recidiva en el contexto de una recidiva bioquímica temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">30,31</a>, como predictor independiente de respuesta a radioterapia y para ayudar en la selección de pacientes para ablación crioquirúrgica de rescate o braquiterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">32</a>.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">-El uso de ProstaScint estaría indicado en pacientes diagnosticados de CaP con alto riesgo de metástasis ganglionar.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">-No está indicado para el cribado de CaP ni para valorar la respuesta a la terapia.</li></ul>Pro-PSA e índice PHIEn la circulación sistémica el PSA puede presentar 2 formas moleculares. Un 15% está representado por el PSA libre (fPSA), compuesto por al menos 3diferentes tipos de PSA inactivo: PSA benigno, PSA inactivo intacto y pro-PSA. El 85% restante lo constituye el PSA complejo, unido a α1-antiquimotripsina (AQT) o a la α2-macroglobulina. La célula prostática maligna puede sintetizar AQT y liberar hacia la sangre el complejo PSA-AQT, con lo que la forma fPSA en los CaP estaría disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">33</a>.El pro-PSA es un precursor inactivo del fPSA que se libera de las células epiteliales prostáticas con una secuencia guía de 7 aminoácidos (aa) conocida como [-7]pro-PSA. La calicreína humana (hk) 2 y, en menor medida, la hk4 escinden esta secuencia guía de 7 aa para activar el PSA. Este PSA activo sufre proteólisis y genera PSA inactivo. También puede sufrir degradación interna y formar PSA benigno. La escisión parcial de la secuencia guía de 7 aa produce formas inactivas de pro-PSA ([-2]pro-PSA o [-4] pro-PSA). Estas isoformas de pro-PSA son formas de PSA potencialmente más cáncer-específicas que pueden ayudar a diferenciar de manera más fiable entre CaP y enfermedad prostática benigna.El pro-PSA se expresa casi exclusivamente en la zona periférica, donde se desarrollan la mayoría de los CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">34</a>. Se demostró que [-2]pro-PSA mejoraba la discriminación entre CaP y enfermedad benigna en hombres con PSA entre 2,5 y 10 ng/ml y tacto rectal normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">35</a>.El [-2]pro-PSA y %pro-PSA se elevaban con el incremento del grado de Gleason y en cánceres más agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">36</a>.La capacidad predictiva de [-2]pro-PSA en la detección del CaP dentro de la «zona gris» de diagnóstico (PSA entre 2 y 10 ng/ml) parece ser óptima cuando se evalúa como parte de un modelo matemático. El modelo matemático que incorpora [-2]pro-PSA, tPSA y fPSA (([-2]pro-PSA/free PSA) × √PSA) es conocido como el índice PHI. Está desarrollado para su aplicación en pacientes con niveles de PSA de 2-10 ng/ml sin sospecha de CaP en el tacto rectal. Esta prueba se realiza en sangre y da como resultado una puntuación o «PHI score» que mejora significativamente la especificidad clínica del PSA, lo que permite disminuir el número de biopsias innecesarias y recomendar la biopsia con un PHI ≥ 55 (riesgo 52,1% de padecer cáncer). Los valores elevados de PHI se asocian con mayor probabilidad de encontrar CaP con Gleason ≥ 7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">37</a>.En aquellos pacientes estudiados mediante biopsia de próstata por niveles de PSA entre 2 y 10 ng/ml, el PHI y %2pro-PSA eran los mayores predictores de biopsia positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">38</a> que podían predecir enfermedades más agresivas en la pieza de prostatectomía radical: resultaba útil en el asesoramiento previo a la cirugía en pacientes con CaP localizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">39</a>.La FDA ha aprobado el índice PHI en la decisión de primera biopsia en hombres >50 años, con tacto rectal no sospechoso y valores de tPSA entre 4 y 10 ng/ml. Tanto %2pro-PSA como PHI pueden optimizar la indicación de una 2.ª biopsia. En programas de vigilancia activa los niveles séricos de PHI como %2pro-PSA fueron significativamente más altos en hombres que al final desarrollaron biopsia desfavorable durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">40,41</a>.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">-[-2]pro-PSA es la isoforma de pro-PSA más cáncer-específica de todas, con mejor capacidad diagnóstica y mejor correlación con tumores más agresivos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">-Tanto el índice PHI como %2pro-PSA pueden predecir la agresividad del CaP tanto en la biopsia como en la pieza de prostatectomía radical.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">-Comparado con otros marcadores, solo el índice PHI se correlaciona con el grado de Gleason, no así el PCA3 ni el TMPRSS2:ERG.</li></ul>PCA3El gen DD3PCA3 es uno de los primeros biomarcadores que pueden utilizarse ya en la práctica clínica habitual. El gen fue identificado en 1999 mediante la comparación de patrones de expresión de ARNm entre el tejido tumoral y el adyacente no tumoral. Se localiza en el cromosoma 9q21-22 y se transcribe de forma exclusiva en tejido prostático, sobreexpresándose intensamente en casi todos los tumores prostáticos y en lesiones metastásicas de próstata en comparación con el benigno cercano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">42</a>.Se comercializa como un score definido como la ratio del ARNm-PCA3/ARNm-PSA×1.000. Su expresión se detecta en 30ml de orina recogida tras masaje prostático, con el que se obtiene un score de PCA3 (s-PCA3)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">43</a>. Se considera positivo un s-PCA3 igual o superior a 35, que se interpreta como de probabilidad elevada de detectar CaP en una biopsia posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">43</a>. La sobreexpresión de este gen es específica de CaP e independiente del volumen prostático, del número de biopsias previas, de la presencia de hiperplasias prostáticas benignas y del valor de PSA sérico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">44</a>. El empleo de los inhibidores de la 5α-reductasa (ARI) no parece influir en el score<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">45</a>.Existe una relación directamente proporcional entre el s-PCA3 y el porcentaje de biopsias positivas posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">46</a>. El PCA3 ahorra la mitad de las biopsias (49%), basado sobre todo en su alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">47,48</a>.El s-PCA3 se comporta, así mismo, como indicador de agresividad tumoral: el 76,7% de los casos con s-PCA3 superior a 50 presentaron CaP de alto grado (Gleason ≥ 7)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">49</a>.Dentro de un programa de cribado oportunista en pacientes con PSA ≥ 3 ng/ml y tacto rectal normal, se pueden ahorrar un 65,7% de las biopsias empleando el PCA3 como segundo biomarcador con un punto de corte de 35<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">50</a>.Varios estudios han identificado una relación entre el s-PCA3 y el grado de Gleason, el volumen tumoral y la invasión extracapsular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">47,49,51</a>.El PCA3 mejora el diagnóstico de biopsias de repetición. Aquellos con s-PCA3 < 25 presentaron una probabilidad 4,56 veces mayor de tener una segunda biopsia negativa que los que tuvieron un s-PCA3 ≥ 25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">52</a>.El Pregensa PCA3 assay fue autorizado por la FDA en 2012 para varones de 50 años o más con una o más biopsias prostáticas negativas, si bien algún estudio considera su utilización en pacientes sin biopsia previa y con un s-PCA3 > 60<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">53</a>.En cuanto al valor pronóstico de PCA3, este puede mejorar los modelos predictivos de bajo volumen tumoral y de CaP insignificante cuando se añade el PCA3 a factores de riesgo clínico estándar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">54</a>.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">-Su principal indicación es determinar si es necesario repetir la biopsia tras una primera o varias biopsias negativas.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">-Se puede considerar su utilización en pacientes sin biopsia previa y con un s-PCA3 > 60.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">-Un s-PCA3 > 35 presenta una alta probabilidad de CaP en la biopsia, con valor pronóstico cuantitativo (Gleason).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">-Su valor no depende del volumen prostático, del nivel de PSA, de una biopsia previa, de inflamación ni del empleo de 5ARI.</li></ul>4KscoreVickers et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">55</a> desarrollaron una prueba sérica comercializada con el nombre de 4Kscore test o test de las 4calicreínas. El 4Kscore combina 4biomarcadores específicos de la próstata (tPSA, fPSA, PSA intacto y hk 2), junto con la edad y el tacto rectal, y calcula un riesgo.Este panel se estudió inicialmente en una cohorte de pacientes derivados del estudio de screening ERSCP a quienes se realizó biopsia de próstata por presentar PSA ≥3 ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">55</a>. Aplicando el test a 1.000 hombres con un riesgo ≥20% en el test de las calicreínas, se reducirían 513 biopsias (51,3% de biopsias innecesarias), se perderían 54 de 177 cánceres de bajo grado y 12 de 100 cánceres de alto grado.El panel de las 4 calicreínas también fue analizado como predictor de CaP insignificante en piezas de prostatectomía radical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">56</a>.Se analizó el comportamiento del panel de las 4 calicreínas en el suero de pacientes a quienes se les habían realizado biopsias de próstata (10 cilindros) por presentar PSA ≥ 3 ng/ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">57</a>. El panel mejoró la detección de CaP en comparación con la edad y el PSA.A modo de resumen:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">-Predice el riesgo de CaP y su posible agresividad.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">-Se puede utilizar antes de la biopsia, o después de una biopsia negativa, y puede predecir la probabilidad de que el cáncer se propague a otras partes del cuerpo en los siguientes 20 años.</li></ul>Células tumorales circulantesLa capacidad para detectar y aislar células tumorales circulantes (CTC) en pacientes con CPRC ya es una realidad clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">58</a>. La detección de células epiteliales en sangre podría indicar la presencia de células tumorales que han abandonado la próstata y la probable enfermedad metastásica, lo que presenta peor pronóstico frente a los que son indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">59,60</a>.Se exploró<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">61</a> la relación entre el número de CTC (> 5 cél/7,5ml de sangre) y los patrones de diseminación metastásica. Se observaron niveles más altos de CTC en pacientes con metástasis óseas, en aquellos que previamente había recibido quimioterapia citotóxica y en aquellos con supervivencia global más corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">62</a>.Revisamos a continuación varios biomarcadores con test genómicos realizados en tejido prostático (de la biopsia o de la pieza de prostatectomía radical). A partir del estudio de este tejido prostático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), se puede hacer un análisis del ADN genético (alteraciones estructurales o mutaciones), del ADN epigenético (metilación ADN) o del ARN. Estos nuevos test permiten un mejor conocimiento de la enfermedad y ayudan al médico y al paciente en la toma de decisiones:<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Prostate Cancer Mitomic TestEl Prostate Cancer Mitomic Test (PCMT)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">63</a> predice con exactitud cuándo una biopsia es verdadera positiva mediante la detección de deleciones de ADN mitocondrial que habitualmente se encuentran en el tumor o próximo a este.Tiene como ventaja el ser muy sensible en detectar CaP. Así, tanto si la biopsia como si el PCMT son negativos, no hay necesidad de repetir la biopsia, con un 91% de precisión.No determina agresividad tumoral ni predice el riesgo.Confirm MDX TestEs un test que detecta hipermetilación de ADN. Determina el estatus epigenético (metilación de ADN) de genes asociados a CaP: GSTP1, APC y RASSF1. Está destinado a definir pacientes que no van a necesitar rebiopsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">64</a>.Tampoco predice agresividad ni riesgo.OncotypeDX Test (genomic prostate score)Marca el riesgo biológico del tumor al estudiar 17 genes que determinan la agresividad del tumor en cuanto a recidiva local o metastásica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685">65,66</a>. El resultado de la prueba se expresa mediante un número (genomic prostate score), cuyos rangos varían de 0 (bajo) a 100 (alto).En pacientes diagnosticados de CaP de muy bajo o bajo riesgo, o con el grado de Gleason 7 con bajo volumen, identifica a los de bajo riesgo según el test, para ayudar en la toma de decisiones en cuanto al tratamiento o la vigilancia activa.Predice los tumores de alto grado o enfermedad no organoconfinada en la prostatectomía radical y proporciona información del riesgo individual de recidiva bioquímica a los 5 años.Prolaris test (score)El test de Prolaris<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">67,68</a> o test de progresión del ciclo celular mide el promedio de expresión de ARN de 31 genes que reflejan la frecuencia de división celular. Cuanto más agresivo es el cáncer, mayor es la división y proliferación celulares, y mayor es el valor de Prolaris. Evita el tratamiento a pacientes con pocas posibilidades de beneficiarse de él. Predice la mortalidad cáncer-específica después de una biopsia. En pacientes posprostatectomía radical estima el riesgo de recidiva bioquímica, ayudando en la decisión de a quién realizar tratamientos más agresivos, adyuvantes a la cirugía.Decipher test (genomic prostate cancer classifier)Este test evalúa 22 biomarcadores genómicos, lo que puede mejorar significativamente la predicción de recidiva bioquímica y metástasis después de una prostatectomía radical. Puede identificar a hombres de alto riesgo que precisaran de radioterapia o de privación androgénica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">69</a>.QuadVysion y ProstaVysion testsQuadVysion ayuda al patólogo a mejorar la precisión del diagnóstico mediante la tinción inmunohistoquímica utilizando 4 anticuerpos (AMACR, C-myc, HMW P63 y CK).ProstaVysion<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">70,71</a> proporciona una puntuación en el material de biopsia que ayuda a determinar la agresividad del cáncer y el pronóstico a largo plazo mediante la tinción inmunohistoquímica de 3biomarcadores (HOXD3, ERG y PTEN). Un triple resultado positivo indica mal pronóstico, mientras que un triple negativo indica un pronóstico favorable, lo que puede hacer que nos decantemos por terapias más conservadoras.OurView Prognostic PanelEste panel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">72</a> incorpora factores clínicos, grado de Gleason, PTEN, ki-67 y ploidía del ADN, como segunda opinión patológica de la biopsia. Mejora la precisión de la biopsia y ayuda en la toma de decisiones.ConclusionesLa determinación de PSA sérico es el test más utilizado en la actualidad para el diagnóstico y seguimiento del CaP. Este marcador es a menudo solicitado por el paciente desde las consultas de Atención Primaria y, de este modo, hace realidad la detección oportunista. El cribado conlleva un sobrediagnóstico, de ahí la necesidad de optimizarlo para evitar biopsias innecesarias y su morbilidad asociada. Con el resultado de la biopsia se nos plantean a su vez nuevas dudas. Si el resultado es negativo, necesito saber si el paciente tiene alta probabilidad de tener CaP para plantearle o no nuevas biopsias. Si el resultado es positivo, debería saber si ese cáncer es indolente y planearle vigilancia activa o, por el contrario, si es un tumor de alto riesgo y debería ofrecerle tratamiento activo desde ese momento.Los nuevos biomarcadores nos brindan nuevos caminos en cuanto a detección precoz, pronóstico y respuesta al tratamiento. En parte, como hemos visto, nos van a ayudar en la toma de muchas decisiones, aun a sabiendas de que en la actualidad no disponemos del marcador ideal.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1078412" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1024182" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1078411" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1024181" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Desarrollo del tema" "secciones" => array:18 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Hipermetilación del ADN" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "miARN circulantes" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Gen de fusión (hologic gen-probe)" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Paneles multigénicos" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Polimorfismos de genes y del receptor de andrógenos" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "P63, citoqueratina 5 y AMACR" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "PSMA (ProstaScint):" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Pro-PSA e índice PHI" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "PCA3" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "4Kscore" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Células tumorales circulantes" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0070" "titulo" => "Prostate Cancer Mitomic Test" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0075" "titulo" => "Confirm MDX Test" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0080" "titulo" => "OncotypeDX Test (genomic prostate score)" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0085" "titulo" => "Prolaris test (score)" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0090" "titulo" => "Decipher test (genomic prostate cancer classifier)" ] 16 => array:2 [ "identificador" => "sec0095" "titulo" => "QuadVysion y ProstaVysion tests" ] 17 => array:2 [ "identificador" => "sec0100" "titulo" => "OurView Prognostic Panel" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0105" "titulo" => "Conclusiones" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0110" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2017-06-22" "fechaAceptado" => "2017-12-14" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1024182" "palabras" => array:3 [ 0 => "Cáncer de próstata" 1 => "Marcadores prostáticos" 2 => "Diagnóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1024181" "palabras" => array:3 [ 0 => "Prostate cancer" 1 => "Urinary markers" 2 => "Diagnosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La utilización del antígeno prostático específico como herramienta diagnóstica en el cribado del cáncer de próstata se ve reflejada en un incremento en la incidencia, un incremento en el diagnóstico de cánceres más precoces y un aumento en los tratamientos con intención curativa, aun a costa de un sobretratamiento. Sabemos, por datos recogidos en la literatura, que no todo paciente con antígeno prostático específico elevado necesita biopsia, y que no todo paciente con diagnóstico de cáncer de próstata necesita tratamiento. Con los nuevos marcadores prostáticos emergentes vamos a tratar de mejorar la especificidad del antígeno prostático específico en la zona gris (4-10 ng/ml) evitando biopsias innecesarias, de mejorar la sensibilidad en la detección de cáncer de próstata significante con antígeno prostático específico bajo y a intentar reducir el riesgo de sobretratamiento. Por otro lado, los biomarcadores pronósticos con test genómicos nos van a ayudar a elegir la mejor opción terapéutica para el paciente." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "The use of prostate-specific antigen as a diagnostic tool in the screening of prostate cancer is reflected in an increase in the incidence, an increase in diagnosis at initial stages, and an increase in radical therapies, even at the expense of over-treatment in some cases. It is known from the data collected in the literature that not every patient with high prostate-specific antigen needs a biopsy, and that not every patient diagnosed with prostate cancer needs treatment. With the new emerging prostate markers, we will try to improve the specificity of prostate-specific antigen in the grey area (4-10 ng/ml) should be improved. This should avoid unnecessary biopsies. The sensitivity in the detection of significant prostate cancer with low prostate-specific antigen should also be improved in an attempt to reduce the risk of over-treatment. 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FORMACIÓN CONTINUADA - RECOMENDACIONES DE BUENA PRÁCTICA CLÍNICA

Qué debe saber el médico de primaria sobre los nuevos marcadores en el cáncer de próstata

What primary care physicians should know about new markers in prostate cancer

A. Jalón Monzóna,

Autor para correspondencia

ajalonm@gmail.com

Autor para correspondencia.

, M. Alvarez Múgicab, M. Jalón Monzónc, S. Escaf Barmadaha

a Servicio de Urología, Hospital Universitario Central de Asturias (HUCA), Oviedo (Asturias), España

b Servicio de Urología, Hospital Valle del Nalón, Langreo (Asturias), España

c Centro de Salud de Contrueces, Gijón (Asturias), España

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No existe un valor de PSA por debajo del cual no exista riesgo de padecer CaP&#44; ya que con valores de PSA entre 0 y 0&#44;5&#160;ng&#47;ml existe una probabilidad de c&#225;ncer del 6&#44;6&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La amplia utilizaci&#243;n del PSA para el cribado de CaP ha generado un aumento importante en el n&#250;mero de biopsias&#44; con incremento en la incidencia de CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y en los tratamientos con intenci&#243;n curativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La biopsia guiada por ecograf&#237;a transrectal puede no detectar el 20-30&#37; de los c&#225;nceres cl&#237;nicamente significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; muchos de ellos indolentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; pero otros pueden amenazar la vida del paciente&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta utilizaci&#243;n masiva de PSA en programas de cribado conlleva un coste en sobrediagn&#243;stico y sobretratamiento de enfermedad indolente&#46; Existen&#44; por tanto&#44; una serie de motivos que har&#237;an necesaria la b&#250;squeda de nuevos marcadores que representen herramientas &#250;tiles en el diagn&#243;stico y manejo cl&#237;nico del CaP&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mejorar la sensibilidad del PSA en la detecci&#243;n de CaP significativos con valores iniciales de PSA bajos &#40;17&#37; de riesgo de CaP entre 1&#44;1 y 2&#44;0&#160;ng&#47;ml&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mejorar la especificidad del PSA en la &#171;zona gris&#187; &#40;4-10 ng&#47;ml&#41; y&#44; de este modo&#44; evitar biopsias innecesarias&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reducir el riesgo de sobretratamiento &#40;5-46&#37;&#41; en CaP indolentes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aportar informaci&#243;n pron&#243;stica&#46;</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Describimos a continuaci&#243;n aquellos biomarcadores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; que&#44; a nuestro juicio&#44; presentan m&#225;s inter&#233;s desde el punto de vista pr&#225;ctico y que el m&#233;dico de Atenci&#243;n Primaria deber&#237;a conocer&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Desarrollo del tema</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Hipermetilaci&#243;n del ADN</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones del ADN provocan cambios de la expresi&#243;n g&#233;nica&#44; bien en la metilaci&#243;n del ADN bien en la acetilaci&#243;n de histonas&#44; y est&#225;n a menudo involucradas en el desarrollo&#44; progresi&#243;n y recidiva tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los productos de un gen hipermetilado es la glutati&#243;n-S-transferasa P1 &#40;GSTP1&#41;&#46; La GSTP1 pertenece a una familia de enzimas que catalizan la desintoxicaci&#243;n celular y modulan las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n implicadas en la proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular y en la apoptosis&#46; Se consideran enzimas protectoras&#46; Cerca de un 70-80&#37; de los CaP est&#225;n metilados&#44; mientras que las hiperplasias prost&#225;ticas benignas est&#225;n hipometiladas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; La metilaci&#243;n de GSTP1 conduce a una p&#233;rdida de su expresi&#243;n&#44; que es uno de los principales eventos en la transformaci&#243;n de un fenotipo preneopl&#225;sico en fenotipo maligno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Utilizando muestras de orina despu&#233;s de un masaje prost&#225;tico&#44; se demostr&#243; la presencia de este marcador en el 68&#37; de los hombres con enfermedad organoconfinada&#44; que est&#225; presente solo en el 2&#37; de los hombres con hiperplasias prost&#225;ticas benignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La detecci&#243;n de metilaci&#243;n GSTP1 en muestras de orina de pacientes con sospecha de CaP puede ser un complemento &#250;til a las pruebas de detecci&#243;n en suero &#40;como el PSA&#41; y al tacto rectal&#44; para identificar pacientes con m&#225;s riesgo de presentar CaP despu&#233;s de una biopsia negativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del tejido obtenido de piezas de prostatectom&#237;a radical se estudi&#243; el gen GSTM2&#44; perteneciente tambi&#233;n a la familia de la glutati&#243;n-S-transferasa&#44; y el gen PENK&#44; una proencefalina expresada en el estroma prost&#225;tico que constituye una v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La p&#233;rdida de funci&#243;n de GSTM2 y PENK por hipermetilaci&#243;n se demostr&#243; que estaba implicada en el desarrollo de CaP&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mismo trabajo anterior ha estudiado el gen CFTR&#44; perteneciente a una superfamilia de prote&#237;nas transportadoras transmembrana&#44; y el gen HTR1B&#46; Se demostr&#243; que la hipermetilaci&#243;n simult&#225;nea de ambos genes se asociaba con CaP de alto riesgo y peor pron&#243;stico &#40;grado de Gleason &#8805; 8&#44; y niveles altos de ki-67&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa para determinar la hipermetilaci&#243;n de GSTP1 en l&#237;quidos org&#225;nicos representa una herramienta emergente factible para la detecci&#243;n de CaP&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El silenciamiento epigen&#233;tico de GSTM2 y PENK son importantes marcadores moleculares para el diagn&#243;stico de CaP&#46; La hipermetilaci&#243;n simult&#225;nea de HTR1B y CFTR podr&#237;a discriminar entre tumores de pr&#243;stata indolentes y agresivos&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">miARN circulantes</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los miARN son peque&#241;as cadenas de nucle&#243;tidos de ARN no codificante que juegan un papel importante en la tumorog&#233;nesis&#46; Estos se excretan en el espacio extracelular y pueden encontrarse en diversos fluidos corporales &#40;sangre&#44; orina o eyaculado&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aglutinaci&#243;n y centrifugaci&#243;n de lectina ha demostrado una sobreexpresi&#243;n significativa de miR-574-3p&#44; miR-141-5p y miR-21-5p en orina de pacientes con CaP&#44; y a un bajo coste<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> compar&#243; la expresi&#243;n de miARN 21 y 221 en sangre de pacientes con y sin CaP&#46; Se observ&#243; una sobreexpresi&#243;n estad&#237;sticamente significativa de miARN&#160;21 y miARN&#160;221 en el 90 y el 80&#37; de los pacientes con CaP&#44; respectivamente&#44; frente a solo el 10 y el 20&#37; de los pacientes sin CaP&#44; respectivamente&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su alto valor predictivo negativo &#40;90&#37; para miARN 21 y 80&#37; para miARN 221&#41; y los altos valores de sensibilidad y especificidad &#40;90 y 80&#37; para ambos&#44; respectivamente&#41; los convierten en prometedores marcadores no invasivos para evitar biopsias innecesarias&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Gen de fusi&#243;n &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hologic gen-probe</span>&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2005 se descubri&#243; la fusi&#243;n de genes entre el gen TMPRSS2 y distintos miembros de la familia ETS en el CaP&#44; que se mostr&#243; como precursor de oncog&#233;nesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Esta fusi&#243;n no se observaba en enfermedad benigna &#40;lo que lo hace marcador espec&#237;fico&#41;&#44; pero solo est&#225; presente en el 50&#37; de los CaP &#40;esto condiciona su sensibilidad como herramienta diagn&#243;stica&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia del gen de fusi&#243;n en la orina se asocia con indicadores de c&#225;ncer cl&#237;nicamente significativos tanto en la biopsia como en la pieza de prostatectom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; incluyendo el tama&#241;o tumoral y un grado de Gleason alto en la prostatectom&#237;a&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia del gen de fusi&#243;n en orina y la no detecci&#243;n de CaP en la biopsia empieza a plantearse como una indicaci&#243;n clara de rebiopsia temprana&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Paneles multig&#233;nicos</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de estos paneles multig&#233;nicos es el de optimizar su rendimiento&#44; mejorar su capacidad diagn&#243;stica y aumentar la sensibilidad y especificidad&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos paneles multig&#233;nicos que&#44; asociados al grado de PCA3&#44; aumentan la sensibilidad de este usado de forma aislada&#46; En el a&#241;o 2008 se present&#243; el primer panel multig&#233;nico en orina&#44; que combinaba 7 biomarcadores&#44; incluyendo PCA3 y TMPRSS2-ERG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este modelo superaba al PSA s&#233;rico y al PCA3 solo en la detecci&#243;n de CaP&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer kit comercializado ha sido el Prostarix<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Se basa en un panel de marcadores bioqu&#237;micos excretados en orina que analizan su concentraci&#243;n y genera un valor&#46; Este&#44; combinado con el PSA y el volumen prost&#225;tico&#44; da lugar al Prostarix-Plus Risk Score&#44; que estratifica el riesgo del paciente con biopsia previa negativa para c&#225;ncer oculto&#46; No est&#225; comercializado en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los modelos que incorporan diferentes biomarcadores optimizan el rendimiento y mejoran su capacidad diagn&#243;stica&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Polimorfismos de genes y del receptor de andr&#243;genos</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han comenzado a realizar comparaciones gen&#243;micas de alteraciones gen&#233;ticas asociadas con el CaP&#44; utilizando matrices que permiten analizar polimorfismos de un solo nucle&#243;tido &#40;SNP&#41;&#46; Analizando 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>SNP del gen 8q24 y un SNP de cada uno de los genes 17q12 y 17q24&#46;3&#44; se vio que aquellos hombres que presentaban alguna combinaci&#243;n de estas 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variantes de riesgo presentaban mayor OR &#40;IC&#160;95&#37;&#41; de presentar CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Si adem&#225;s se inclu&#237;a la historia familiar&#44; el efecto acumulativo era mayor&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; se ha estudiado el receptor androg&#233;nico &#40;AR&#41; en pacientes con CaP resistente a la castraci&#243;n &#40;CPRC&#41;&#44; para determinar si puede haber variantes gen&#233;ticas predictivas de la capacidad del tumor para continuar creciendo en ausencia de andr&#243;genos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La variante AR-V1 y AR-V7 se expresan 20 veces m&#225;s en pacientes con CPRC que pacientes con CaP <span class="elsevierStyleItalic">hormononaiv&#235;</span>&#44; lo que puede relacionarse con resistencia a tratamientos hormonales&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El receptor androg&#233;nico se relaciona con resistencias a tratamientos hormonales y predice recidiva bioqu&#237;mica despu&#233;s del tratamiento quir&#250;rgico&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">P63&#44; citoqueratina 5 y AMACR</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de CaP se basa en el estudio histol&#243;gico de las muestras recogidas de las biopsias de tejido prost&#225;tico&#46; La ausencia de c&#233;lulas basales es un criterio importante para la confirmaci&#243;n histol&#243;gica de adenocarcinoma de pr&#243;stata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los marcadores de c&#233;lulas basales m&#225;s com&#250;nmente utilizados son las citoqueratinas &#40;CK&#41; de alto peso molecular &#40;como 34&#946;E12&#44; CK5&#44; CK5&#47;6 y CK14&#41; y p63&#46; Existen tambi&#233;n mol&#233;culas que se comportan como marcadores inmunohistoqu&#237;micos de CaP&#44; el m&#225;s ampliamente estudiado de los cuales es el &#945;-metilacil-coA racemasa &#40;AMACR&#41;&#46; Este se expresa en el 80-90&#37; de los CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n en neoplasia intraepitelial prost&#225;tica&#44; adenosis&#44; hiperplasias prost&#225;ticas benignas o atrofias&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de un marcador de c&#233;lulas basales &#40;34&#946;E12 o p63&#41; y la tinci&#243;n para AMACR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a> ha demostrado ser una herramienta inmunohistoqu&#237;mica &#250;til en la valoraci&#243;n de biopsias de pr&#243;stata dif&#237;ciles&#44; con una alta sensibilidad y especificidad en la detecci&#243;n de peque&#241;os CaP focales&#44; lo que incrementa la precisi&#243;n diagn&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La combinaci&#243;n de un marcador de c&#233;lulas basales y la tinci&#243;n para AMACR es una herramienta &#250;til en la valoraci&#243;n de biopsias de pr&#243;stata dif&#237;ciles&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">PSMA &#40;ProstaScint&#41;&#58;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PSMA es una glicoprote&#237;na de membrana de tipo II que se expresa fuertemente en el epitelio acinar prost&#225;tico benigno&#44; en neoplasia intraepitelial prost&#225;tica y en el adenocarcinoma prost&#225;tico&#46; Su expresi&#243;n es mayor en c&#225;nceres de alto grado y hormonoinsensibles&#44; y es independiente de la expresi&#243;n de PSA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ProstaScint fue aprobado en 1996 por la FDA como un agente diagn&#243;stico por imagen en pacientes con CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Se compone de un anticuerpo monoclonal murino &#40;7E11&#41; que&#44; conjugado con un radiomarcador &#40;indium 111&#41;&#44; se une claramente al PSMA&#46; En combinaci&#243;n con TC o RM&#44; ayuda a determinar la localizaci&#243;n y extensi&#243;n de la enfermedad metast&#225;sica a ganglios linf&#225;ticos&#46; Presenta actividad limitada en el diagn&#243;stico de tumores dentro de la pr&#243;stata y las ves&#237;culas seminales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Puede utilizarse para detectar recidiva en el contexto de una recidiva bioqu&#237;mica temprana<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#44; como predictor independiente de respuesta a radioterapia y para ayudar en la selecci&#243;n de pacientes para ablaci&#243;n crioquir&#250;rgica de rescate o braquiterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de ProstaScint estar&#237;a indicado en pacientes diagnosticados de CaP con alto riesgo de met&#225;stasis ganglionar&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No est&#225; indicado para el cribado de CaP ni para valorar la respuesta a la terapia&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pro-PSA e &#237;ndice PHI</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la circulaci&#243;n sist&#233;mica el PSA puede presentar 2 formas moleculares&#46; Un 15&#37; est&#225; representado por el PSA libre &#40;fPSA&#41;&#44; compuesto por al menos 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>diferentes tipos de PSA inactivo&#58; PSA benigno&#44; PSA inactivo intacto y pro-PSA&#46; El 85&#37; restante lo constituye el PSA complejo&#44; unido a &#945;1-antiquimotripsina &#40;AQT&#41; o a la &#945;2-macroglobulina&#46; La c&#233;lula prost&#225;tica maligna puede sintetizar AQT y liberar hacia la sangre el complejo PSA-AQT&#44; con lo que la forma fPSA en los CaP estar&#237;a disminuida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pro-PSA es un precursor inactivo del fPSA que se libera de las c&#233;lulas epiteliales prost&#225;ticas con una secuencia gu&#237;a de 7 amino&#225;cidos &#40;aa&#41; conocida como &#91;-7&#93;pro-PSA&#46; La calicre&#237;na humana &#40;hk&#41; 2 y&#44; en menor medida&#44; la hk4 escinden esta secuencia gu&#237;a de 7&#160;aa para activar el PSA&#46; Este PSA activo sufre prote&#243;lisis y genera PSA inactivo&#46; Tambi&#233;n puede sufrir degradaci&#243;n interna y formar PSA benigno&#46; La escisi&#243;n parcial de la secuencia gu&#237;a de 7&#160;aa produce formas inactivas de pro-PSA &#40;&#91;-2&#93;pro-PSA o &#91;-4&#93; pro-PSA&#41;&#46; Estas isoformas de pro-PSA son formas de PSA potencialmente m&#225;s c&#225;ncer-espec&#237;ficas que pueden ayudar a diferenciar de manera m&#225;s fiable entre CaP y enfermedad prost&#225;tica benigna&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pro-PSA se expresa casi exclusivamente en la zona perif&#233;rica&#44; donde se desarrollan la mayor&#237;a de los CaP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Se demostr&#243; que &#91;-2&#93;pro-PSA mejoraba la discriminaci&#243;n entre CaP y enfermedad benigna en hombres con PSA entre 2&#44;5 y 10&#160;ng&#47;ml y tacto rectal normal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#91;-2&#93;pro-PSA y &#37;pro-PSA se elevaban con el incremento del grado de Gleason y en c&#225;nceres m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad predictiva de &#91;-2&#93;pro-PSA en la detecci&#243;n del CaP dentro de la &#171;zona gris&#187; de diagn&#243;stico &#40;PSA entre 2 y 10 ng&#47;ml&#41; parece ser &#243;ptima cuando se eval&#250;a como parte de un modelo matem&#225;tico&#46; El modelo matem&#225;tico que incorpora &#91;-2&#93;pro-PSA&#44; tPSA y fPSA &#40;&#40;&#91;-2&#93;pro-PSA&#47;free PSA&#41; &#215; &#8730;PSA&#41; es conocido como el <span class="elsevierStyleItalic">&#237;ndice PHI</span>&#46; Est&#225; desarrollado para su aplicaci&#243;n en pacientes con niveles de PSA de 2-10&#160;ng&#47;ml sin sospecha de CaP en el tacto rectal&#46; Esta prueba se realiza en sangre y da como resultado una puntuaci&#243;n o &#171;PHI score&#187; que mejora significativamente la especificidad cl&#237;nica del PSA&#44; lo que permite disminuir el n&#250;mero de biopsias innecesarias y recomendar la biopsia con un PHI&#160;&#8805;&#160;55 &#40;riesgo 52&#44;1&#37; de padecer c&#225;ncer&#41;&#46; Los valores elevados de PHI se asocian con mayor probabilidad de encontrar CaP con Gleason&#160;&#8805;&#160;7<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos pacientes estudiados mediante biopsia de pr&#243;stata por niveles de PSA entre 2 y 10&#160;ng&#47;ml&#44; el PHI y &#37;2pro-PSA eran los mayores predictores de biopsia positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> que pod&#237;an predecir enfermedades m&#225;s agresivas en la pieza de prostatectom&#237;a radical&#58; resultaba &#250;til en el asesoramiento previo a la cirug&#237;a en pacientes con CaP localizado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La FDA ha aprobado el &#237;ndice PHI en la decisi&#243;n de primera biopsia en hombres &#62;50 a&#241;os&#44; con tacto rectal no sospechoso y valores de tPSA entre 4 y 10&#160;ng&#47;ml&#46; Tanto &#37;2pro-PSA como PHI pueden optimizar la indicaci&#243;n de una 2&#46;&#170; biopsia&#46; En programas de vigilancia activa los niveles s&#233;ricos de PHI como &#37;2pro-PSA fueron significativamente m&#225;s altos en hombres que al final desarrollaron biopsia desfavorable durante el seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#91;-2&#93;pro-PSA es la isoforma de pro-PSA m&#225;s c&#225;ncer-espec&#237;fica de todas&#44; con mejor capacidad diagn&#243;stica y mejor correlaci&#243;n con tumores m&#225;s agresivos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto el &#237;ndice PHI como &#37;2pro-PSA pueden predecir la agresividad del CaP tanto en la biopsia como en la pieza de prostatectom&#237;a radical&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Comparado con otros marcadores&#44; solo el &#237;ndice PHI se correlaciona con el grado de Gleason&#44; no as&#237; el PCA3 ni el TMPRSS2&#58;ERG&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">PCA3</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El gen DD3PCA3 es uno de los primeros biomarcadores que pueden utilizarse ya en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; El gen fue identificado en 1999 mediante la comparaci&#243;n de patrones de expresi&#243;n de ARNm entre el tejido tumoral y el adyacente no tumoral&#46; Se localiza en el cromosoma 9q21-22 y se transcribe de forma exclusiva en tejido prost&#225;tico&#44; sobreexpres&#225;ndose intensamente en casi todos los tumores prost&#225;ticos y en lesiones metast&#225;sicas de pr&#243;stata en comparaci&#243;n con el benigno cercano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se comercializa como un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> definido como la ratio del ARNm-PCA3&#47;ARNm-PSA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46;000&#46; Su expresi&#243;n se detecta en 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de orina recogida tras masaje prost&#225;tico&#44; con el que se obtiene un <span class="elsevierStyleItalic">score</span> de PCA3 &#40;s-PCA3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Se considera positivo un s-PCA3 igual o superior a 35&#44; que se interpreta como de probabilidad elevada de detectar CaP en una biopsia posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La sobreexpresi&#243;n de este gen es espec&#237;fica de CaP e independiente del volumen prost&#225;tico&#44; del n&#250;mero de biopsias previas&#44; de la presencia de hiperplasias prost&#225;ticas benignas y del valor de PSA s&#233;rico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; El empleo de los inhibidores de la 5&#945;-reductasa &#40;ARI&#41; no parece influir en el <span class="elsevierStyleItalic">score</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una relaci&#243;n directamente proporcional entre el s-PCA3 y el porcentaje de biopsias positivas posteriores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; El PCA3 ahorra la mitad de las biopsias &#40;49&#37;&#41;&#44; basado sobre todo en su alto valor predictivo negativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El s-PCA3 se comporta&#44; as&#237; mismo&#44; como indicador de agresividad tumoral&#58; el 76&#44;7&#37; de los casos con s-PCA3 superior a 50 presentaron CaP de alto grado &#40;Gleason&#160;&#8805;&#160;7&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de un programa de cribado oportunista en pacientes con PSA&#160;&#8805;&#160;3&#160;ng&#47;ml y tacto rectal normal&#44; se pueden ahorrar un 65&#44;7&#37; de las biopsias empleando el PCA3 como segundo biomarcador con un punto de corte de 35<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han identificado una relaci&#243;n entre el s-PCA3 y el grado de Gleason&#44; el volumen tumoral y la invasi&#243;n extracapsular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;49&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El PCA3 mejora el diagn&#243;stico de biopsias de repetici&#243;n&#46; Aquellos con s-PCA3&#160;&#60;&#160;25 presentaron una probabilidad 4&#44;56 veces mayor de tener una segunda biopsia negativa que los que tuvieron un s-PCA3&#160;&#8805;&#160;25<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Pregensa PCA3 assay fue autorizado por la FDA en 2012 para varones de 50 a&#241;os o m&#225;s con una o m&#225;s biopsias prost&#225;ticas negativas&#44; si bien alg&#250;n estudio considera su utilizaci&#243;n en pacientes sin biopsia previa y con un s-PCA3&#160;&#62;&#160;60<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al valor pron&#243;stico de PCA3&#44; este puede mejorar los modelos predictivos de bajo volumen tumoral y de CaP insignificante cuando se a&#241;ade el PCA3 a factores de riesgo cl&#237;nico est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su principal indicaci&#243;n es determinar si es necesario repetir la biopsia tras una primera o varias biopsias negativas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede considerar su utilizaci&#243;n en pacientes sin biopsia previa y con un s-PCA3&#160;&#62;&#160;60&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold">-</span></span><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un s-PCA3&#160;&#62;&#160;35 presenta una alta probabilidad de CaP en la biopsia&#44; con valor pron&#243;stico cuantitativo &#40;Gleason&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold">-</span></span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su valor no depende del volumen prost&#225;tico&#44; del nivel de PSA&#44; de una biopsia previa&#44; de inflamaci&#243;n ni del empleo de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ARI&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">4Kscore</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Vickers et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> desarrollaron una prueba s&#233;rica comercializada con el nombre de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kscore test o test de las 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>calicre&#237;nas&#46; El 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kscore combina 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>biomarcadores espec&#237;ficos de la pr&#243;stata &#40;tPSA&#44; fPSA&#44; PSA intacto y hk&#160;2&#41;&#44; junto con la edad y el tacto rectal&#44; y calcula un riesgo&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este panel se estudi&#243; inicialmente en una cohorte de pacientes derivados del estudio de <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> ERSCP a quienes se realiz&#243; biopsia de pr&#243;stata por presentar PSA&#160;&#8805;3&#160;ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Aplicando el test a 1&#46;000 hombres con un riesgo &#8805;20&#37; en el test de las calicre&#237;nas&#44; se reducir&#237;an 513 biopsias &#40;51&#44;3&#37; de biopsias innecesarias&#41;&#44; se perder&#237;an 54 de 177 c&#225;nceres de bajo grado y 12 de 100 c&#225;nceres de alto grado&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El panel de las 4 calicre&#237;nas tambi&#233;n fue analizado como predictor de CaP insignificante en piezas de prostatectom&#237;a radical<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; el comportamiento del panel de las 4 calicre&#237;nas en el suero de pacientes a quienes se les hab&#237;an realizado biopsias de pr&#243;stata &#40;10 cilindros&#41; por presentar PSA&#160;&#8805;&#160;3&#160;ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El panel mejor&#243; la detecci&#243;n de CaP en comparaci&#243;n con la edad y el PSA&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de resumen&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Predice el riesgo de CaP y su posible agresividad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede utilizar antes de la biopsia&#44; o despu&#233;s de una biopsia negativa&#44; y puede predecir la probabilidad de que el c&#225;ncer se propague a otras partes del cuerpo en los siguientes 20 a&#241;os&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">C&#233;lulas tumorales circulantes</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad para detectar y aislar c&#233;lulas tumorales circulantes &#40;CTC&#41; en pacientes con CPRC ya es una realidad cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; La detecci&#243;n de c&#233;lulas epiteliales en sangre podr&#237;a indicar la presencia de c&#233;lulas tumorales que han abandonado la pr&#243;stata y la probable enfermedad metast&#225;sica&#44; lo que presenta peor pron&#243;stico frente a los que son indetectables<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se explor&#243;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> la relaci&#243;n entre el n&#250;mero de CTC &#40;&#62; 5 c&#233;l&#47;7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml de sangre&#41; y los patrones de diseminaci&#243;n metast&#225;sica&#46; Se observaron niveles m&#225;s altos de CTC en pacientes con met&#225;stasis &#243;seas&#44; en aquellos que previamente hab&#237;a recibido quimioterapia citot&#243;xica y en aquellos con supervivencia global m&#225;s corta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Revisamos a continuaci&#243;n varios biomarcadores con <span class="elsevierStyleItalic">test gen&#243;micos</span> realizados en tejido prost&#225;tico &#40;de la biopsia o de la pieza de prostatectom&#237;a radical&#41;&#46; A partir del estudio de este tejido prost&#225;tico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; se puede hacer un an&#225;lisis del ADN gen&#233;tico &#40;alteraciones estructurales o mutaciones&#41;&#44; del ADN epigen&#233;tico &#40;metilaci&#243;n ADN&#41; o del ARN&#46; Estos nuevos test permiten un mejor conocimiento de la enfermedad y ayudan al m&#233;dico y al paciente en la toma de decisiones&#58;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Prostate Cancer Mitomic Test</span><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El Prostate Cancer Mitomic Test &#40;PCMT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> predice con exactitud cu&#225;ndo una biopsia es verdadera positiva mediante la detecci&#243;n de deleciones de ADN mitocondrial que habitualmente se encuentran en el tumor o pr&#243;ximo a este&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tiene como ventaja el ser muy sensible en detectar CaP&#46; As&#237;&#44; tanto si la biopsia como si el PCMT son negativos&#44; no hay necesidad de repetir la biopsia&#44; con un 91&#37; de precisi&#243;n&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No determina agresividad tumoral ni predice el riesgo&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Confirm MDX Test</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un test que detecta hipermetilaci&#243;n de ADN&#46; Determina el estatus epigen&#233;tico &#40;metilaci&#243;n de ADN&#41; de genes asociados a CaP&#58; GSTP1&#44; APC y RASSF1&#46; Est&#225; destinado a definir pacientes que no van a necesitar rebiopsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tampoco predice agresividad ni riesgo&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">OncotypeDX Test &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genomic prostate score</span>&#41;</span><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marca el riesgo biol&#243;gico del tumor al estudiar 17 genes que determinan la agresividad del tumor en cuanto a recidiva local o metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">65&#44;66</span></a>&#46; El resultado de la prueba se expresa mediante un n&#250;mero &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genomic prostate score</span>&#41;&#44; cuyos rangos var&#237;an de 0 &#40;bajo&#41; a 100 &#40;alto&#41;&#46;</p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes diagnosticados de CaP de muy bajo o bajo riesgo&#44; o con el grado de Gleason 7 con bajo volumen&#44; identifica a los de bajo riesgo seg&#250;n el test&#44; para ayudar en la toma de decisiones en cuanto al tratamiento o la vigilancia activa&#46;</p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Predice los tumores de alto grado o enfermedad no organoconfinada en la prostatectom&#237;a radical y proporciona informaci&#243;n del riesgo individual de recidiva bioqu&#237;mica a los 5 a&#241;os&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Prolaris test &#40;score&#41;</span><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El test de Prolaris<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a> o test de progresi&#243;n del ciclo celular mide el promedio de expresi&#243;n de ARN de 31 genes que reflejan la frecuencia de divisi&#243;n celular&#46; Cuanto m&#225;s agresivo es el c&#225;ncer&#44; mayor es la divisi&#243;n y proliferaci&#243;n celulares&#44; y mayor es el valor de Prolaris&#46; Evita el tratamiento a pacientes con pocas posibilidades de beneficiarse de &#233;l&#46; Predice la mortalidad c&#225;ncer-espec&#237;fica despu&#233;s de una biopsia&#46; En pacientes posprostatectom&#237;a radical estima el riesgo de recidiva bioqu&#237;mica&#44; ayudando en la decisi&#243;n de a qui&#233;n realizar tratamientos m&#225;s agresivos&#44; adyuvantes a la cirug&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Decipher test &#40;<span class="elsevierStyleItalic">genomic prostate cancer classifier</span>&#41;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este test eval&#250;a 22 biomarcadores gen&#243;micos&#44; lo que puede mejorar significativamente la predicci&#243;n de recidiva bioqu&#237;mica y met&#225;stasis despu&#233;s de una prostatectom&#237;a radical&#46; Puede identificar a hombres de alto riesgo que precisaran de radioterapia o de privaci&#243;n androg&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">QuadVysion y ProstaVysion tests</span><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">QuadVysion ayuda al pat&#243;logo a mejorar la precisi&#243;n del diagn&#243;stico mediante la tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica utilizando 4 anticuerpos &#40;AMACR&#44; C-myc&#44; HMW P63 y CK&#41;&#46;</p><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">ProstaVysion<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a> proporciona una puntuaci&#243;n en el material de biopsia que ayuda a determinar la agresividad del c&#225;ncer y el pron&#243;stico a largo plazo mediante la tinci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>biomarcadores &#40;HOXD3&#44; ERG y PTEN&#41;&#46; Un triple resultado positivo indica mal pron&#243;stico&#44; mientras que un triple negativo indica un pron&#243;stico favorable&#44; lo que puede hacer que nos decantemos por terapias m&#225;s conservadoras&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">OurView Prognostic Panel</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este panel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> incorpora factores cl&#237;nicos&#44; grado de Gleason&#44; PTEN&#44; ki-67 y ploid&#237;a del ADN&#44; como segunda opini&#243;n patol&#243;gica de la biopsia&#46; Mejora la precisi&#243;n de la biopsia y ayuda en la toma de decisiones&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclusiones</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n de PSA s&#233;rico es el test m&#225;s utilizado en la actualidad para el diagn&#243;stico y seguimiento del CaP&#46; Este marcador es a menudo solicitado por el paciente desde las consultas de Atenci&#243;n Primaria y&#44; de este modo&#44; hace realidad la detecci&#243;n oportunista&#46; El cribado conlleva un sobrediagn&#243;stico&#44; de ah&#237; la necesidad de optimizarlo para evitar biopsias innecesarias y su morbilidad asociada&#46; Con el resultado de la biopsia se nos plantean a su vez nuevas dudas&#46; Si el resultado es negativo&#44; necesito saber si el paciente tiene alta probabilidad de tener CaP para plantearle o no nuevas biopsias&#46; Si el resultado es positivo&#44; deber&#237;a saber si ese c&#225;ncer es indolente y planearle vigilancia activa o&#44; por el contrario&#44; si es un tumor de alto riesgo y deber&#237;a ofrecerle tratamiento activo desde ese momento&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos biomarcadores nos brindan nuevos caminos en cuanto a detecci&#243;n precoz&#44; pron&#243;stico y respuesta al tratamiento&#46; En parte&#44; como hemos visto&#44; nos van a ayudar en la toma de muchas decisiones&#44; aun a sabiendas de que en la actualidad no disponemos del marcador ideal&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;A qui&#233;n biopsiar&#63;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; ProPSA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; &#205;ndice de salud prost&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8226; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Kscore PCA3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Cu&#225;ndo repetir biopsia&#63;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- PCA3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Prostate Cancer Mitomic Test &#40;PCMT&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Confirm MDx Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- OncotypeDX Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Prolaris Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Prostavysion Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">&#191;Qui&#233;n orienta al pat&#243;logo&#63;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Quadvysion Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Ourview Prognostic Panel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Biopsia o prostatectom&#237;a radical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">- Decipher Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Prostatectom&#237;a radical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">- Quadvysion Test&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Biopsia o prostatectom&#237;a radical&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 11383593
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.semerg.2017.12.005

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2024 Septiembre	98	36	134
2024 Agosto	84	9	93
2024 Julio	89	13	102
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2023 Octubre	119	6	125
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2019 Junio	94	29	123
2019 Mayo	257	54	311
2019 Abril	87	22	109
2019 Marzo	33	10	43
2019 Febrero	4	0	4
2019 Enero	2	2	4
2018 Diciembre	0	2	2
2018 Noviembre	7	10	17
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