Revisión
Aplicación del valor umbral del número de ciclos (Ct) de PCR en la COVID-19
Application of the PCR number of cycle threshold value (Ct) in COVID-19
A. Serrano-Cumplidoa,
, A. Ruiz Garciab, A. Segura-Fragosoc, V. Olmo-Quintanad, R.M. Micó Péreze, A. Barquilla-Garcíaf, A. Morán-Bayóng
Autor para correspondencia
a Licenciado en medicina, Getxo, Bizkaia, España
b Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Universitario de Pinto, Servicio Madrileño de Salud, Madrid, España
c Universidad de Castilla-La Mancha,Toledo, España
d Servicio de Farmacia, Gerencia AP Gran Canaria (SFAP). Comité Ético Investigación con medicamento, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín (CEI/CEIm), Servicio Canario de Salud, Las Palmas, España
e Medicina Familiar y Comunitaria, Consultorio local Fontanars dels Alforins, Agència Valenciana de Salut, Valencia, España
f Medicina Familiar y Comunitaria, EAP de Trujillo, Servicio Extremeño de Salud, Cáceres, España
g Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud de la Alamedilla, Servicio de Salud Castilla y León, Salamanca, España
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En la actualidad (05.04.2021), la enfermedad COVID-19 afecta a 224 países y ha provocado 132.730.691 casos confirmados y 2.880.726 fallecidos, a pesar de haberse administrado en el mundo 650.382.819 dosis de vacuna frente al SARS-CoV-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La propagación de la COVID-19 se ha visto favorecida porque en el espacio aproximado de 2 semanas, tras un periodo de incubación de 5,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días (IC95%: 4,5-5,8), surge otro periodo de 11,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días (IC95%: 8,2-15,6) durante el cual las manifestaciones clínicas irán apareciendo en aquellos pacientes que finalmente sean sintomáticos aunque, en el 1% de estos, los síntomas pueden aparecer a partir del día 14 de seguimiento mientras que tan solo el 2,5% de los pacientes sintomáticos los desarrollarán durante los 2,2 primeros días de infección (IC95%: 1,8-2,9)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, las personas infectadas empiezan a eliminar cantidades significativas de virus desde 3 días antes de ser sintomáticas, presentando su pico máximo durante el día anterior al de su manifestación clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente, la propagación también se favorece porque una sexta parte (15,6%) de la población afectada no manifiesta clínica infecciosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello, no solo es muy importante detectar precozmente y aislar a los infectados para favorecer su control y tratamiento, sino también para adoptar aquellas medidas que minimicen la transmisión del virus, identificando aquellos sujetos que tienen capacidad de infectar. La prueba de referencia para identificar la presencia del SARS-CoV-2 es la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-qPCR), que ha demostrado una gran sensibilidad y especificidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, siendo una prueba asequible en nuestro medio, aunque no ocurre lo mismo en otras partes del mundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-qPCR)</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR <span class="elsevierStyleItalic">(Polymerase Chain Reaction)</span> permite la amplificación e identificación de secuencias específicas de material genético del ADN. Aunque es utilizada para identificar la presencia de virus como el SARS-CoV-2, es incapaz de determinar la viabilidad del mismo. La RT-qPCR o RT-PCR a tiempo real aporta beneficios añadidos sobre otras técnicas destacando su habilidad para monitorizar el progreso de la reacción de la RT-PCR en tiempo real, la cuantificación realizada en cada uno de los ciclos y que la amplificación y la detección concurren en un solo tubo, por lo que se elimina otro tipo de manipulación posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El proceso se inicia por la adquisición de la muestra adecuada, con mayor presencia del virus en las muestras de esputo en comparación con las muestras nasales o las orofaríngeas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En la muestra obtenida, es preciso realizar un proceso que elimine sustancias acompañantes, dejando una mezcla del ARN viral y de material genético del paciente. En este instante y como parte fundamental del proceso, se ha de realizar la transcripción inversa del ARN mediante acción enzimática para conseguir el ADN, que es el que permitirá ser amplificado y copiado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En cada uno de los ciclos (habitualmente se realizan hasta 40 ciclos) existen 3 pasos. <span class="elsevierStyleItalic">1. Desnaturalización:</span> se realiza incubación a alta temperatura para que persista una sola hebra del ADN. <span class="elsevierStyleItalic">2. Emparejamiento:</span> se añaden fragmentos genéticos denominados cebadores, imprimaciones o <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> que suelen estar compuestos por 18-24 nucleótidos complementarios a secuencias específicas del ADN y que, preferentemente, hibridan a exones situados a ambos lados de un intrón. En el caso de que los cebadores se complementen con las secuencias específicas, se formarán puentes de hidrógeno entre las bases emparejadas. Algunos de los fragmentos participarán en las futuras amplificaciones mientras que otros, previamente marcados y capaces de emitir una señal fluorescente en presencia de su objetivo, serán los que detecten la presencia del virus o de sus fragmentos. La temperatura a la que se desarrolla esta fase se corresponde con la temperatura de disolución de los cebadores. <span class="elsevierStyleItalic">3. Extensión o elongación:</span> la actividad óptima de la polimerasa, enzima capaz de transcribir o replicar ácidos nucleicos, se produce a temperaturas de 70-72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ciclos se van repitiendo consecutivamente, copiando las partes específicas del ADN viral hasta que el sistema detecta la presencia de la diana molecular estudiada. Si es que se alcanzara el ciclo 40, el número de copias creado sería de 1.100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>×<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span> copias nuevas de las partes valoradas del ADN.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La lectura de los resultados llega por la interpretación (por el sistema) de la intensidad de la señal fluorescente en el momento que se identifique la presencia de la secuencia genética correspondiente al virus. Para ello, es preciso determinar una lectura basal utilizada como referencia, que se establece con los primeros ciclos (habitualmente entre el 3 y el 15), en los que los cambios de la señal fluorescente suelen ser mínimos. A partir de aquí, hay que calcular el umbral entendido como el nivel de la señal fluorescente que representa un incremento estadísticamente significativo respecto al nivel basal.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El umbral de ciclos o <span class="elsevierStyleItalic">cycle threshold</span> (Ct) es el número de ciclos en el que la señal fluorescente cruza este umbral. Para valorar la presencia del virus en la muestra, se determina el número de ciclos Ct de RT-qPCR necesarios para que la prueba resulte positiva, es decir, indica el momento preciso de la amplificación en el que la prueba es capaz de identificar la presencia de la diana molecular investigada, sin indicar la cantidad presente. Así, el Ct es un valor semicuantitativo inversamente relacionado con la cantidad de ARN de la muestra, de manera que un número bajo de Ct está relacionado con mayor carga viral y viceversa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RT-qPCR permite detectar cargas virales muy bajas (20-100 copias de ARN/mL) siempre que la muestra se tome de forma adecuada y con la suficiente concentración viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y, por otra parte, es capaz de diferenciar microorganismos aunque estos tengan ciertas similitudes. La RT-qPCR ha mostrado una especificidad del 100% y una sensibilidad del 91,8% (83,8-96,6)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, debiéndose su variabilidad a distintos factores como son la precisión mostrada por el test en función de la diana molecular utilizada, el tipo y calidad de la muestra, o al tiempo transcurrido desde el inicio de la infección y la toma de la muestra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. Una de las oportunidades que ofrece esta prueba es la posibilidad de dirigirla a identificar 2 o 3 dianas moleculares del SARS-CoV-2, lo que evita las reacciones cruzadas con otros coronavirus endémicos y minimiza los falsos positivos al realizar la amplificación y detección de manera simultánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen algunas limitaciones al interpretar el valor Ct, como serían el no expresarse con unos valores lineales, la dependencia del resultado con el tipo y calidad de la toma, así como con el manejo de la muestra, o variaciones significativas inter- e intraprueba<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. A todo ello hay que añadir que la máxima carga viral, alcanzada antes de manifestarse los síntomas, se mantiene hasta el 3.<span class="elsevierStyleSup">er</span>-5.<span class="elsevierStyleSup">o</span> día tras la aparición de los mismos para, posteriormente, ir decayendo hasta hacerse indetectable (la duración media de la replicación viral suele ser de 17 días [IC95%:15,5-18,6)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18–20</span></a>, la existencia de un ciclo circadiano de la carga viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> o la mayor duración de la infección en las nuevas variantes del SARS-CoV-2 (como la B.1.1.7)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Por otra parte, el valor Ct no se debe utilizar en la cuantificación de la carga viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>, y la identificación de las dianas moleculares no implica la viabilidad del virus ni, por lo tanto, su contagiosidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>, por lo que la interpretación del valor Ct hay que tomarlo con precaución y siempre en el contexto clínico del paciente.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Valor del Ct en la predicción de la evolución en pacientes COVID-19</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque los valores del Ct se distribuyen de forma similar con independencia de la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>, un estudio retrospectivo realizado en Nueva York mostró la relación entre el valor del Ct y la mortalidad o la necesidad de intubación (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>), asociándose de forma independiente el valor Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25 (en comparación con Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30) tanto con la mortalidad intrahospitalaria [OR<span class="elsevierStyleInf">ajustado</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6,05 (IC 95%: 2,92-12,52)] como con la necesidad de intubación [OR<span class="elsevierStyleInf">ajustado</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2,73 (1,68-4,44)]<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Valor del Ct en la identificación de la viabilidad del virus</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos no siempre son coincidentes por las limitaciones previamente descritas. Bullard et al. no consiguieron cultivar el virus con valores de Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24 (muestras almacenadas a −80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C durante 2-4 semanas), encontrando una disminución de la odds ratio del 32% por cada incremento de 1 unidad del valor Ct<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Otros estudios sí consiguieron cultivar el virus con valores mayores del Ct (en el 70% de los pacientes con Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25; en el 20% con Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30, o en el 3% con Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, mientras que otros autores refirieron una probabilidad de recuperar virus viables en el 8,3% de los pacientes con Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35 cuando eran sintomáticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Comparando los valores del Ct según la capacidad de replicación del virus (replicación vs. no replicación), los valores del Ct (media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>desviación estándar y mediana) eran de 18,8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3,4 y 18,17 cuando se consiguió replicación vs. 27,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>±<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8,7 y 27,5 cuando no se consiguió, aunque con claras excepciones (en el 11,9% de las muestras con Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20 no se pudo replicar el virus)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La estrategia del Ministerio de Sanidad admite la opción de valorar el Ct en los pacientes con RT-qPCR positiva, aceptando el criterio de que un Ct entre 31 y 35 equivaldría a una carga viral sin capacidad infectiva aunque, dada la heterogeneidad de la muestra tomada (técnica de adquisición y localización de la toma) y de los diferentes sistemas comercializados, será cada laboratorio el que tenga que validar la prueba y marcar el umbral de ciclos que consideran definitorio de la alta o baja carga viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. A pesar de ello, persisten dudas sobre cuándo y cómo incorporar al paciente a su actividad social de la forma más segura. En un intento de resolverlo, se ha estratificado en 4 grupos a los pacientes con RT-PCR positiva (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), en función del valor del Ct y de su relación con la carga viral y la persistencia de virus viable: altamente contagioso; moderadamente contagioso; zona de indecisión; no infeccioso. Existe una zona de indecisión, con valores Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34-37, en los que sería preciso repetir la prueba en unos días y vigilar la aparición de síntomas. Tampoco hay que descartar la posibilidad de que valores Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37 manifiesten una infección temprana con carga viral baja. Un Ct<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35 podría ser considerado como valor permisivo para la reincorporación social, aunque es preciso analizarlos en su contexto clínico y epidemiológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, conocer el número indicativo del valor Ct, junto a su validación por el laboratorio responsable, mejorará la toma de decisiones con mayores garantías tanto en la predicción clínica como en la incorporación del paciente a sus actividades sociales.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1553759" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1402579" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1553758" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1402580" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-qPCR)" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Valor del Ct en la predicción de la evolución en pacientes COVID-19" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Valor del Ct en la identificación de la viabilidad del virus" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2021-04-11" "fechaAceptado" => "2021-05-01" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1402579" "palabras" => array:5 [ 0 => "SARS-CoV-2" 1 => "COVID-19" 2 => "RT-qPCR" 3 => "Ciclo umbral" 4 => "Estratificación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1402580" "palabras" => array:5 [ 0 => "SARS-CoV-2" 1 => "COVID-19" 2 => "RT-qPCR" 3 => "Cycle threshold" 4 => "Stratification" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La pandemia por el SARS-CoV-2 persiste con toda su virulencia a pesar de haberse administrado 650.382.819 dosis de vacuna anti-COVID a nivel mundial. La prueba de referencia para la identificación de la infección es la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-qPCR). La utilidad de esta prueba puede disminuir al simplificar su resultado como positivo o negativo. Determinar el número de ciclos (Ct) en las pruebas RT-qPCR positivas puede ayudar en la toma de decisiones cuando se interpretan en el contexto clínico de los pacientes.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The SARS-CoV-2 pandemic persists with all its virulence despite 650,382,819 doses of COVID vaccine worldwide. The reference test for infection identification is reverse transcription polymerase chain reaction (RT-qPCR). The usefulness of this test may be diminished by simplifying its result as positive or negative. 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mortalidad en hospital \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35,0% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">17,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6,2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Riesgo de intubación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29,1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">20,8% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14,9% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2663186.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mortalidad y riesgo de intubación según valores de Ct</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:31 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "WHO. 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| 2024 Septiembre | 1230 | 106 | 1336 |
| 2024 Agosto | 1289 | 98 | 1387 |
| 2024 Julio | 1721 | 132 | 1853 |
| 2024 Junio | 1257 | 119 | 1376 |
| 2024 Mayo | 905 | 97 | 1002 |
| 2024 Abril | 903 | 151 | 1054 |
| 2024 Marzo | 913 | 126 | 1039 |
| 2024 Febrero | 903 | 78 | 981 |
| 2024 Enero | 1537 | 77 | 1614 |
| 2023 Diciembre | 1370 | 80 | 1450 |
| 2023 Noviembre | 1081 | 69 | 1150 |
| 2023 Octubre | 1174 | 89 | 1263 |
| 2023 Septiembre | 1127 | 77 | 1204 |
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| 2023 Julio | 777 | 94 | 871 |
| 2023 Junio | 1029 | 83 | 1112 |
| 2023 Mayo | 1034 | 81 | 1115 |
| 2023 Abril | 707 | 68 | 775 |
| 2023 Marzo | 771 | 76 | 847 |
| 2023 Febrero | 704 | 62 | 766 |
| 2023 Enero | 635 | 91 | 726 |
| 2022 Diciembre | 1306 | 96 | 1402 |
| 2022 Noviembre | 1036 | 107 | 1143 |
| 2022 Octubre | 1073 | 123 | 1196 |
| 2022 Septiembre | 1150 | 177 | 1327 |
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| 2022 Junio | 2731 | 68 | 2799 |
| 2022 Mayo | 2394 | 78 | 2472 |
| 2022 Abril | 1755 | 62 | 1817 |
| 2022 Marzo | 2051 | 46 | 2097 |
| 2022 Febrero | 3997 | 121 | 4118 |
| 2022 Enero | 5228 | 141 | 5369 |
| 2021 Diciembre | 332 | 7 | 339 |
| 2021 Noviembre | 5 | 0 | 5 |
| 2021 Octubre | 1 | 2 | 3 |
| 2021 Septiembre | 5 | 4 | 9 |
| 2021 Agosto | 33 | 7 | 40 |
| 2021 Julio | 32 | 29 | 61 |
| 2021 Junio | 0 | 6 | 6 |
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