El eje cardiopulmonar y la mortalidad cardiovascular en el paciente EPOC

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Con autorización de: Trinkmann F. et al." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónHasta hace poco tiempo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se consideraba una patología estrictamente ligada a la vía aérea y al pulmón. Sin embargo, las evidencias de los estudios epidemiológicos y de los ensayos clínicos han demostrado que se trata de una enfermedad sistémica en la que la enfermedad cardiovascular (ECV) es un motivo frecuente de ingreso y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">1</a>. Se estima que como mínimo 40% de la mortalidad de la EPOC se debe a causas cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">2</a>, aunque esta cifra puede estar infra estimada. Ya los resultados del Lung Health Study mostraron cómo las ECV son responsables de 42% de los primeros ingresos del paciente EPOC y de 48% de las readmisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">3</a>. Asimismo, las exacerbaciones son una de las principales causas de eventos cardiovasculares en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">4</a>.El sustrato sobre el que se desarrolla esta íntima relación entre la EPOC y las ECV es el eje cardiopulmonar. Si bien la relación entre el sistema respiratorio y el sistema circulatorio siempre ha estado presente, sólo en los últimos años los estudios han manifestado la importancia del eje y el continuum cardiopulmonar (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Dado que la EPOC es tras las ECV y el cáncer, la cuarta causa de mortalidad en nuestro medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">5</a> se hace imprescindible realizar una revisión sobre las evidencias epidemiológicas, los mecanismos fisiopatológicos y el abordaje terapéutico precoz y adecuado de las complicaciones cardiovasculares en el paciente con EPOC.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Relación entre la EPOC y la ECVLa prevalencia de la ECV en la EPOC está actualmente suficientemente documentada, si bien oscila entre 15-70% en función de los estudios y las poblaciones seleccionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">6,7</a>, siendo la insuficiencia cardiaca (IC) la principal causa de mortalidad en el paciente con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">8</a>. La presencia de ECV se asocia a un mayor riesgo de hospitalización, mayor duración de la estancia y mortalidad por todas las causas. Además, el impacto económico asociado a las ECV en esta población es considerable y el coste acumulado del tratamiento de las comorbilidades puede superar al del tratamiento de la propia EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">9</a>.Alteración funcional pulmonar subclínica y ECVLa evidencia sustenta como las alteraciones iniciales de la función pulmonar son un factor de riesgo para el desarrollo de la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">10</a>. Datos del estudio NHANES I muestran como los pacientes de edad entre 40 y 60 años con un flujo espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) de 63% presentan el doble de riesgo de mortalidad cardiovascular y hospitalización en comparación con los que tienen un FEV1 de 109%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">11</a>. Incluso, aquellos con un FEV1 de 88%, que se puede considerar en el rango de la normalidad, presentan un riesgo de eventos cardiovasculares de 78% (RR 1,78, IC 95% 1,18-2,70) en comparación con los que tienen un FEV1 de 109%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">11</a>.Al considerar variables dinámicas de la función pulmonar, los resultados del estudio ARIC mostraron que un descenso anual del 1,9% en el FEV1 o de 2,1% de la capacidad vital forzada (CVF) se asociaron de forma independiente a un aumento en la incidencia de IC izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">12</a>. Asimismo, datos de las cohortes de los estudios CARDIA y del propio ARIC mostraron asociación entre el accidente cardiovascular y el descenso del FEV1 y CVF y el descenso de la CVF respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">12,13</a>.ECV establecida en la EPOC<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">A.Insuficiencia cardiaca</li></ul>La prevalencia de EPOC en la IC varía entre 11-52% mientras que la prevalencia de IC entre los pacientes EPOC oscila entre 10-46%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">14,15</a>. En un amplio metaanálisis que incluyó a 27 estudios, el riesgo de IC en el EPOC fue 2,57 (IC 95% 1,90-3,47)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">6</a>. El riesgo de ingreso por IC en los pacientes con EPOC se incrementa un 2,9 por año en comparación con el paciente sin EPOC y la mortalidad se relaciona directamente con las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">15</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">B.Cardiopatía isquémica</li></ul>La prevalencia de EPOC en los pacientes con un infarto agudo de miocardio (IAM) oscila entre 7-28%, si bien es difícil determinarla con exactitud por las distintas poblaciones seleccionadas y los diferentes criterios diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">16</a>. De manera inversa, el riesgo relativo de IAM en los pacientes EPOC moderado es de 1,40, siendo de 3,00 en los pacientes con enfermedad severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">17</a>. La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones influyen sobre el riesgo de IAM, de manera que es mayor en las exacerbaciones severas que en las moderadas (RR 2.58, IC 95% 2,26-2,95 y RR 1,58, IC 95% 1,46–1,70, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">18</a>. El aumento de riesgo no se circunscribe a la hospitalización, sino que se mantiene en las semanas posteriores, siendo la troponina al ingreso un predictor de IAM y mortalidad cardiovascular al alta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">19</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">C.Arritmias</li></ul>La EPOC se asocia con un aumento en la incidencia de arritmias ventriculares (AV), fibrilación auricular (FA) y muerte súbita cardiaca (MSC)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">20</a>. La severidad de las arritmias se relaciona con la severidad de la EPOC, la edad, las exacerbaciones y la obstrucción al flujo aéreo. La hipoxia, la hipercapnia, la desaturación nocturna, el daño miocardio directo, la disfunción ventricular, la dilatación auricular y los tratamientos farmacológicos explican al menos parcialmente, la elevada incidencia de arritmias. Los antimuscarínicos de larga duración (LAMA) y los betaadrenérgicos de larga duración (LABA) en monoterapia parecen seguros desde el punto de vista arritmogénico. En cambio, la evidencia sobre su seguridad en combinación es escasa. La mayoría de los ensayos que evalúan la combinación no están específicamente diseñados para analizar la seguridad cardiovascular y excluyen pacientes de alto riesgo con comorbilidades, y patología cardiovascular. Asimismo, la información procedente de los estudios en vida real también es escasa y poco concluyente. Por otro lado, es posible que los beta2 agonistas de corta acción (SABA) tengan una mayor predisposición a desencadenar arritmias al afectar el periodo refractario nodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">21</a>.Mecanismos etiopatogénicos del eje cardiopulmonarLos posibles factores que aumentan la incidencia de la ECV en el paciente EPOC pueden dividirse en dos grupos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Factores etiopatogénicos comunes<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">A.Tabaco</li></ul>El humo del tabaco es el principal factor de riesgo en la etiopatogenia de la EPOC y asimismo en uno de los principales factores de riesgo de enfermedad aterosclerótica, con especial repercusión en la isquemia coronaria y en la enfermedad arterial periférica (EAP). El tabaco produce una respuesta inflamatoria sistémica con aumento del estrés oxidativo, disfunción endotelial y desarrollo y progresión de la placa aterosclerótica que predisponen a la enfermedad arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">22</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">B.Edad</li></ul>La edad se relaciona tanto con la EPOC como con las ECV. Recientemente algunos autores consideran la EPOC como una patología ligada al envejecimiento precoz y acelerado de los pulmones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">23</a>. El pulmón de los ancianos tiene muchos cambios fisiológicos estructurales y anatómicos similares a la EPOC. La senescencia celular endotelial, la disminución de la regeneración celular, y las alteraciones de los telómeros son más frecuentes en los pacientes EPOC, especialmente en aquellos con enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">24</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">C.Factores de riesgo cardiovascular clásicos</li></ul>La hipertensión arterial (HTA), la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la dislipemia y el sedentarismo se presentan con más frecuencia en el paciente EPOC que en la población general de la misma edad y sexo. La HTA es el factor de riesgo cardiovascular (FRCV) más frecuente en la EPOC, siendo 1,71 veces más frecuente una vez ajustado por el resto de FRCV (OR 1,71, IC 95% 1,37-2,13)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">25</a>. Igualmente, la prevalencia de DM2 y síndrome metabólico (SM) es más elevada en los pacientes EPOC, especialmente en aquellos con una enfermedad más severa (1,47, IC 95% 1,09-1,88)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">26</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">D.Polución ambiental</li></ul>La exposición a las partículas ambientales, especialmente las de pequeño tamaño se ha relacionado con un efecto deletéreo sobre pulmón y corazón, aumentando la incidencia de la ECV y exacerbando las lesiones pre-existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">27</a>.Factores intrínsecos de la EPOC<ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">A.Inflamación sistémica</li></ul>La respuesta sistémica inflamatoria de la EPOC es la principal hipótesis que la relaciona con la ECV. Diferentes estudios han demostrado como los biomarcadores de inflamación sistémica se encuentran más elevados en los pacientes con EPOC y ECV concomitante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">28,29</a>. Biomarcadores como la proteína C reactiva (PCR) y el fibrinógeno, se encuentran aumentados en la EPOC y se relacionan con la severidad de la enfermedad y con un aumento de morbilidad y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">30</a>. Otros marcadores inflamatorios de ECV como la troponina y el pro-BNP también se encuentran elevados, tanto durante la fase estable como durante las exacerbaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">31</a>.Las consecuencias de este estado de inflamación crónica subaguda sistémica es la alteración de la estructura arterial, con desarrollo, progresión y en su caso desprendimiento de la placa aterosclerótica, mecanismos principales de la enfermedad coronaria aguda y de la arteriopatía periférica.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">B.Alteraciones de la función plaquetaria</li></ul>La agregación y reactividad plaquetaria y la trombocitosis son especialmente relevantes durante las exacerbaciones y en las semanas inmediatamente posteriores. Datos del estudio SUMMIT mostraron como el riesgo de sufrir un evento cardiovascular se multiplica por diez después de una exacerbación (RR 9,9, IC 95% 6,6-14,9)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">32</a>. Asimismo, la cifra de trombocitosis al ingreso se relaciona con la mortalidad hospitalaria y la mortalidad en el primer año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">33</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">C.Disfunción endotelial</li></ul>El deterioro de la función endotelial es más severo en los pacientes con EPOC en comparación con los pacientes sin EPOC. Esta disfunción endotelial se ha relacionado con una mayor degradación de la elastina pulmonar y arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">34</a>, si bien la causa última no es bien conocida. Se argumenta que puede ser el resultado de una alteración en el balance proteasas/antiproteasas, circunstancia que también se relaciona con la edad. Parece que la disfunción endotelial se correlaciona positivamente con la severidad de la obstrucción, de la inflamación y con las exacerbaciones previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">35</a>.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">D.Hipoxia</li></ul>La hipoxia, que es una de las principales consecuencias clínicas de la EPOC, potencia la inflamación sistémica, el estrés oxidativo, la producción de células grasas y la adhesión celular al endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">36</a>, todos ellos factores predisponentes de la ECV. Asimismo, induce el remodelado arterial, la disfunción endotelial pulmonar y la vasoconstricción arterial que aumenta la presión en la circulación pulmonar (HTP) y conduce a la hipertrofia ventricular derecha (HVD) y a la dilatación de la aurícula derecha (HAD). La HAD puede predisponer a arritmias severas mientras que la HVD acaba produciendo IC derecha. Por otro lado, la hipoxia reduce el aporte de oxígeno al miocardio, lo que predispone a la isquemia coronaria y al IAM tipo 2 (por desequilibrio del balance aporte/necesidad de oxígeno).<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">E.Tratamientos farmacológicos de la EPOC</li></ul>En ocasiones, el tratamiento de la EPOC se ha relacionado con un aumento de las ECV, especialmente la teofilina y los betaadrenérgicos inhalados (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Bien es cierto que la teofilina ha desaparecido prácticamente del tratamiento farmacológico, mientras que los betaadrenérgicos agonistas de acción corta (SABA) y larga (LABA) forman parte del tratamiento de base. La estimulación por parte de los SABA y LABA del sistema adrenérgico podría ser un factor predisponente de arritmias y desencadenante de IC, si bien este efecto se minimiza o es inexistente con los beta2 selectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">24</a>. Los corticoides inhalados por otra parte parece que reducen la mortalidad cardiovascular, si bien se les ha atribuido ser un factor de riesgo de FA y AV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">37</a>. Sin embargo, globalmente, la evidencia de los estudios muestra que la terapia inhalada del EPOC no tiene un efecto significativo sobre el desarrollo de la ECV y así queda reflejado en la recientemente publicada guía GOLD 2023<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">38</a>. Resultados del estudio SUMMIT reflejan como la terapia con LABA con o sin corticoides inhalados, reduce el declinar del FEV1, y la mejora de este se correlaciona con un efecto neutro o positivo sobre la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">30</a>. Sin embargo, es importante resaltar que la evidencia de los efectos de la terapia inhalatoria de la EPOC sobre la ECV tiene algunas lagunas, dado que en la mayoría de los estudios se excluyeron pacientes con ECV establecida, por lo que es complicado evaluar el efecto de la terapia en estos pacientes, por otro lado, muy comunes en la población con EPOC.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">F.Infra diagnóstico e infra tratamiento en la ECV de los pacientes con EPOC</li></ul>La sintomatología de la ECV, en especial la disnea de la IC es con frecuencia difícil de diferenciar de la disnea de la insuficiencia respiratoria, lo que conlleva en muchas ocasiones un infra diagnóstico de la IC y en consecuencia un infra tratamiento. Asimismo, el dolor torácico de la cardiopatía isquémica en el paciente con EPOC es con frecuencia atípico, lo que ocasiona los mismos problemas que en el caso de la IC.En el terreno de la cardiopatía isquémica establecida, ha existido sobre todo en el pasado, una controversia sobre el uso de los betabloqueadores y su posible efecto deletéreo sobre la función pulmonar, de manera que algunos médicos son/eran reacios a utilizar estos fármacos en los pacientes con EPOC. La evidencia muestra como el uso de los betabloqueadores en el paciente con enfermedad coronaria isquémica y EPOC se asocia a una disminución de 27% de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas (RR 0,73, IC 95% 0,60-0,90 y RR 0,77, IC 95% 0,61-0,97, respectivamente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">39</a>. En otro estudio, la supervivencia se redujo en 50% en los pacientes EPOC ingresados con un IAM a los que se les pauto betabloqueadores en comparación con aquellos a los que no se les prescribió (RR 0,50, IC 95% 0,36-0,69)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">1</a>. A pesar de la evidencia incuestionable, estudios observacionales en poblaciones con IAM, muestran una prescripción al alta de betabloqueadores inferior entre 4-30% en los pacientes EPOC en comparación con los pacientes sin EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">19</a>. Por lo tanto, tanto el infra diagnóstico como el infra tratamiento farmacológico pueden ser una causa de la mayor prevalencia e incidencia de ECV en estos pacientes.Seguridad cardiovascular de la terapia broncodilatadora de la EPOCEl tratamiento broncodilatador estándar de la EPOC se basa en los betaagonistas inhalados, antimuscarínicos inhalados y corticoides inhalados, bien en monoterapia o en combinación.Seguridad cardiovascular de los beta2 agonistas en monoterapiaLa evidencia disponible del efecto de los beta2 agonistas de larga duración (LABA) sobre la seguridad cardiovascular no es concluyente. Los beta2 agonistas incrementan la frecuencia cardiaca y los niveles de potasio y en algunos estudios aumentan la incidencia de eventos cardiovasculares, como cardiopatía isquémica y arritmias sobre todo en pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo, con IC prexistente y durante las primeras semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">40,41</a>. Por el contrario, en el estudio SUMMIT donde se incluyeron pacientes de alto riesgo cardiovascular, vilanterol no produjo aumento de arritmias o complicaciones cardiacas en comparación con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">42</a>. Resultados también contradictorios existen para los beta2 de acción corta.Por otro lado, los beta2 agonistas mejoran la hiperinflación, la función pulmonar y la hipoxia, de manera que pueden beneficiar la hemodinámica cardiaca tanto de las cavidades derechas como del ventrículo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">43</a>.Seguridad cardiovascular de los antimuscarínicos de larga duración (LAMA)La evidencia sobre el efecto de los LAMA sobre los eventos cardiovasculares tampoco es concluyente. Al inhibir el sistema parasimpático, pueden inducir taquiarritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">44</a>. Estudios de cohortes y metaanálisis no confirman los datos anteriores y consideran seguros los LAMA desde el punto de vista cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">45,46</a>. Un reciente metaanálisis no encuentra aumento de los eventos cardiovasculares con los LAMA, mientras que pueden tener un efecto cardiovascular beneficioso al incrementar el FEV1, disminuir las exacerbaciones y mejorar la hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">47</a>.Seguridad de la terapia broncodilatadora dual<ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">A.Combinación de LABA y LAMA</li></ul>La terapia dual es una estrategia frecuente en el paciente EPOC. En principio, al actuar estimulando el sistema simpático e inhibiendo el parasimpático, los posibles efectos adversos cardiovasculares podrían ser sumatorios. Los resultados sobre la seguridad de los LAMA en combinación inicialmente eran discordantes, aunque con una mayoría de estudios que mostraban su seguridad cardiovascular frente a los que sugerían un mayor riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">48</a>. En un metaanálisis reciente de Zhang, no se encuentra una mayor incidencia de arritmias, ictus, cardiopatía isquémica o IC al utilizar la combinación de LABA y LAMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">49</a>, lo cual es congruente con las indicaciones recientes de la guía GOLD 2023<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">38</a>. En cualquier caso, son necesarios más estudios diseñados específicamente para valorar la seguridad cardiovascular y, mientras tanto, debe individualizarse el tratamiento, teniendo especial atención en los pacientes con IC previa.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">B.Corticoides inhalados en monoterapia y en combinación</li></ul>El análisis post hoc del estudio EUROSCOP mostró como tras un seguimiento de tres años, 800 μg/día de budesonida inhalada reducía la incidencia de cardiopatía isquémica en comparación con placebo en una población con FEV1 de 75% y edad de 52 años de media (3,0 vs. 5,3%; p = 0,048, IC 95% -4,7–-0,0%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">50</a>. En el estudio TORCH, la combinación de fluticasona y salmeterol mostró una reducción de 17,7% de la mortalidad por todas las causas en comparación con placebo (0,825, IC 95% 0,681- 1,002; p = 0,052) siendo la mortalidad cardiovascular inferior en el grupo de salmeterol en monoterapia en comparación con la terapia dual y fluticasona sola <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">51</a>. Posteriormente, el estudio SUMMIT tampoco encontró diferencias en la mortalidad total y mortalidad cardiovascular para la combinación fluticasona/vilanterol frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">52</a>. Con respecto a variables cardiovasculares intermedias, la combinación LABA/corticoide reduce la hiperinsuflación pulmonar y como consecuencia, mejora la función del ventrículo derecho y el volumen de las cavidades izquierdas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">42,53</a>. En general la combinación de corticoides con LABA no parece aumentar el riesgo cardiovascular, si bien tampoco ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares.Triple terapia y mortalidad cardiovascularLa eficacia y seguridad de la triple terapia LABA/LAMA/CI ha sido evaluada en diversos ensayos clínicos.El ensayo clínico TRIBUTE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">54</a> en pacientes con EPOC severo y muy severo con exacerbaciones previas, no encontró diferencias significativas en la mortalidad total al comparar beclometasona/formoterol/glicopirronio frente a indacaterol/glicopirronio, si bien disminuyeron las exacerbaciones en un 15% en favor de la triple terapia.El ensayo clínico IMPACT (10,355 pacientes con EPOC con FEV1<50% y exacerbaciones previas), comparó la triple terapia de fluticasona/umeclidinium/vilanterol frente a dos terapias duales CI/LABA o LABA/LAMA. La triple terapia redujo la incidencia de exacerbaciones, las hospitalizaciones relacionadas con el EPOC y en un 28% la mortalidad por todas las causas (RR 0,72, IC 95% 0,53-0,99) en comparación con la terapia dual umeclidinium/vilanterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">55</a>. Con respecto a la mortalidad cardiovascular, en el estudio IMPACT no se encontraron beneficios significativos en el grupo fluticasona/umeclidinium/vilanterol frente a la terapia dual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">56</a>.El estudio ETHOS incluyó a 8509 pacientes entre 40-80 años con un FEV1<50% y antecedentes de exacerbaciones con el objetivo de comparar dos dosis de triple terapia de formoterol/glicopirronio/budesonida (320 o 160 μg) frente a dos terapias duales de LAMA/LABA y LABA/CI. El 70% de los pacientes tenía al menos un FRCV. La triple terapia redujo las exacerbaciones en comparación con la terapia dual, siendo mayor en la rama de budesonida 320 μg. En el análisis post hoc que excluía los casos perdidos, la triple terapia con budesonida 320 μg redujo significativamente la mortalidad por todas las causas en un 49% en comparación con la terapia dual LABA/LAMA (RR 0,51, IC 95% 0,33-0,80) y en 28% no estadísticamente significativo con respecto a la terapia CI/LABA y triple terapia con budesonida 160 μg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">57</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La mortalidad de origen cardiovascular también se redujo en la triple terapia con budesonida 320 μg (0,5%) en comparación con LABA/LAMA (1,4%) y con la triple terapia budesonida 160 μg (0,8%), siendo similar con respecto a la terapia dual LABA/CI (0,5%) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia>En consecuencia, la actualización de la guía GOLD 2023 incluye la triple terapia como tratamiento eficaz en la reducción de la mortalidad por todas las causas en los pacientes con EPOC sintomático de acuerdo con los resultados de los estudios ETHOS e IMPACT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">38</a>.Posibles mecanismos implicados en la reducción de la mortalidad con la triple terapiaLa hiperinsuflación pulmonar es una de las principales consecuencias de la EPOC y tiene un impacto relevante sobre la hemodinámica cardiaca. Tanto la triple terapia como la terapia dual han demostrado mejorar la funcionalidad pulmonar, disminuir el declive del FEV1 y disminuir la hiperinsuflación pulmonar y como consecuencia mejorar los parámetros hemodinámicos cardiacos, lo que indirectamente podría reducir la comorbilidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">58</a>.La triple terapia también mejora la hipoxemia del paciente EPOC, lo que reduce la resistencia vascular del territorio pulmonar, disminuyendo la postcarga del ventrículo derecho y la HAD, así como aumenta el gasto cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">59</a>.En tercer lugar, tanto la terapia dual como la triple terapia han mostrado en diferentes estudios y poblaciones reducir las exacerbaciones. Durante las exacerbaciones moderadas y severas, se produce una activación de la inflamación pulmonar y sistémica, con aumento de los biomarcadores inflamatorios, que a su vez están implicados en el desarrollo y evolución de la aterosclerosis, en las arritmias cardiacas y en la IC.En cuarto lugar, las complicaciones cardiacas están muy relacionadas con el estado de inflamación sistémica crónica de baja intensidad que supone uno de los principales mecanismos fisiopatológicos de la EPOC. El estado inflamatorio se relaciona más específicamente con la formación, progresión y ruptura de la placa aterosclerótica y por lo tanto con la cardiopatía isquémica y el ictus. La presencia de los corticoides en la triple terapia pude reducir la actividad inflamatoria sistémica y la cascada de biomarcadores aterogénicos. La reducción de la mortalidad cardiovascular en el estudio ETHOS fue superior en la rama de budesonida 320 μg en comparación con budesonida 160 μg (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">57</a>, lo que sugiere una relación dosis dependiente de los corticoides inhalados, compatible con los resultados del estudio EUROSCOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">50</a>.Finalmente, los estudios con terapia dual LABA + CI no lograron beneficios en términos de mortalidad global y cardiovascular mientras que la triple terapia, en especial el estudio ETHOS, si ha demostrado beneficios en ambas variables. Cabe por ello sugerir que la asociación de los LAMA a la terapia dual LABA + CI puede tener un papel relevante añadido sobre la mortalidad total y cardiovascular, más aun teniendo en cuenta, que su beneficio en monoterapia ya fue demostrado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">60</a>.En resumen, como hipótesis, se puede sugerir que la triple terapia de budesonida 320 μg /glucopirronio/formoterol produce un beneficio en la mortalidad cardiovascular como consecuencia de mejorar la hemodinámica cardiaca al reducir la hiperinsuflación y la hipoxia y disminuir la actividad inflamatoria sistémica tanto crónica como la aguda durante las exacerbaciones.Tratamiento de la comorbilidad cardiovascular en la EPOCBetabloqueadoresLa utilización de los betabloqueadores (BB) en la EPOC siempre ha sido un tema controvertido, a pesar de que, desde hace tiempo, las guías de IC recomiendan su utilización independientemente de la presencia de la enfermedad. Los beta2 agonistas inhalados estimulan los receptores de la pared bronquial produciendo broncodilatación, que podría ser revertida por los betabloqueadores no selectivos como el propanolol. Existe abundante evidencia de que esto no ocurre con los beta1 selectivos como bisoprolol, carvedilol, metropolol o atenolol, que tienen una afinidad 20 veces mayor por los receptores beta1 en comparación con los beta2. Más aún, el bloqueo de los receptores beta1 podría aumentar la expresión y sensibilidad de los receptores beta2 convirtiendo el efecto de los BB y los beta2 agonistas en sinérgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">61</a>. Una revisión sistemática pone de manifiesto como la utilización de los BB selectivos en presencia de obstrucción al flujo aéreo, no produce un aumento de las exacerbaciones, no empeora el FEV1 ni la CVF, no aumenta la disnea ni produce otros efectos adversos respiratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">62</a>, y, por otro lado, su utilización se asocia a importantes beneficios cardiovasculares también en los pacientes con EPOC, reduciendo la mortalidad, los ingresos hospitalarios, las exacerbaciones y no aumentando la mortalidad peri hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">63,64</a>.Inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA)Los SRAA intervienen en la etiopatogenia de la EPOC por medio de mecanismos como la actividad proinflamatoria y la fibrosis pulmonar. Datos del Multi Ethnic Study of Atherosclerosis que incluyó pacientes entre 45 y 84 años sin ECV sugieren que el bloqueo del SRAA a altas dosis protege de la evolución del enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">65</a>. Existe el inconveniente de que los inhibidores de la enzima de conversión (IECAS) inducen tos con frecuencia, por lo que en otro estudio se les ha asociado a un aumento de la obstrucción al flujo aéreo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">66</a>. En consecuencia, aunque parece que pudieran tener un efecto beneficioso en la EPOC, debe individualizarse su uso y seleccionar preferentemente los antagonistas de receptor AT2. Recientemente se ha publicado un subanálisis del estudio PARADIGM-HF en el que se demuestra que el beneficio de sacubitrilo valsartán frente a enalapril es similar en los pacientes con EPOC y sin EPOC, por lo que los pacientes con EPOC pueden beneficiarse de este bloqueo dual del SRAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">67</a>.EstatinasLos posibles beneficios de las estatinas en el paciente con EPOC son controvertidos a la luz de la evidencia existente, si bien parecen ser seguras y no afectar negativamente la función pulmonar. Algunos estudios muestran como el uso de estatinas se asocia a una disminución de la mortalidad a largo plazo en pacientes EPOC en comparación con aquellos que no las usaron, mientras que otros estudios sugieren una reducción de la obstrucción al flujo aéreo y un enlentecimiento del declive del FEV1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">68,69</a>. En un estudio en pacientes con comorbilidad de IC, no mostraron beneficios en términos de morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">70</a>. En cualquier caso, las estatinas tienen efecto antiinflamatorio que podría ser beneficioso en la EPOC, y tienen indicaciones claras e inequívocas en la comorbilidad cardiovascular, sobre todo aterosclerótica.AntiagregantesLa trombocitosis y las alteraciones de la funcionalidad plaquetaria están presentes en la EPOC, especialmente durante las exacerbaciones moderadas y severas y constituyen un factor de riesgo de aterotrombosis, ictus y cardiopatía isquémica. Aunque la evidencia no es concluyente, en dos estudios parece observarse una reducción de la mortalidad en los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">33,71</a>.Otros fármacos usados en la comorbilidad cardiovascularLos antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) son fármacos de primera elección en los pacientes con IC y fracción de eyección reducida, comorbilidad frecuente en el paciente EPOC. Un análisis conjunto de los estudios RALES (espironolactona) y EMPHASIS-HF (eplerenona) pone de manifiesto que los beneficios de los ARM frente a placebo sobre la variable principal de mortalidad cardiovascular y hospitalización por IC son consistentes entre los pacientes con EPOC y sin EPOC (RR de 0,66 y 0,65, p de interacción 0,93)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">72</a>.Otros fármacos de primera línea en el tratamiento de la IC recientemente introducidos son los inhibidores del receptor SGLT2 (iSGLT2). Un reciente metaanálisis que incluye 1.292 pacientes con COPD muestra como los iSLT2 en comparación con placebo reducen un 28% la variable combinada de mortalidad cardiovascular y hospitalización por IC (RR = 0,72, IC 95% 0,60-0,86)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">73</a>. En cuanto a la seguridad, otro metaanálisis que analiza 86 efectos adversos cardiovasculares y 58 efectos adversos respiratorios demuestra como los iSGLT2 frente a placebo reducen la incidencia de seis efectos adversos respiratorios, entre ellos la EPOC (RR 0,77, IC 95% 0,62-0,96) sin encontrar diferencias en los 52 restantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">74</a>.Los diuréticos son utilizados en el tratamiento de la IC sintomática. Si bien la evidencia no es abundante, las tiazidas no aumentan las exacerbaciones ni complicaciones respiratorias en el paciente con EPOC mientras que la evidencia sobre los diuréticos de asa es menos concluyente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">75</a>. Por ello, el uso de diuréticos debe ser individualizado, teniendo en cuenta que el uso de dosis elevadas puede reducir la hidratación y dificultar la expulsión de las secreciones bronquiales.Finalmente, el estado protrombótico y procoagulante es frecuente en los pacientes con EPOC y en algunos fenotipos en particular. Por ello, además de los antiagregantes, los anticoagulantes pueden jugar un papel relevante todavía no bien definido. Una revisión reciente sobre el efecto de los anticoagulantes en los pacientes con EPOC sugiere que pueden reducir la mortalidad sin aumentar el riesgo de sangrado mayor en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">76</a>.En conclusión, la asociación de la patología cardiovascular en el paciente EPOC se basa en el nexo común del eje cardiopulmonar. La comorbilidad cardiovascular es muy frecuente en el paciente con EPOC e incrementa notablemente el riesgo de mortalidad y hospitalización en estos pacientes; Incluso, las complicaciones cardiovasculares y la IC en particular, son la principal causa de segundos ingresos por encima de las causas respiratorias. Por ello, reducir las exacerbaciones utilizando de forma precoz e intensiva la triple terapia puede ser la terapia más eficaz para reducir la mortalidad y morbilidad asociada al eje cardiopulmonar. Asimismo, es muy importante el tratamiento intensivo de la comorbilidad cardiovascular en el paciente EPOC, ya que la mayor parte de los fármacos cardiovasculares han demostrado ser seguros y en muchos casos reducir la incidencia de eventos cardiovasculares.Consideraciones éticasAl tratarse de una revisión, no existe investigación en seres humanos.FinanciaciónEl presente trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación pública o privada.Conflicto de interesesEl autor declara haber recibido honorarios como consultor o ponente en los últimos cinco años para Astra Zeneca, Boheringer Ingelheim, Casen-Recordati, Daiichi Sankyo, Glaxo, Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, Viatris." 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Therefore, the therapeutic approach to COPD should not only include the treatment of respiratory complications, but also the prevention and treatment of cardiovascular diseases, which are very common in these patients. In this sense, in the last years, studies have been carried out that analyze the effect of the different types of inhaled therapy on all-cause mortality and cardiovascular mortality in particular." ] ] "multimedia" => array:5 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1561 "Ancho" => 3250 "Tamanyo" => 314562 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Esquema del continuum cardiopulmonar. Con autorización de: Trinkmann F. et al." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1916 "Ancho" => 3253 "Tamanyo" => 279133 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mortalidad por todas las causas en el estudio ETHOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">57</a>." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ECV: enfermedad cardiovascular.Tomada parcialmente de: Qu S, Zhu J. A Nomogram for Predicting Cardiovascular Diseases in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Patients. J Healthc Eng. 2022;2022:6394290." 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos respiratorios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Potenciales efectos cardiacos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evidencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LABAs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejora de la obstrucción al flujo aéreoDisminución de la disneaAumento de la tolerancia al ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Isquemia miocárdicaArritmiasProlongación del QT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En su conjunto, no han mostrado aumentar el riesgo de eventos cardiacos, si bien pueden inducir arritmias en pacientes con IC establecida por lo que se recomienda individualizar el tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">LAMAs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disminución de la disneaReducción de exacerbacionesAumento de la tolerancia al ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ArritmiasInfarto agudo de miocardioInsuficiencia cardiaca \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">En algunos estudios se ha asociado a una mayor incidencia de arritmias y mortalidad, si bien la evidencia es escasa, por lo que se consideran seguros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CI + LABAs \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejora de la obstrucción al flujo aéreoDisminución de la disneaDisminuyen las exacerbacionesMejora de la tolerancia al ejercicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los corticoides inhalados pueden empeorar la IC establecida mientras que tienen un efecto protector sobre el IAM \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La evidencia sobre el empeoramiento de la IC es insuficiente y se precisan más estudios. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Teofilina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Broncodilatador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Arritmias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Predisponen a las arritmias a dosis altas. También inducen latidos ectópicos y taquicardia sinusal a dosis bajas. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Roflumilast \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mejora de la función pulmonar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Arritmias (FA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No existe evidencia de efectos adversos cardiovasculares \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Posibles efectos cardiovasculares de los fármacos utilizados en el tratamiento de la EPOC13 (Adaptada)" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "BFG: budesonida/formoterol/glicopirronio; GFF: glicopirronio/formoterol; BFF: budesonida formoterol.Unidades de los tratamientos en microgramos. Los datos son valores absolutos y porcentajes (%)." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BGF 320/18/9,6(n = 2.137) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BGF 160/18/9,6(n = 2.121) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GFF 18/9,6(n = 2.120) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BFF 320/9,6(n = 2.131) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todos(n = 8.509) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muertes totales</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos originales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">30 (1,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">44 (2,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52 (2,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">38 (1,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">164 (1,9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos revisados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 (1,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">55 (2,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">64 (3,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 (2,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">202 (2,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muertes adjudicadas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos originales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27 (1,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42 (2,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 (2,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 (1,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">151 (1,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos revisados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">28 (1,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 (2,0) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">50 (2,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 (1,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">156 (1,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cardiovascular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16 (0,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 (1,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">67 (0,8) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Respiratoria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">34 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">EPOC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Neumonia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (< 0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 (< 0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (< 0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (< 0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cáncer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (< 0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7 (0,3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">18 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Otras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">37 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " colspan="6" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Muertes no adjudicadas</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos originales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 (< 0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 (0,1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13 (0,2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Datos revisados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 (0,4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 (0,6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 (0,7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 (0,5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Causas de mortalidad en el estudio ETHOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">57</a> (Adaptada)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:76 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0385" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Chronic obstructive pulmonary disease and cardiac diseases: an urgent need for integrated care" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "S. 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REVISIÓN

El eje cardiopulmonar y la mortalidad cardiovascular en el paciente EPOC

Cardiopulmonary axis and cardiovascular mortality in patients with COPD

A. Calderón Montero

Centro de Salud Pedro Laín Entralgo, Madrid, España

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aunque esta cifra puede estar infra estimada&#46; Ya los resultados del <span class="elsevierStyleItalic">Lung Health Study</span> mostraron c&#243;mo las ECV son responsables de 42&#37; de los primeros ingresos del paciente EPOC y de 48&#37; de las readmisiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Asimismo&#44; las exacerbaciones son una de las principales causas de eventos cardiovasculares en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sustrato sobre el que se desarrolla esta &#237;ntima relaci&#243;n entre la EPOC y las ECV es el eje cardiopulmonar&#46; Si bien la relaci&#243;n entre el sistema respiratorio y el sistema circulatorio siempre ha estado presente&#44; s&#243;lo en los &#250;ltimos a&#241;os los estudios han manifestado la importancia del eje y el <span class="elsevierStyleItalic">continuum</span> cardiopulmonar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Dado que la EPOC es tras las ECV y el c&#225;ncer&#44; la cuarta causa de mortalidad en nuestro medio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se hace imprescindible realizar una revisi&#243;n sobre las evidencias epidemiol&#243;gicas&#44; los mecanismos fisiopatol&#243;gicos y el abordaje terap&#233;utico precoz y adecuado de las complicaciones cardiovasculares en el paciente con EPOC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Relaci&#243;n entre la EPOC y la ECV</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de la ECV en la EPOC est&#225; actualmente suficientemente documentada&#44; si bien oscila entre 15-70&#37; en funci&#243;n de los estudios y las poblaciones seleccionadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#44; siendo la insuficiencia cardiaca &#40;IC&#41; la principal causa de mortalidad en el paciente con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La presencia de ECV se asocia a un mayor riesgo de hospitalizaci&#243;n&#44; mayor duraci&#243;n de la estancia y mortalidad por todas las causas&#46; Adem&#225;s&#44; el impacto econ&#243;mico asociado a las ECV en esta poblaci&#243;n es considerable y el coste acumulado del tratamiento de las comorbilidades puede superar al del tratamiento de la propia EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Alteraci&#243;n funcional pulmonar subcl&#237;nica y ECV</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia sustenta como las alteraciones iniciales de la funci&#243;n pulmonar son un factor de riesgo para el desarrollo de la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Datos del estudio NHANES I muestran como los pacientes de edad entre 40 y 60 a&#241;os con un flujo espiratorio m&#225;ximo en el primer segundo &#40;FEV1&#41; de 63&#37; presentan el doble de riesgo de mortalidad cardiovascular y hospitalizaci&#243;n en comparaci&#243;n con los que tienen un FEV1 de 109&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Incluso&#44; aquellos con un FEV1 de 88&#37;&#44; que se puede considerar en el rango de la normalidad&#44; presentan un riesgo de eventos cardiovasculares de 78&#37; &#40;RR 1&#44;78&#44; IC 95&#37; 1&#44;18-2&#44;70&#41; en comparaci&#243;n con los que tienen un FEV1 de 109&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al considerar variables din&#225;micas de la funci&#243;n pulmonar&#44; los resultados del estudio ARIC mostraron que un descenso anual del 1&#44;9&#37; en el FEV1 o de 2&#44;1&#37; de la capacidad vital forzada &#40;CVF&#41; se asociaron de forma independiente a un aumento en la incidencia de IC izquierda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Asimismo&#44; datos de las cohortes de los estudios CARDIA y del propio ARIC mostraron asociaci&#243;n entre el accidente cardiovascular y el descenso del FEV1 y CVF y el descenso de la CVF respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">ECV establecida en la EPOC</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">A&#46;</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Insuficiencia cardiaca</p></li></ul></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de EPOC en la IC var&#237;a entre 11-52&#37; mientras que la prevalencia de IC entre los pacientes EPOC oscila entre 10-46&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; En un amplio metaan&#225;lisis que incluy&#243; a 27 estudios&#44; el riesgo de IC en el EPOC fue 2&#44;57 &#40;IC 95&#37; 1&#44;90-3&#44;47&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El riesgo de ingreso por IC en los pacientes con EPOC se incrementa un 2&#44;9 por a&#241;o en comparaci&#243;n con el paciente sin EPOC y la mortalidad se relaciona directamente con las exacerbaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">B&#46;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cardiopat&#237;a isqu&#233;mica</p></li></ul></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de EPOC en los pacientes con un infarto agudo de miocardio &#40;IAM&#41; oscila entre 7-28&#37;&#44; si bien es dif&#237;cil determinarla con exactitud por las distintas poblaciones seleccionadas y los diferentes criterios diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; De manera inversa&#44; el riesgo relativo de IAM en los pacientes EPOC moderado es de 1&#44;40&#44; siendo de 3&#44;00 en los pacientes con enfermedad severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones influyen sobre el riesgo de IAM&#44; de manera que es mayor en las exacerbaciones severas que en las moderadas &#40;RR 2&#46;58&#44; IC 95&#37; 2&#44;26-2&#44;95 y RR 1&#44;58&#44; IC 95&#37; 1&#44;46&#8211;1&#44;70&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El aumento de riesgo no se circunscribe a la hospitalizaci&#243;n&#44; sino que se mantiene en las semanas posteriores&#44; siendo la troponina al ingreso un predictor de IAM y mortalidad cardiovascular al alta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">C&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Arritmias</p></li></ul></p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EPOC se asocia con un aumento en la incidencia de arritmias ventriculares &#40;AV&#41;&#44; fibrilaci&#243;n auricular &#40;FA&#41; y muerte s&#250;bita cardiaca &#40;MSC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La severidad de las arritmias se relaciona con la severidad de la EPOC&#44; la edad&#44; las exacerbaciones y la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo&#46; La hipoxia&#44; la hipercapnia&#44; la desaturaci&#243;n nocturna&#44; el da&#241;o miocardio directo&#44; la disfunci&#243;n ventricular&#44; la dilataci&#243;n auricular y los tratamientos farmacol&#243;gicos explican al menos parcialmente&#44; la elevada incidencia de arritmias&#46; Los antimuscar&#237;nicos de larga duraci&#243;n &#40;LAMA&#41; y los betaadren&#233;rgicos de larga duraci&#243;n &#40;LABA&#41; en monoterapia parecen seguros desde el punto de vista arritmog&#233;nico&#46; En cambio&#44; la evidencia sobre su seguridad en combinaci&#243;n es escasa&#46; La mayor&#237;a de los ensayos que eval&#250;an la combinaci&#243;n no est&#225;n espec&#237;ficamente dise&#241;ados para analizar la seguridad cardiovascular y excluyen pacientes de alto riesgo con comorbilidades&#44; y patolog&#237;a cardiovascular&#46; Asimismo&#44; la informaci&#243;n procedente de los estudios en vida real tambi&#233;n es escasa y poco concluyente&#46; Por otro lado&#44; es posible que los beta2 agonistas de corta acci&#243;n &#40;SABA&#41; tengan una mayor predisposici&#243;n a desencadenar arritmias al afectar el periodo refractario nodal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismos etiopatog&#233;nicos del eje cardiopulmonar</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los posibles factores que aumentan la incidencia de la ECV en el paciente EPOC pueden dividirse en dos grupos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Factores etiopatog&#233;nicos comunes</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">A&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tabaco</p></li></ul></p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El humo del tabaco es el principal factor de riesgo en la etiopatogenia de la EPOC y asimismo en uno de los principales factores de riesgo de enfermedad ateroscler&#243;tica&#44; con especial repercusi&#243;n en la isquemia coronaria y en la enfermedad arterial perif&#233;rica &#40;EAP&#41;&#46; El tabaco produce una respuesta inflamatoria sist&#233;mica con aumento del estr&#233;s oxidativo&#44; disfunci&#243;n endotelial y desarrollo y progresi&#243;n de la placa ateroscler&#243;tica que predisponen a la enfermedad arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">B&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edad</p></li></ul></p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad se relaciona tanto con la EPOC como con las ECV&#46; Recientemente algunos autores consideran la EPOC como una patolog&#237;a ligada al envejecimiento precoz y acelerado de los pulmones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El pulm&#243;n de los ancianos tiene muchos cambios fisiol&#243;gicos estructurales y anat&#243;micos similares a la EPOC&#46; La senescencia celular endotelial&#44; la disminuci&#243;n de la regeneraci&#243;n celular&#44; y las alteraciones de los tel&#243;meros son m&#225;s frecuentes en los pacientes EPOC&#44; especialmente en aquellos con enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">C&#46;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores de riesgo cardiovascular cl&#225;sicos</p></li></ul></p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#44; la obesidad&#44; la diabetes mellitus tipo 2 &#40;DM2&#41;&#44; la dislipemia y el sedentarismo se presentan con m&#225;s frecuencia en el paciente EPOC que en la poblaci&#243;n general de la misma edad y sexo&#46; La HTA es el factor de riesgo cardiovascular &#40;FRCV&#41; m&#225;s frecuente en la EPOC&#44; siendo 1&#44;71 veces m&#225;s frecuente una vez ajustado por el resto de FRCV &#40;OR 1&#44;71&#44; IC 95&#37; 1&#44;37-2&#44;13&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Igualmente&#44; la prevalencia de DM2 y s&#237;ndrome metab&#243;lico &#40;SM&#41; es m&#225;s elevada en los pacientes EPOC&#44; especialmente en aquellos con una enfermedad m&#225;s severa &#40;1&#44;47&#44; IC 95&#37; 1&#44;09-1&#44;88&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">D&#46;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Poluci&#243;n ambiental</p></li></ul></p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La exposici&#243;n a las part&#237;culas ambientales&#44; especialmente las de peque&#241;o tama&#241;o se ha relacionado con un efecto delet&#233;reo sobre pulm&#243;n y coraz&#243;n&#44; aumentando la incidencia de la ECV y exacerbando las lesiones pre-existentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Factores intr&#237;nsecos de la EPOC</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">A&#46;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inflamaci&#243;n sist&#233;mica</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La respuesta sist&#233;mica inflamatoria de la EPOC es la principal hip&#243;tesis que la relaciona con la ECV&#46; Diferentes estudios han demostrado como los biomarcadores de inflamaci&#243;n sist&#233;mica se encuentran m&#225;s elevados en los pacientes con EPOC y ECV concomitante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></a>&#46; Biomarcadores como la prote&#237;na C reactiva &#40;PCR&#41; y el fibrin&#243;geno&#44; se encuentran aumentados en la EPOC y se relacionan con la severidad de la enfermedad y con un aumento de morbilidad y mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Otros marcadores inflamatorios de ECV como la troponina y el pro-BNP tambi&#233;n se encuentran elevados&#44; tanto durante la fase estable como durante las exacerbaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las consecuencias de este estado de inflamaci&#243;n cr&#243;nica subaguda sist&#233;mica es la alteraci&#243;n de la estructura arterial&#44; con desarrollo&#44; progresi&#243;n y en su caso desprendimiento de la placa ateroscler&#243;tica&#44; mecanismos principales de la enfermedad coronaria aguda y de la arteriopat&#237;a perif&#233;rica&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">B&#46;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alteraciones de la funci&#243;n plaquetaria</p></li></ul></p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La agregaci&#243;n y reactividad plaquetaria y la trombocitosis son especialmente relevantes durante las exacerbaciones y en las semanas inmediatamente posteriores&#46; Datos del estudio SUMMIT mostraron como el riesgo de sufrir un evento cardiovascular se multiplica por diez despu&#233;s de una exacerbaci&#243;n &#40;RR 9&#44;9&#44; IC 95&#37; 6&#44;6-14&#44;9&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Asimismo&#44; la cifra de trombocitosis al ingreso se relaciona con la mortalidad hospitalaria y la mortalidad en el primer a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">C&#46;</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Disfunci&#243;n endotelial</p></li></ul></p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El deterioro de la funci&#243;n endotelial es m&#225;s severo en los pacientes con EPOC en comparaci&#243;n con los pacientes sin EPOC&#46; Esta disfunci&#243;n endotelial se ha relacionado con una mayor degradaci&#243;n de la elastina pulmonar y arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; si bien la causa &#250;ltima no es bien conocida&#46; Se argumenta que puede ser el resultado de una alteraci&#243;n en el balance proteasas&#47;antiproteasas&#44; circunstancia que tambi&#233;n se relaciona con la edad&#46; Parece que la disfunci&#243;n endotelial se correlaciona positivamente con la severidad de la obstrucci&#243;n&#44; de la inflamaci&#243;n y con las exacerbaciones previas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">D&#46;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hipoxia</p></li></ul></p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia&#44; que es una de las principales consecuencias cl&#237;nicas de la EPOC&#44; potencia la inflamaci&#243;n sist&#233;mica&#44; el estr&#233;s oxidativo&#44; la producci&#243;n de c&#233;lulas grasas y la adhesi&#243;n celular al endotelio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; todos ellos factores predisponentes de la ECV&#46; Asimismo&#44; induce el remodelado arterial&#44; la disfunci&#243;n endotelial pulmonar y la vasoconstricci&#243;n arterial que aumenta la presi&#243;n en la circulaci&#243;n pulmonar &#40;HTP&#41; y conduce a la hipertrofia ventricular derecha &#40;HVD&#41; y a la dilataci&#243;n de la aur&#237;cula derecha &#40;HAD&#41;&#46; La HAD puede predisponer a arritmias severas mientras que la HVD acaba produciendo IC derecha&#46; Por otro lado&#44; la hipoxia reduce el aporte de ox&#237;geno al miocardio&#44; lo que predispone a la isquemia coronaria y al IAM tipo 2 &#40;por desequilibrio del balance aporte&#47;necesidad de ox&#237;geno&#41;&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">E&#46;</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tratamientos farmacol&#243;gicos de la EPOC</p></li></ul></p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ocasiones&#44; el tratamiento de la EPOC se ha relacionado con un aumento de las ECV&#44; especialmente la teofilina y los betaadren&#233;rgicos inhalados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bien es cierto que la teofilina ha desaparecido pr&#225;cticamente del tratamiento farmacol&#243;gico&#44; mientras que los betaadren&#233;rgicos agonistas de acci&#243;n corta &#40;SABA&#41; y larga &#40;LABA&#41; forman parte del tratamiento de base&#46; La estimulaci&#243;n por parte de los SABA y LABA del sistema adren&#233;rgico podr&#237;a ser un factor predisponente de arritmias y desencadenante de IC&#44; si bien este efecto se minimiza o es inexistente con los beta2 selectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los corticoides inhalados por otra parte parece que reducen la mortalidad cardiovascular&#44; si bien se les ha atribuido ser un factor de riesgo de FA y AV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; globalmente&#44; la evidencia de los estudios muestra que la terapia inhalada del EPOC no tiene un efecto significativo sobre el desarrollo de la ECV y as&#237; queda reflejado en la recientemente publicada gu&#237;a GOLD 2023<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Resultados del estudio SUMMIT reflejan como la terapia con LABA con o sin corticoides inhalados&#44; reduce el declinar del FEV1&#44; y la mejora de este se correlaciona con un efecto neutro o positivo sobre la ECV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es importante resaltar que la evidencia de los efectos de la terapia inhalatoria de la EPOC sobre la ECV tiene algunas lagunas&#44; dado que en la mayor&#237;a de los estudios se excluyeron pacientes con ECV establecida&#44; por lo que es complicado evaluar el efecto de la terapia en estos pacientes&#44; por otro lado&#44; muy comunes en la poblaci&#243;n con EPOC&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">F&#46;</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Infra diagn&#243;stico e infra tratamiento en la ECV de los pacientes con EPOC</p></li></ul></p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a de la ECV&#44; en especial la disnea de la IC es con frecuencia dif&#237;cil de diferenciar de la disnea de la insuficiencia respiratoria&#44; lo que conlleva en muchas ocasiones un infra diagn&#243;stico de la IC y en consecuencia un infra tratamiento&#46; Asimismo&#44; el dolor tor&#225;cico de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica en el paciente con EPOC es con frecuencia at&#237;pico&#44; lo que ocasiona los mismos problemas que en el caso de la IC&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el terreno de la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica establecida&#44; ha existido sobre todo en el pasado&#44; una controversia sobre el uso de los betabloqueadores y su posible efecto delet&#233;reo sobre la funci&#243;n pulmonar&#44; de manera que algunos m&#233;dicos son&#47;eran reacios a utilizar estos f&#225;rmacos en los pacientes con EPOC&#46; La evidencia muestra como el uso de los betabloqueadores en el paciente con enfermedad coronaria isqu&#233;mica y EPOC se asocia a una disminuci&#243;n de 27&#37; de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas &#40;RR 0&#44;73&#44; IC 95&#37; 0&#44;60-0&#44;90 y RR 0&#44;77&#44; IC 95&#37; 0&#44;61-0&#44;97&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; En otro estudio&#44; la supervivencia se redujo en 50&#37; en los pacientes EPOC ingresados con un IAM a los que se les pauto betabloqueadores en comparaci&#243;n con aquellos a los que no se les prescribi&#243; &#40;RR 0&#44;50&#44; IC 95&#37; 0&#44;36-0&#44;69&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; A pesar de la evidencia incuestionable&#44; estudios observacionales en poblaciones con IAM&#44; muestran una prescripci&#243;n al alta de betabloqueadores inferior entre 4-30&#37; en los pacientes EPOC en comparaci&#243;n con los pacientes sin EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; tanto el infra diagn&#243;stico como el infra tratamiento farmacol&#243;gico pueden ser una causa de la mayor prevalencia e incidencia de ECV en estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Seguridad cardiovascular de la terapia broncodilatadora de la EPOC</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento broncodilatador est&#225;ndar de la EPOC se basa en los betaagonistas inhalados&#44; antimuscar&#237;nicos inhalados y corticoides inhalados&#44; bien en monoterapia o en combinaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Seguridad cardiovascular de los beta2 agonistas en monoterapia</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia disponible del efecto de los beta2 agonistas de larga duraci&#243;n &#40;LABA&#41; sobre la seguridad cardiovascular no es concluyente&#46; Los beta2 agonistas incrementan la frecuencia cardiaca y los niveles de potasio y en algunos estudios aumentan la incidencia de eventos cardiovasculares&#44; como cardiopat&#237;a isqu&#233;mica y arritmias sobre todo en pacientes con obstrucci&#243;n severa al flujo a&#233;reo&#44; con IC prexistente y durante las primeras semanas de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Por el contrario&#44; en el estudio SUMMIT donde se incluyeron pacientes de alto riesgo cardiovascular&#44; vilanterol no produjo aumento de arritmias o complicaciones cardiacas en comparaci&#243;n con placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Resultados tambi&#233;n contradictorios existen para los beta2 de acci&#243;n corta&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; los beta2 agonistas mejoran la hiperinflaci&#243;n&#44; la funci&#243;n pulmonar y la hipoxia&#44; de manera que pueden beneficiar la hemodin&#225;mica cardiaca tanto de las cavidades derechas como del ventr&#237;culo izquierdo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Seguridad cardiovascular de los antimuscar&#237;nicos de larga duraci&#243;n &#40;LAMA&#41;</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evidencia sobre el efecto de los LAMA sobre los eventos cardiovasculares tampoco es concluyente&#46; Al inhibir el sistema parasimp&#225;tico&#44; pueden inducir taquiarritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Estudios de cohortes y metaan&#225;lisis no confirman los datos anteriores y consideran seguros los LAMA desde el punto de vista cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; Un reciente metaan&#225;lisis no encuentra aumento de los eventos cardiovasculares con los LAMA&#44; mientras que pueden tener un efecto cardiovascular beneficioso al incrementar el FEV1&#44; disminuir las exacerbaciones y mejorar la hipoxia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Seguridad de la terapia broncodilatadora dual</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">A&#46;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combinaci&#243;n de LABA y LAMA</p></li></ul></p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia dual es una estrategia frecuente en el paciente EPOC&#46; En principio&#44; al actuar estimulando el sistema simp&#225;tico e inhibiendo el parasimp&#225;tico&#44; los posibles efectos adversos cardiovasculares podr&#237;an ser sumatorios&#46; Los resultados sobre la seguridad de los LAMA en combinaci&#243;n inicialmente eran discordantes&#44; aunque con una mayor&#237;a de estudios que mostraban su seguridad cardiovascular frente a los que suger&#237;an un mayor riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En un metaan&#225;lisis reciente de Zhang&#44; no se encuentra una mayor incidencia de arritmias&#44; ictus&#44; cardiopat&#237;a isqu&#233;mica o IC al utilizar la combinaci&#243;n de LABA y LAMA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#44; lo cual es congruente con las indicaciones recientes de la gu&#237;a GOLD 2023<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; son necesarios m&#225;s estudios dise&#241;ados espec&#237;ficamente para valorar la seguridad cardiovascular y&#44; mientras tanto&#44; debe individualizarse el tratamiento&#44; teniendo especial atenci&#243;n en los pacientes con IC previa&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">B&#46;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Corticoides inhalados en monoterapia y en combinaci&#243;n</p></li></ul></p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis post hoc del estudio EUROSCOP mostr&#243; como tras un seguimiento de tres a&#241;os&#44; 800 &#956;g&#47;d&#237;a de budesonida inhalada reduc&#237;a la incidencia de cardiopat&#237;a isqu&#233;mica en comparaci&#243;n con placebo en una poblaci&#243;n con FEV1 de 75&#37; y edad de 52 a&#241;os de media &#40;3&#44;0 vs&#46; 5&#44;3&#37;&#59; p &#61; 0&#44;048&#44; IC 95&#37; -4&#44;7&#8211;-0&#44;0&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; En el estudio TORCH&#44; la combinaci&#243;n de fluticasona y salmeterol mostr&#243; una reducci&#243;n de 17&#44;7&#37; de la mortalidad por todas las causas en comparaci&#243;n con placebo &#40;0&#44;825&#44; IC 95&#37; 0&#44;681- 1&#44;002&#59; p &#61; 0&#44;052&#41; siendo la mortalidad cardiovascular inferior en el grupo de salmeterol en monoterapia en comparaci&#243;n con la terapia dual y fluticasona sola <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Posteriormente&#44; el estudio SUMMIT tampoco encontr&#243; diferencias en la mortalidad total y mortalidad cardiovascular para la combinaci&#243;n fluticasona&#47;vilanterol frente a placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Con respecto a variables cardiovasculares intermedias&#44; la combinaci&#243;n LABA&#47;corticoide reduce la hiperinsuflaci&#243;n pulmonar y como consecuencia&#44; mejora la funci&#243;n del ventr&#237;culo derecho y el volumen de las cavidades izquierdas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;53</span></a>&#46; En general la combinaci&#243;n de corticoides con LABA no parece aumentar el riesgo cardiovascular&#44; si bien tampoco ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Triple terapia y mortalidad cardiovascular</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia y seguridad de la triple terapia LABA&#47;LAMA&#47;CI ha sido evaluada en diversos ensayos cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico TRIBUTE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> en pacientes con EPOC severo y muy severo con exacerbaciones previas&#44; no encontr&#243; diferencias significativas en la mortalidad total al comparar beclometasona&#47;formoterol&#47;glicopirronio frente a indacaterol&#47;glicopirronio&#44; si bien disminuyeron las exacerbaciones en un 15&#37; en favor de la triple terapia&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo cl&#237;nico IMPACT &#40;10&#44;355 pacientes con EPOC con FEV1<span class="elsevierStyleMonospace">&#60;</span>50&#37; y exacerbaciones previas&#41;&#44; compar&#243; la triple terapia de fluticasona&#47;umeclidinium&#47;vilanterol frente a dos terapias duales CI&#47;LABA o LABA&#47;LAMA&#46; La triple terapia redujo la incidencia de exacerbaciones&#44; las hospitalizaciones relacionadas con el EPOC y en un 28&#37; la mortalidad por todas las causas &#40;RR 0&#44;72&#44; IC 95&#37; 0&#44;53-0&#44;99&#41; en comparaci&#243;n con la terapia dual umeclidinium&#47;vilanterol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Con respecto a la mortalidad cardiovascular&#44; en el estudio IMPACT no se encontraron beneficios significativos en el grupo fluticasona&#47;umeclidinium&#47;vilanterol frente a la terapia dual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ETHOS incluy&#243; a 8509 pacientes entre 40-80 a&#241;os con un FEV1<span class="elsevierStyleMonospace">&#60;</span>50&#37; y antecedentes de exacerbaciones con el objetivo de comparar dos dosis de triple terapia de formoterol&#47;glicopirronio&#47;budesonida &#40;320 o 160 &#956;g&#41; frente a dos terapias duales de LAMA&#47;LABA y LABA&#47;CI&#46; El 70&#37; de los pacientes ten&#237;a al menos un FRCV&#46; La triple terapia redujo las exacerbaciones en comparaci&#243;n con la terapia dual&#44; siendo mayor en la rama de budesonida 320 &#956;g&#46; En el an&#225;lisis post hoc que exclu&#237;a los casos perdidos&#44; la triple terapia con budesonida 320 &#956;g redujo significativamente la mortalidad por todas las causas en un 49&#37; en comparaci&#243;n con la terapia dual LABA&#47;LAMA &#40;RR 0&#44;51&#44; IC 95&#37; 0&#44;33-0&#44;80&#41; y en 28&#37; no estad&#237;sticamente significativo con respecto a la terapia CI&#47;LABA y triple terapia con budesonida 160 &#956;g<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La mortalidad de origen cardiovascular tambi&#233;n se redujo en la triple terapia con budesonida 320 &#956;g &#40;0&#44;5&#37;&#41; en comparaci&#243;n con LABA&#47;LAMA &#40;1&#44;4&#37;&#41; y con la triple terapia budesonida 160 &#956;g &#40;0&#44;8&#37;&#41;&#44; siendo similar con respecto a la terapia dual LABA&#47;CI &#40;0&#44;5&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En consecuencia&#44; la actualizaci&#243;n de la gu&#237;a GOLD 2023 incluye la triple terapia como tratamiento eficaz en la reducci&#243;n de la mortalidad por todas las causas en los pacientes con EPOC sintom&#225;tico de acuerdo con los resultados de los estudios ETHOS e IMPACT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Posibles mecanismos implicados en la reducci&#243;n de la mortalidad con la triple terapia</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperinsuflaci&#243;n pulmonar es una de las principales consecuencias de la EPOC y tiene un impacto relevante sobre la hemodin&#225;mica cardiaca&#46; Tanto la triple terapia como la terapia dual han demostrado mejorar la funcionalidad pulmonar&#44; disminuir el declive del FEV1 y disminuir la hiperinsuflaci&#243;n pulmonar y como consecuencia mejorar los par&#225;metros hemodin&#225;micos cardiacos&#44; lo que indirectamente podr&#237;a reducir la comorbilidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La triple terapia tambi&#233;n mejora la hipoxemia del paciente EPOC&#44; lo que reduce la resistencia vascular del territorio pulmonar&#44; disminuyendo la postcarga del ventr&#237;culo derecho y la HAD&#44; as&#237; como aumenta el gasto cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En tercer lugar&#44; tanto la terapia dual como la triple terapia han mostrado en diferentes estudios y poblaciones reducir las exacerbaciones&#46; Durante las exacerbaciones moderadas y severas&#44; se produce una activaci&#243;n de la inflamaci&#243;n pulmonar y sist&#233;mica&#44; con aumento de los biomarcadores inflamatorios&#44; que a su vez est&#225;n implicados en el desarrollo y evoluci&#243;n de la aterosclerosis&#44; en las arritmias cardiacas y en la IC&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuarto lugar&#44; las complicaciones cardiacas est&#225;n muy relacionadas con el estado de inflamaci&#243;n sist&#233;mica cr&#243;nica de baja intensidad que supone uno de los principales mecanismos fisiopatol&#243;gicos de la EPOC&#46; El estado inflamatorio se relaciona m&#225;s espec&#237;ficamente con la formaci&#243;n&#44; progresi&#243;n y ruptura de la placa ateroscler&#243;tica y por lo tanto con la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica y el ictus&#46; La presencia de los corticoides en la triple terapia pude reducir la actividad inflamatoria sist&#233;mica y la cascada de biomarcadores aterog&#233;nicos&#46; La reducci&#243;n de la mortalidad cardiovascular en el estudio ETHOS fue superior en la rama de budesonida 320 &#956;g en comparaci&#243;n con budesonida 160 &#956;g &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; lo que sugiere una relaci&#243;n dosis dependiente de los corticoides inhalados&#44; compatible con los resultados del estudio EUROSCOP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; los estudios con terapia dual LABA &#43; CI no lograron beneficios en t&#233;rminos de mortalidad global y cardiovascular mientras que la triple terapia&#44; en especial el estudio ETHOS&#44; si ha demostrado beneficios en ambas variables&#46; Cabe por ello sugerir que la asociaci&#243;n de los LAMA a la terapia dual LABA &#43; CI puede tener un papel relevante a&#241;adido sobre la mortalidad total y cardiovascular&#44; m&#225;s aun teniendo en cuenta&#44; que su beneficio en monoterapia ya fue demostrado previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen&#44; como hip&#243;tesis&#44; se puede sugerir que la triple terapia de budesonida 320 &#956;g &#47;glucopirronio&#47;formoterol produce un beneficio en la mortalidad cardiovascular como consecuencia de mejorar la hemodin&#225;mica cardiaca al reducir la hiperinsuflaci&#243;n y la hipoxia y disminuir la actividad inflamatoria sist&#233;mica tanto cr&#243;nica como la aguda durante las exacerbaciones&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Tratamiento de la comorbilidad cardiovascular en la EPOC</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Betabloqueadores</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La utilizaci&#243;n de los betabloqueadores &#40;BB&#41; en la EPOC siempre ha sido un tema controvertido&#44; a pesar de que&#44; desde hace tiempo&#44; las gu&#237;as de IC recomiendan su utilizaci&#243;n independientemente de la presencia de la enfermedad&#46; Los beta2 agonistas inhalados estimulan los receptores de la pared bronquial produciendo broncodilataci&#243;n&#44; que podr&#237;a ser revertida por los betabloqueadores no selectivos como el propanolol&#46; Existe abundante evidencia de que esto no ocurre con los beta1 selectivos como bisoprolol&#44; carvedilol&#44; metropolol o atenolol&#44; que tienen una afinidad 20 veces mayor por los receptores beta1 en comparaci&#243;n con los beta2&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; el bloqueo de los receptores beta1 podr&#237;a aumentar la expresi&#243;n y sensibilidad de los receptores beta2 convirtiendo el efecto de los BB y los beta2 agonistas en sin&#233;rgico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Una revisi&#243;n sistem&#225;tica pone de manifiesto como la utilizaci&#243;n de los BB selectivos en presencia de obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo&#44; no produce un aumento de las exacerbaciones&#44; no empeora el FEV1 ni la CVF&#44; no aumenta la disnea ni produce otros efectos adversos respiratorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; y&#44; por otro lado&#44; su utilizaci&#243;n se asocia a importantes beneficios cardiovasculares tambi&#233;n en los pacientes con EPOC&#44; reduciendo la mortalidad&#44; los ingresos hospitalarios&#44; las exacerbaciones y no aumentando la mortalidad peri hospitalaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona &#40;SRAA&#41;</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los SRAA intervienen en la etiopatogenia de la EPOC por medio de mecanismos como la actividad proinflamatoria y la fibrosis pulmonar&#46; Datos del <span class="elsevierStyleItalic">Multi Ethnic Study of Atherosclerosis</span> que incluy&#243; pacientes entre 45 y 84 a&#241;os sin ECV sugieren que el bloqueo del SRAA a altas dosis protege de la evoluci&#243;n del enfisema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46; Existe el inconveniente de que los inhibidores de la enzima de conversi&#243;n &#40;IECAS&#41; inducen tos con frecuencia&#44; por lo que en otro estudio se les ha asociado a un aumento de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; En consecuencia&#44; aunque parece que pudieran tener un efecto beneficioso en la EPOC&#44; debe individualizarse su uso y seleccionar preferentemente los antagonistas de receptor AT2&#46; Recientemente se ha publicado un suban&#225;lisis del estudio PARADIGM-HF en el que se demuestra que el beneficio de sacubitrilo valsart&#225;n frente a enalapril es similar en los pacientes con EPOC y sin EPOC&#44; por lo que los pacientes con EPOC pueden beneficiarse de este bloqueo dual del SRAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Estatinas</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los posibles beneficios de las estatinas en el paciente con EPOC son controvertidos a la luz de la evidencia existente&#44; si bien parecen ser seguras y no afectar negativamente la funci&#243;n pulmonar&#46; Algunos estudios muestran como el uso de estatinas se asocia a una disminuci&#243;n de la mortalidad a largo plazo en pacientes EPOC en comparaci&#243;n con aquellos que no las usaron&#44; mientras que otros estudios sugieren una reducci&#243;n de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reo y un enlentecimiento del declive del FEV1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46; En un estudio en pacientes con comorbilidad de IC&#44; no mostraron beneficios en t&#233;rminos de morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; las estatinas tienen efecto antiinflamatorio que podr&#237;a ser beneficioso en la EPOC&#44; y tienen indicaciones claras e inequ&#237;vocas en la comorbilidad cardiovascular&#44; sobre todo ateroscler&#243;tica&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Antiagregantes</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trombocitosis y las alteraciones de la funcionalidad plaquetaria est&#225;n presentes en la EPOC&#44; especialmente durante las exacerbaciones moderadas y severas y constituyen un factor de riesgo de aterotrombosis&#44; ictus y cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#46; Aunque la evidencia no es concluyente&#44; en dos estudios parece observarse una reducci&#243;n de la mortalidad en los pacientes con EPOC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;71</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Otros f&#225;rmacos usados en la comorbilidad cardiovascular</span><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antagonistas del receptor mineralocorticoide &#40;ARM&#41; son f&#225;rmacos de primera elecci&#243;n en los pacientes con IC y fracci&#243;n de eyecci&#243;n reducida&#44; comorbilidad frecuente en el paciente EPOC&#46; Un an&#225;lisis conjunto de los estudios RALES &#40;espironolactona&#41; y EMPHASIS-HF &#40;eplerenona&#41; pone de manifiesto que los beneficios de los ARM frente a placebo sobre la variable principal de mortalidad cardiovascular y hospitalizaci&#243;n por IC son consistentes entre los pacientes con EPOC y sin EPOC &#40;RR de 0&#44;66 y 0&#44;65&#44; p de interacci&#243;n 0&#44;93&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros f&#225;rmacos de primera l&#237;nea en el tratamiento de la IC recientemente introducidos son los inhibidores del receptor SGLT2 &#40;iSGLT2&#41;&#46; Un reciente metaan&#225;lisis que incluye 1&#46;292 pacientes con COPD muestra como los iSLT2 en comparaci&#243;n con placebo reducen un 28&#37; la variable combinada de mortalidad cardiovascular y hospitalizaci&#243;n por IC &#40;RR &#61; 0&#44;72&#44; IC 95&#37; 0&#44;60-0&#44;86&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; En cuanto a la seguridad&#44; otro metaan&#225;lisis que analiza 86 efectos adversos cardiovasculares y 58 efectos adversos respiratorios demuestra como los iSGLT2 frente a placebo reducen la incidencia de seis efectos adversos respiratorios&#44; entre ellos la EPOC &#40;RR 0&#44;77&#44; IC 95&#37; 0&#44;62-0&#44;96&#41; sin encontrar diferencias en los 52 restantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diur&#233;ticos son utilizados en el tratamiento de la IC sintom&#225;tica&#46; Si bien la evidencia no es abundante&#44; las tiazidas no aumentan las exacerbaciones ni complicaciones respiratorias en el paciente con EPOC mientras que la evidencia sobre los diur&#233;ticos de asa es menos concluyente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Por ello&#44; el uso de diur&#233;ticos debe ser individualizado&#44; teniendo en cuenta que el uso de dosis elevadas puede reducir la hidrataci&#243;n y dificultar la expulsi&#243;n de las secreciones bronquiales&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; el estado protromb&#243;tico y procoagulante es frecuente en los pacientes con EPOC y en algunos fenotipos en particular&#46; Por ello&#44; adem&#225;s de los antiagregantes&#44; los anticoagulantes pueden jugar un papel relevante todav&#237;a no bien definido&#46; Una revisi&#243;n reciente sobre el efecto de los anticoagulantes en los pacientes con EPOC sugiere que pueden reducir la mortalidad sin aumentar el riesgo de sangrado mayor en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; la asociaci&#243;n de la patolog&#237;a cardiovascular en el paciente EPOC se basa en el nexo com&#250;n del eje cardiopulmonar&#46; La comorbilidad cardiovascular es muy frecuente en el paciente con EPOC e incrementa notablemente el riesgo de mortalidad y hospitalizaci&#243;n en estos pacientes&#59; Incluso&#44; las complicaciones cardiovasculares y la IC en particular&#44; son la principal causa de segundos ingresos por encima de las causas respiratorias&#46; Por ello&#44; reducir las exacerbaciones utilizando de forma precoz e intensiva la triple terapia puede ser la terapia m&#225;s eficaz para reducir la mortalidad y morbilidad asociada al eje cardiopulmonar&#46; Asimismo&#44; es muy importante el tratamiento intensivo de la comorbilidad cardiovascular en el paciente EPOC&#44; ya que la mayor parte de los f&#225;rmacos cardiovasculares han demostrado ser seguros y en muchos casos reducir la incidencia de eventos cardiovasculares&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Consideraciones &#233;ticas</span><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al tratarse de una revisi&#243;n&#44; no existe investigaci&#243;n en seres humanos&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Financiaci&#243;n</span><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo no ha recibido ning&#250;n tipo de financiaci&#243;n p&#250;blica o privada&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara haber recibido honorarios como consultor o ponente en los &#250;ltimos cinco a&#241;os para Astra Zeneca&#44; Boheringer Ingelheim&#44; Casen-Recordati&#44; Daiichi Sankyo&#44; Glaxo&#44; Lilly&#44; Novo Nordisk&#44; Sanofi&#44; Viatris&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col">Factores de riesgo comunes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Factores dependientes de la EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">TabacoEdadFactores de riesgo cardiovascularPoluci&#243;n ambientalSobrepesoAntecedentes familiares de ECV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inflamaci&#243;n sist&#233;mica cr&#243;nica de baja intensidadAlteraciones de la funci&#243;n plaquetariaDisfunci&#243;n endotelialEstr&#233;s oxidativoHipoxiaHipercapniaDesarrollo pulmonar incompletoAlteraciones de la funci&#243;n pulmonarDegradaci&#243;n de la elastinaAlteraciones sistema proteasas&#47;antiproteasasEfectos secundarios de los broncodilatadoresInfra diagn&#243;stico e infra tratamiento de la ECVSenescencia celular aceleradaLeucocitosis y monocitosis en la EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos respiratorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Potenciales efectos cardiacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evidencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">LABAs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reoDisminuci&#243;n de la disneaAumento de la tolerancia al ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Isquemia mioc&#225;rdicaArritmiasProlongaci&#243;n del QT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En su conjunto&#44; no han mostrado aumentar el riesgo de eventos cardiacos&#44; si bien pueden inducir arritmias en pacientes con IC establecida por lo que se recomienda individualizar el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">LAMAs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de la disneaReducci&#243;n de exacerbacionesAumento de la tolerancia al ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ArritmiasInfarto agudo de miocardioInsuficiencia cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En algunos estudios se ha asociado a una mayor incidencia de arritmias y mortalidad&#44; si bien la evidencia es escasa&#44; por lo que se consideran seguros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CI &#43; LABAs&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora de la obstrucci&#243;n al flujo a&#233;reoDisminuci&#243;n de la disneaDisminuyen las exacerbacionesMejora de la tolerancia al ejercicio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los corticoides inhalados pueden empeorar la IC establecida mientras que tienen un efecto protector sobre el IAM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La evidencia sobre el empeoramiento de la IC es insuficiente y se precisan m&#225;s estudios&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Teofilina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Broncodilatador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arritmias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Predisponen a las arritmias a dosis altas&#46; Tambi&#233;n inducen latidos ect&#243;picos y taquicardia sinusal a dosis bajas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roflumilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejora de la funci&#243;n pulmonar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Arritmias &#40;FA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No existe evidencia de efectos adversos cardiovasculares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BGF 320&#47;18&#47;9&#44;6&#40;n &#61; 2&#46;137&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BGF 160&#47;18&#47;9&#44;6&#40;n &#61; 2&#46;121&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">GFF 18&#47;9&#44;6&#40;n &#61; 2&#46;120&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">BFF 320&#47;9&#44;6&#40;n &#61; 2&#46;131&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Todos&#40;n &#61; 8&#46;509&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Muertes totales</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos originales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30 &#40;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">44 &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52 &#40;2&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">38 &#40;1&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">164 &#40;1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos revisados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#40;1&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#40;2&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">64 &#40;3&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46 &#40;2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">202 &#40;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Muertes adjudicadas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos originales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">42 &#40;2&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">47 &#40;2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">151 &#40;1&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos revisados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">28 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">43 &#40;2&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">50 &#40;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;1&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">156 &#40;1&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cardiovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">11 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29 &#40;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13 &#40;0&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neumonia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;&#60; 0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;&#60; 0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;&#60; 0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;&#60; 0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C&#225;ncer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;&#60; 0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 &#40;0&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">11 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">37 &#40;0&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Muertes no adjudicadas</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Datos originales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 11383593
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.semerg.2023.101928

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	21	3	24
2024 Octubre	218	85	303
2024 Septiembre	226	58	284
2024 Agosto	158	30	188
2024 Julio	152	23	175
2024 Junio	179	52	231
2024 Mayo	192	69	261
2024 Abril	217	63	280
2024 Marzo	193	29	222
2024 Febrero	203	37	240
2024 Enero	154	24	178
2023 Diciembre	120	22	142
2023 Noviembre	126	29	155
2023 Octubre	7	6	13
2023 Septiembre	3	2	5
2023 Julio	3	2	5
2023 Junio	7	4	11
2023 Mayo	26	10	36
2023 Abril	8	8	16
2023 Marzo	43	6	49

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