La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica muy prevalente que ocasiona una gran demanda asistencial y utiliza numerosos recursos, a la vez que genera enormes costes al sistema sanitario. Entre los fármacos más indicados en nuestro medio, los antihipertensivos ocupan un lugar muy destacado y la prescripción de estos fármacos sigue aumentando por encima del 11% anual.
Es de sobra conocido que la mayoría de hipertensos, en general pacientes de mediana o avanzada edad, presentan otras enfermedades añadidas, ya sea porque asocien otros factores de riesgo cardiovascular, presenten daño orgánico promovido por el propio proceso hipertensivo o, debido a su edad, coincidan otros procesos morbosos crónicos. Estas asociaciones hacen que los pacientes frecuentemente estén polimedicados, generándose la posibilidad de potenciales interacciones medicamentosas entre los distintos tratamientos1,2. Una interacción entre medicamentos es cuando se observa una modificación de la respuesta de un fármaco como consecuencia de la administración previa o coincidente con otro3. También se define «interacción medicamentosa» (IM) como las acciones que un fármaco ejerce sobre otro, de manera que se produce un cambio cualitativo o cuantitativo en los efectos de uno o ambos4.
En algunas ocasiones la HTA es promovida por la acción de medicamentos5. En otras, determinados fármacos pueden perder parte de su eficacia antihipertensiva al verse contrarrestados sus efectos por alteraciones en su metabolismo renal o hepático. El riesgo de desarrollar una posible interacción depende del número de fármacos que el paciente tome. Por todo lo expuesto, el médico debe prestar cada vez más atención a las posibles IM, sobre todo en las de los fármacos más prescritos como es el caso de los antihipertensivos4. De hecho, el Consenso Español para el Control de la Hipertensión Arterial incluye las IM entre los aspectos básicos del protocolo diagnóstico en la anamnesis, y dentro de las causas de resistencia al tratamiento antihipertensivo6,7. El VI Informe del Joint National Committee y la OMS también consideran una respuesta inadecuada al tratamiento antihipertensivo las interacciones de los fármacos8,9. Las IM pueden afectar hasta a uno de cada tres hipertensos y propiciar elevaciones medias de hasta 20 mmHg.
Vamos a describir las potenciales interacciones farmacológicas de los antihipertensivos dentro de cada grupo terapéutico: diuréticos, bloqueador beta, antagonistas del calcio dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos, inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina-2 (ARA-2) y bloqueadores alfa posinápticos.
En la tabla 1 se recogen algunos de los fármacos de mayor uso implicados frecuentemente en las IM con los antihipertensivos.
Interacciones medicamentosas con diuréticos4,8,10-13 (tablas 2-4)
Entre las interacciones específicas cabe destacar las de la espironolactona, que puede interaccionar con:
Alimentos. Se debe administrar durante la comida porque aumenta la biodisponibilidad, al retrasarse el vaciamiento gástrico.
Ácido acetilsalicílico (AAS). Inhibe la acción diurética de la espironolactona (aunque sea escasa), pero no la antihipertensiva ni ahorradora de potasio.
Digoxina. Se aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina al asociar espironolactona, en un 20%, por disminuir su excreción renal.
Litio. Aumenta los valores de litio. El amiloride sería la alternativa terapéutica.
Interacciones medicamentosas con bloqueador beta4,8,14-16 (tabla 5)
Entre las interacciones de los nuevos bloqueadores beta con acción vasodilatadora, como carvedilol y nevibolol, destacan:
Alcohol: enmascaramiento de los síntomas de delirium tremens.
Ansiolíticos: aumenta la toxicidad de las benzodiazepinas.
Antiarrítmicos: riesgo de bradicardia e hipotensión.
Antiasmáticos: disminución del efecto broncodilatador.
Antidepresivos tricíclicos: aumenta el riesgo de toxicidad de los antidepresivos.
Ergotamínicos: riesgo de vasoconstricción periférica grave.
Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos: riesgo de trastornos de la conducción cardíaca.
Hipnóticos: aumenta su toxicidad.
Interacciones medicamentosas con antagonistas del calcio dihidropiridínicos4,8,16-18 (tabla 6)
Entre otras interacciones de los antagonistas del calcio destacan:
Nifedipino-amoxicilina. El nifedipino aumenta la absorción y la concentración de amoxicilina, potenciando su efecto bactericida.
Nifedipino-quinidina. Disminuye los valores plasmáticos de quinidina y reduce su efectividad como antiarrítmico. Al mismo tiempo, la quinidina puede aumentar los valores de nifedipino y potenciar la reacción antihipertensiva.
Nifedipino-rifampicina4,8. La rifampicina disminuye la eficacia de nifedipino.
Nifedipino-tacrolimo. En pacientes con trasplante hepático, el uso de ambos disminuye las necesidades de tacrolimo en casi un 40%.
Interacciones medicamentosas con antagonistas del calcio no dihidropiridínicos4,8,19-22 (tabla 7)
El verapamilo presenta las siguientes interacciones específicas:
Bloqueadores alfaadrenérgicos. El verapamilo aumenta la eficacia de prazosina y terazosina.
Difenilhidantoína. Disminuye la eficacia de verapamilo y aumentan los valores de difenilhidantoína. Debemos reducir la dosis de difenilhidantoína.
Fluoxetina. Aumenta el efecto de verapamilo, así como de reacciones secundarias.
Teofilinas. El verapamilo aumenta los valores de teoflina, elevándose también la incidencia de efectos secundarios.
Sulfinpirazona. Disminuye los valores de verapamilo.
Fentanilo. Existe riesgo de hipotensión grave.
Interacciones medicamentosas con inhibidores de la enzima conversiva
de la angiotensina4,8,23-28 (tabla 8)
Fosinopril. Los antiácidos con hidróxido de magnesio, aluminio o asociados a dimeticona disminuyen la eficacia antihipertensiva de fosinopril hasta un 30%. Se aconseja esperar 2 h entre ambos para administrarlos.
Enalapril. Cabe destacar las siguientes potenciales interacciones:
Alopurinol. Aumenta el riesgo de reacciones de hipersensibilidad.
Antiácidos. Disminuyen la biodisponibilidad de enalapril.
Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamtireno y amilorida): riesgo de hiperpotasemia.
Rifampicina. Produce una disminución de los efectos de enalapril.
Atenolol y propanolol. Disminuyen la eficacia antihipertensiva. Es una asociación no sinérgica, y reduce la biodisponibilidad de enalapril.
Felodipino. Aumenta el efecto antihipertensivo, así como las reacciones adversas.
Captopril. Cabe destacar las siguientes potenciales interacciones:
Alimentos. Se debe administrar 1 h antes de la ingestión de alimentos ya que disminuye su biodisponibilidad en un 50%, retrasando el comienzo de su efecto antihipertensivo.
Digoxina. El captopril puede reducir la eliminación renal de digoxina y aumentar sus valores en un 30%, en pacientes con insuficiencia cardíaca previa. No ocurre en pacientes sanos. En cualquier caso, aumenta el riesgo de intoxicación digitálica.
Litio. Aumenta la concentración de litio y sus efectos secundarios.
Alopurinol. Aumentan las reacciones de hipersensibilidad provocadas por alopurinol. Por ello está contraindicada su asociación, y se podría sustituir por otro IECA.
Antiácidos. Al asociarlos con hidróxido de magnesio o de aluminio, bajan los valores de captopril en un 50%. Se deben espaciar las tomas.
Furosemida. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva el captopril disminuye el efecto de furosemida como diurético, aumentando los edemas y el peso.
Quinapril. Podemos destacar las siguientes potenciales interacciones:
Alimentos. La toma del fármaco con comida retrasa su vaciamiento y tarda más en hacer su efecto.
Tetraciclinas. Disminuye la absorción de tetraciclinas en un 25-37%, si lleva carbonato de magnesio como excipiente, el cual quela el antibiótico.
Interacciones medicamentosas con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II29-33 (tabla 9)
Entre las interacciones específicas, cabe citar la originada entre valsartán y la toma de alimentos. Su absorción se ve disminuida con la ingestión alimentaria en un 25%, sobre todo si los alimentos son ricos en grasas.
Interacciones medicamentosas con bloqueadores alfaadrenérgicos34
En la tabla 10 se concentran las principales interacciones.
Interacciones medicamentosas entre AINE y antihipertensivos24,35-39
Los AINE son fármacos utilizados ampliamente en la práctica clínica tanto en enfermedades agudas como en diversas enfermedades crónicas; por tanto, la probabilidad de que coincidan con antihipertensivos es elevada y debe considerarse siempre. Algunos estudios1,39 evidencian un elevado porcentaje de uso asociado a antihipertensivos, lo que conduce a elevar el riesgo cardiovascular del paciente hipertenso al ser considerados como fármacos hiperpresores.
Un estudio observacional, descriptivo, realizado en una población atendida de un centro de salud rural de Murcia39, demostraba una elevada prevalencia de potenciales interacciones con antihipertensivos, y se halló en un 32,8% de pacientes hipertensos tratados con antihipertensivos en monoterapia uno o varios fármacos con potenciales interacciones con el antihipertensivo (en el 26,4% una interacción, y en el 6,4% dos o más interacciones). Los fármacos que con más frecuencia estaban implicados en potenciales interacciones eran: AINE (41,6%), antiácidos-antisecretores (20%), corticoides (18,3%), beta-2 inhalados u orales (15%), otros (5,1%).
Mecanismo de acción
Los AINE producen una inhibición enzimática de la ciclooxigenasa (COX), inhibiendo la transformación del ácido araquidónico en prostaglandinas. Fisiológicamente, las prostaglandinas ejercen acciones gástricas, renales y plaquetarias, además de ser componentes esenciales del fenómeno inflamatorio. Las prostaglandinas sobre todo E2 e I2, poseen acción vasodilatadora, acción inhibida por los AINE. Se conocen dos isoformas de la COX. Los AINE inhibidores selectivos de la COX-2 probablemente tienen menos efectos colaterales, sobre todo renales y gástricos.
Las prostaglandinas protegen la mucosa gástrica de la digestión ácido-péptica; por tanto, la inhibición de su síntesis por los AINE provoca una lesión en la mucosa al que se añade el efecto antiagregante plaquetario de todos los AINE. En el riñón, los AINE inhiben la vasodilatación provocada por las prostaglandinas y ocasionan vasoconstricción de la arteriola eferente. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos adversos en pacientes con predisposición al desarrollo de insuficiencia cardíaca. Habrá que tener especial precaución en su manejo en los pacientes de edad avanzada.
Inhibidores selectivos de la COX-2
Los inhibidores selectivos de COX-2, rofecoxib, celecoxib y otros, son AINE que inhiben de forma más selectiva la ciclooxigenasa-2 y, por tanto, tienen menos efectos gastrointestinales nocivos; no obstante, pueden aumentar el riesgo de acontecimientos tromboembólicos cardiovasculares a través de la inhibición de la síntesis de prostaciclinas sin la inhibición correspondiente del tromboxano plaquetario, aunque este mayor riesgo no se ha puesto claramente de manifiesto en los estudios realizados. No se debe olvidar que, al igual que el resto de AINE, pueden reducir el efecto de los fármacos antihipertensivos y que son sustancias hiperpresoras,
independientemente de su selectividad en la inhibición de la ciclooxigenasa, pudiendo favorecer un posible deterioro de la función renal, retención de líquidos y edema. El uso concomitante con IECA puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda. Tampoco debemos olvidar la interacción de estos nuevos AINE con los anticoagulantes orales, y se debe monitorizar sus efectos durante los primeros días. Los nuevos AINE se deben emplear con precaución en la insuficiencia cardíaca, la disfunción ventricular izquierda, la situación de edemas preexistente y la HTA. El cuidado debe extremarse en pacientes ancianos.
AINE y diuréticos
Los AINE reducen la actividad diurética y antihipertensiva de los diuréticos por ejercer una acción opuesta sobre las prostaglandinas renales. El riesgo de interacción es mayor si se utilizan en pacientes con insuficiencia cardíaca, renal o hepática.
Los corticoides son fármacos con acción antiinflamatoria y, asociados a las tiazidas, favorecen la hipopotasemia.
AINE y bloqueadores beta
Los AINE inhiben el efecto antihipertensivo de los bloqueadores al reducir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, a lo que se añade también una reducción de la densidad de los receptores betaadrenérgicos. Probablemente, dentro de las interacciones de los AINE con antihipertensivos, ésta sea la más relevante en cuanto a pérdida de eficacia del antihipertensivo.
AINE e IECA
Ambos fármacos tendrían un mecanismo opuesto sobre la síntesis de prostaglandinas de acción vasodilatadora (fundamentalmente E2 e I2); así, mientras los AINE inhiben la síntesis, los IECA la aumentan, al igual que aumentan las bradicininas y el óxido nítrico. Como consecuencia, se ve disminuida la eficacia antihipertensiva de los IECA cuando se administran concomitantemente con AINE.
Esta interacción tiene más importancia con IECA con grupo sulfidrilo, como captopril y enalapril. La interacción es más acusada en hipertensos con actividad de renina baja, y en éstos hay más riesgo de hiperpotasemia. Entre los AINE con mayor implicación en esta interacción destacan: piroxicam, indometacina, ibuprofeno y otros, entre los que se incluyen los nuevos inhibidores selectivos de la COX-2. La alternativa de uso podría ser sulindaco como antiinflamatorio o mantener el AINE deseado y emplear antagonistas del calcio como antihipertensivos.
Ácido acetilsalicílico y antihipertensivos
Una revisión de 23 estudios, en los que se utilizaba concomitantemente IECA y AAS, evidenciaba una interacción en el 50% de ellos, relacionada con la dosis de AAS, siendo más frecuente para dosis superiores a 250 mg. Pese a la posible interacción AAS-IECA, un estudio de cohorte con 11.575 pacientes objetivaba que los beneficios de la asociación entre ambos, sobre la mortalidad cardíaca, valorada a los 5 años, de pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica, con o sin asociación de insuficiencia cardíaca, son superiores a los de la subpoblación no tratada con AAS.
Las indicaciones de beneficio demostrado entre AAS a dosis bajas (< 250 mg) e IECA son: cardiopatía isquémica crónica, insuficiencia cardíaca e HTA complicada con accidente cerebrovascular.
Con respecto a la posible interacción AAS y ARA II, los antagonistas de los receptores de la angiotensina, al actuar sobre el receptor AT-1, no influyen en el bloqueo de la degradación de las bradicininas y el aumento de la síntesis de prostaglandinas. No existen datos que
establezcan posibles interacciones entre ARA II y AAS.
HTA inducida por medicamentos1,5
Las reacciones adversas que más fácilmente pasan inadvertidas son las que no ocasionan una nueva enfermedad, sino que favorecen el empeoramiento o recaída de una enfermedad ya tratada. Éste puede ser el caso de la HTA como reacción adversa a fármacos o agravada por medicamentos, o incluso la podríamos denominar «HTA iatrógena» o HTA como consecuencia de la actuación del profesional.
La HTA puede ser producida por muchos fármacos y por diversos mecanismos. Los grupos farmacológicos que con mayor frecuencia aparecen implicados se recogen en la tabla 11.
El estudio realizado en Murcia39 objetivaba que un 26% de los hipertensos tomaba durante más de 3 meses AINE o corticoides, fármacos con capacidad de elevar por sí mismos la presión arterial (hiperpresores) asociados a antihipertensivos.
Con respecto a los corticoides, una dosis de 50 mg/día de prednisona durante 5-7 días puede aumentar la presión arterial sistólica hasta en 40 mmHg, se debe tener en cuenta que los corticoides tópicos no están exentos de absorción sistémica y, por tanto, del riesgo de elevar la presión arterial.
Un metaanálisis de 50 ensayos con 711 pacientes detectaba un aumento de la presión arterial media de 5 mmHg,
que en algunos estudios llegaba a 10 mmHg. Los bloqueadores beta serían los fármacos con mayor potencial de interacción con los AINE.
Actuación ante una potencial interacción medicamentosa1,2,39,40
1. Ante un paciente hipertenso no controlado, debemos buscar la causa y descartar:
Toma de fármacos con acción hipertensiva, como AINE y corticoides, fundamentalmente. Toma de fármacos que contengan sodio en su composición, como algunos comprimidos efervescentes o antiácidos. Existencia de una potencial interacción entre los fármacos utilizados juntamente con el o los antihipertensivos.
2. Confirmada la existencia de una potencial interacción, debe retirarse, si es posible, el fármaco implicado en la misma. Recordemos que el riesgo cardiovascular está incrementado en el paciente que presenta IM, al no tener controladas sus cifras de presión arterial.
3. Si no es posible la retirada del fármaco asociado al antihipertensivo responsable de la interacción, procederemos a actuar de la siguiente manera:
Si el fármaco implicado en la IM es un AINE, procederemos a tratar la HTA con un antagonista del calcio o simpaticolítico de acción central. Si el implicado es un contraceptivo, trataremos la HTA con diuréticos. Si es un corticoide, trataremos la HTA con diuréticos o bloqueadores beta. Si se precisa por falta de control de las cifras de presión arterial, procederemos a subir las dosis del antihipertensivo o asociar antihipertensivos de otro grupo terapéutico.
Ante cualquier HTA de reciente comienzo se debe descartar la toma de automedicación o tóxicos con acción hiperpresora (vasoconstrictores nasales, cocaína, anabolizan-
tes, etc.), y ante un hipertenso tratado que no se controla
descartaremos, entre otras causas, las potenciales IM8.
Conclusiones
Múltiples factores influyen en el grado de control de los pacientes hipertensos (efectividad del fármaco, observancia terapéutica, presencia o ausencia de interacciones, etc.).
El médico debería revisar periódicamente los tratamientos crónicos y sus fichas de largo tratamiento para detectar posibles problemas de interacciones entre los medicamentos que dispensan, o introducir sistemas informáticos que ayuden en la detección de potenciales interacciones entre los fármacos40,41. En caso de tener que prescribir, sin que existan otras alternativas terapéuticas, un medicamento con potencial interacción, se debería vigilar más frecuentemente la presión arterial del paciente o utilizar un antihipertensivo con menor o nula interacción con el medicamento que precisemos administrar1.
Los antihipertensivos son fármacos de amplio uso en atención primaria, coexistiendo con frecuencia su administración junto a medicamentos empleados en enfermedades crónicas o en el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular asociados a la hipertensión arterial.
La existencia de potenciales interacciones medicamentosas que dificulten el control del hipertenso al disminuir la efectividad del tratamiento antihipertensivo, o la administración de tratamientos hipertensores, como los corticoides o AINE (con frecuencia sin hacer un seguimiento más adecuado del hipertenso), tiene una gran importancia clínica1,2,5-9,35.