Infertilidad masculina asociada a las microdeleciones del cromosoma Y. Opciones reproductivas y riesgos de la descendencia | Medicina Reproductiva y Embriología Clínica

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Bajo cada región AZF se indica el fenotipo histológico testicular característico clásico para los casos de deleción completa de dichas regiones, si bien la deleción parcial de las regiones AZFa y AZFb puede ocasionar hipoespermatogénesis." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEn la actualidad, aproximadamente el 10-15% de las parejas que buscan concebir un hijo sufren infertilidad. Se estima que en la mitad de los casos las causas pueden radicar al menos en parte en el varón (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Foresta et al., 2001b</a>). Una gran proporción de los hombres infértiles cursan con una producción espermática muy escasa o nula en el eyaculado (oligozoospermia severa y azoospermia, respectivamente) debido a una alteración en alguno de los estadios de la espermatogénesis. Dichas alteraciones se relacionan con patrones histopatológicos testiculares diferentes, que oscilan desde la ausencia de células germinales (Sertoli Cell Only Syndrome [SCOS]) a la detención del proceso de maduración de los espermatozoides o la hipoespermatogénesis. Entre las causas más comunes de la infertilidad masculina podemos encontrar desde anomalías o infecciones del tracto genital hasta exposición a sustancias tóxicas, alteraciones hormonales o trastornos genéticos, pero en alrededor del 30% de los casos se desconoce el origen de la infertilidad (infertilidad masculina idiopática). En las últimas décadas los grandes avances de la genética y la biología molecular aplicados a la medicina reproductiva han permitido profundizar en los mecanismos de la espermatogénesis, consiguiendo con ello caracterizar muchos trastornos inicialmente considerados como idiopáticos. Es el caso de ciertas anomalías cromosómicas como las mutaciones del gen que codifica la proteína Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), involucradas en la fibrosis quística, o la infertilidad ligada al cromosoma Y (Cr Y) (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">Dohle et al., 2002; Suganthi et al., 2014</a>).El desarrollo de las tecnologías de análisis del ADN permitió cambiar en poco más de 3 décadas la percepción del Cr Y en el estudio de la infertilidad masculina. Mientras que inicialmente se pensaba que la función de este pequeño cromosoma se limitaba a la determinación sexual, cada vez son más las evidencias de su implicación en la regulación de la espermatogénesis y, con ello, en la patogenia de ciertos tipos de trastornos de la fertilidad masculina (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b; Martinez-Frias, 2005</a>). De hecho, comparado con otros, se trata del cromosoma con menor número de genes, pero con mayor porcentaje de ellos relacionados con la espermatogénesis (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">Li et al., 2008</a>). Tan solo se empareja con el cromosoma X a través de 2 pequeñas regiones pseudoatosómicas (Pseudoautosomal Region [PAR]) que ocupan aproximadamente el 5% del cromosoma y se localizan en los extremos del brazo corto (p) y del brazo largo (q) del mismo. El resto del cromosoma lo forman una amplia región de heterocromatina y una región eucromática caracterizada por grandes bloques de secuencias repetitivas, dispuestas en estructuras palindrómicas (que se leen igual en ambas direcciones), y que parecen codificar proteínas necesarias para la fertilidad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Aunque esta región no sufre recombinación homóloga con el cromosoma X, razón por la que han ido acumulando con el tiempo mutaciones, y con ello un elevado polimorfismo, puede sufrir recombinación intracromosómica y conversión de secuencias gracias a la existencia de palíndromos (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Li et al., 2008</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Los primeros datos sobre la existencia de factores genéticos relacionados con la fertilidad masculina se remontan a mediados de los años 70, cuando <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">Tiepolo y Zuffardi (1976)</a>, a través de análisis citogenéticos, detectaron la presencia de deleciones en la región Yq11 de pacientes con azoospermia. Con estos datos postularon la existencia de una zona en el Cr Y que abarcaría un gen relacionado con la fertilidad, y se le denominó factor de azoospermia (Azoospermia Factor [AZF]). Sin embargo, su existencia no se demostró definitivamente hasta que en 1996, Vogt et al., observaron la presencia de microdeleciones en 3 regiones diferentes, con influencia en la esterilidad masculina, a las que denominaron AZFa, AZFb y AZFc (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">Vogt et al., 1996</a>), conocidas asimismo en la actualidad como AZFa, P5/P1 proximal y b2/b4, respectivamente. Posteriormente se propuso una cuarta región en la que se podían presentar dichas deleciones, denominada AZFd, si bien su existencia ha sido recientemente cuestionada (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007; Krausz et al., 2014</a>). Cada una de estas regiones alberga una o más copias de genes de hasta 15 familias diferentes, como el gen Dead Box Y (DBY) localizado en la región AZFa, el RNA Binding Motif Y-Linked (RBMY) en la AZFb, o el Deleted in Azoospermia (DAZ) en la AZFc, entre otros, que resultan ser esenciales para el correcto desarrollo de la espermatogénesis. No obstante, se ha propuesto que el efecto de la microdeleción en la alteración de la espermatogénesis podría depender además de la activación de otros genes o copias del gen no eliminadas, así como del haplotipo de Cr Y del que se trate (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">Li et al., 2008; Vogt, 2005</a>).Mecanismos que originan las microdeleciones en el cromosoma YHoy en día se dispone del mapa genético completo del Cr Y, lo que ha permitido proponer que el mecanismo por el que se originan las microdeleciones de novo es por recombinación homóloga entre secuencias muy similares o idénticas dentro del Cr Y. Dicha mutación podría suceder bien durante la meiosis de la línea germinal del padre fértil (sin deleción en las células somáticas), o durante las primeras divisiones poscigóticas del paciente infértil (con deleción), en cuyo caso presentaría mosaicismo para dicha anomalía. Además, gracias a las técnicas de secuenciación se han determinado los puntos de ruptura de las deleciones, logrando identificar y nombrar, además de las microdeleciones «clásicas» o completas de dichas regiones, otras dentro y fuera de los intervalos clásicos de deleción. Es el caso de las microdeleciones parciales, como las de la región AZFc (gr/gr, b2/b3 y b1/b3), o las que comprenden varias de las regiones, como las AZFbc (P5/P1 o P4/P1 distal) (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Ferlin et al., 2007</a>). En cualquier caso, todas las deleciones mencionadas suponen la eliminación de una o más copias de genes candidatos de la espermatogénesis, lo que en ciertos casos ha sugerido el análisis de la eficiencia de dicho proceso según la cantidad de genes excluidos por la deleción (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">Krausz et al., 2009</a>).Técnicas de análisis de microdeleciones en el cromosoma YPara su detección se emplean técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase Chain Reaction [PCR]) con ADN genómico procedente de linfocitos y diferentes marcadores frente a secuencias cortas de nucleótidos no repetidos, conocidas en inglés como Sequence-Tagged Site (STS), que pueden ser específicas para un gen o familia de genes, o simplemente detectar secuencias «anónimas» (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Foresta et al., 2001b</a>). Aunque los análisis iniciales se realizaban con un número reducido de marcadores anónimos, la obtención del mapa preciso del Cr Y permitió seleccionar marcadores más específicos y desarrollar unas directrices para su diagnóstico molecular, que han permitido conseguir pruebas más fiables y homogéneas entre los diferentes laboratorios (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b; Krausz et al., 2014</a>). En los últimos años diversos autores han sugerido el empleo de nuevos protocolos de PCR múltiplex (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">Guo et al., 2012; Vogt y Bender, 2013</a>), e incluso de nuevas técnicas diagnósticas más específicas y sensibles basadas en la PCR cuantitativa o la tecnología de arrays que podrían sustituir la empleada de rutina (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Guo et al., 2012; Song et al., 2012</a>).Prevalencia de las microdeleciones del cromosoma YDesde su detección molecular, en los años 90, numerosos autores han profundizado en el estudio de las microdeleciones, considerándose en la actualidad la anomalía cromosómica más frecuente asociada al fallo en la producción espermática, y una de las causas más comunes de la infertilidad masculina. Sin embargo, al revisar la bibliografía, la frecuencia con la que se encuentran estas microdeleciones en pacientes infértiles varía tremendamente entre los diferentes estudios, oscilando entre el 1% y el 55% (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; van der Ven et al., 1997; Oliva et al., 1998; McElreavey y Krausz, 1999; Foresta et al., 2001a; Martinez et al., 2000; Pryor et al., 1997</a>), probablemente debido a variaciones en el diseño de los mismos, como el número de pacientes analizados o su criterio de selección (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">McElreavey y Krausz, 1999</a>). Así, aunque la mayoría de los estudios se centra en pacientes con azoospermia y oligozoospermia severa (con <5×106 espermatozoides/ml) otros incluyen todos los pacientes infértiles con causa conocida o desconocida de infertilidad. Tras una profunda revisión de 4.800 casos, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">Foresta et al. (2001b)</a> demostraron que la incidencia de las deleciones aumenta cuando el criterio de selección de la población es más estricto, encontrando los mayores porcentajes en pacientes con azoospermia no obstructiva y oligozoospermia idiopáticas con recuento <5×106 espermatozoides/ml (18% y 14%, respectivamente) mientras que si se trata de infertilidad de origen desconocido con >5×106 espermatozoides/ml la frecuencia cae al 0,7% (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b</a>). Otra variable que parece afectar a la diferencia entre las frecuencias observadas en los distintos estudios es el empleo de diferentes marcadores STS para la determinación de las microdeleciones (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Martinez-Frias, 2005; McElreavey y Krausz, 1999</a>). No obstante, también se ha sugerido que dichas diferencias podrían deberse a otros factores no relacionados con el diseño del estudio, como diferencias estrictamente étnicas o geográficas, relacionadas con un haplotipo particular del Cr Y, el factor genético o la influencia ambiental (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">McElreavey y Krausz, 1999</a>). En particular, los estudios realizados con la población que acude a clínicas de fertilidad en España muestran una prevalencia que oscila entre el 3,3% y el 7% (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">Oliva et al., 1998; Martinez et al., 2000; Lo Giacco et al., 2014</a>), lo que supone una incidencia ligeramente mayor a la encontrada en población alemana, con valores seminales análogos, y casi idéntica, al menos para pacientes con azoospermia, a la de la población italiana, reforzando el posible efecto de la composición étnica sobre la prevalencia de la deleción (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">Lo Giacco et al., 2014</a>). Quizá por ello en los últimos años han surgido numerosos estudios sobre la incidencia de estas anomalías en poblaciones de diferentes zonas geográficas aún no analizadas, como en el Oriente Medio o en países de Asia (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">Alhalabi et al., 2013; Khabour et al., 2014; Zhang et al., 2013; Suganthi et al., 2014; Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007</a>).En cualquier caso, los autores coinciden en que las deleciones se dan con más frecuencia en los casos de azoospermia no obstructiva (en el 8-20% de dichos pacientes) que en los de oligozoospermia severa (en el 4-14%) o moderada (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al., 2001a; Suganthi et al., 2014</a>), lo que sugiere que las deleciones ocasionan mayoritariamente daños severos de la producción espermática, si bien se pueden encontrar con cierta asiduidad espermatozoides, al menos en los testículos. Otro patrón común en toda la bibliografía es que las microdeleciones más frecuentes afectan a la región AZFc (54-72%), siendo especialmente significativa la deleción parcial gr/gr en la población española (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">Lo Giacco et al., 2014; De Llanos et al., 2005</a>), mientras que son poco comunes las que afectan a la región AZFa y AZFb, o comprenden a varias (AZFbc) o todas las regiones AZF (AZFabc) (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">Hopps et al., 2003; Foresta et al., 2001b; Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007; Ferlin et al., 2007; Patrat et al., 2010; Krausz et al., 2014</a>).Correlación entre genotipo y fenotipo del paciente con microdelecionesAunque toda la comunidad científica considera que las deleciones más largas se asocian generalmente con defectos más graves de la espermatogénesis, no existe un acuerdo sobre la asociación entre la región afectada por una microdeleción, bien sea completa o parcial, y los parámetros seminales o el fenotipo testicular del paciente infértil, y por tanto, sobre el valor pronóstico de su determinación. Así, mientras que, en un principio, las deleciones de las regiones AZFa, AZFb y AZFc se asociaron a pacientes con SCOS, detención de la espermatogénesis o fenotipo variable, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">Vogt et al., 1996</a>), pronto se observó la necesidad de precisar la extensión y posición de las deleciones, e incluso de caracterizar los genes eliminados y usar STS específicos para dichos genes, con el fin de poder pronosticar la presencia o no de espermatozoides en los testículos o el eyaculado (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al., 2001a; Krausz et al., 2000; Liow et al., 2001</a>). En general, los estudios que relacionan fenotipo con genotipo muestran que las deleciones de las regiones AZFa y AZFb causan azoospermia sin posibilidad de recuperar espermatozoides en la biopsia, siempre que se trate de la deleción completa de las mismas, y se asocian fundamentalmente a SCOS y detención de la maduración, respectivamente (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Ferlin et al., 2007; Patrat et al., 2010; Choi et al., 2004</a>). Sin embargo, si la deleción en esas regiones es parcial puede ocasionar una escasa producción de espermatozoides (hipoespermatogénesis), tal como demuestran la presencia de dichas deleciones parciales en pacientes con oligozoospermia (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; McElreavey y Krausz, 1999; Ferlin et al., 2007; Krausz et al., 2000</a>) o los casos de transmisión natural de las mismas a la descendencia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007</a>). Por su parte, los pacientes con deleciones AZFbc o AZFabc presentan un daño severo en la espermatogénesis y ausencia de espermatozoides en eyaculado o testículos (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al., 2001a; Patrat et al., 2010; Choi et al., 2004</a>). En contra, un par de estudios recientes muestran 2 casos excepcionales de pacientes con oligozoospermia severa y deleción completa de AZFb o AZFbc en la que se completó la espermatogénesis, si bien en el primer caso se requirió la extracción de múltiples biopsias testiculares para conseguir algún espermatozoide móvil, mientras que un posterior seminograma del segundo caso revelaba azoospermia (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">Soares et al., 2012; Longepied et al., 2010</a>). La deleción completa o parcial de AZFc se asocia, por el contrario, a una variedad de parámetros seminales (aproximadamente 50% de azoospermia y 50% de oligozoospermia severa) e histologías testiculares (desde hipoespermatogénesis a SCOS), pero en la mayoría de los casos disponen de espermatozoides maduros en el eyaculado o en los testículos (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al., 2014; Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007; McElreavey y Krausz, 1999; Foresta et al., 2001a; Ferlin et al., 2007; Patrat et al., 2010</a>). Un caso de especial interés clínico lo constituye la deleción gr/gr, en la que se elimina la mitad de los genes de la región AZFc (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">Repping et al., 2003</a>). Aunque está igualmente asociada a un fenotipo heterogéneo, este oscila entre en varones fértiles con normozoospermia e infértiles con azoospermia, pero solo predispone a fallo de la espermatogénesis en algunas poblaciones como la española o la italiana, sin encontrar dicho efecto negativo en otras, como la japonesa o la china (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">Krausz et al., 2014; Krausz et al., 2009; Krausz, 2005; Repping et al., 2003</a>). En la actualidad aún se debate sobre el origen de las diferencias encontradas entre portadores de la deleción gr/gr pero, a pesar de que no parece afectar a los resultados reproductivos tras ICSI (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">De Llanos et al., 2005</a>), las últimas recomendaciones internacionales aconsejan su análisis rutinario en las poblaciones en las que, como la española, se considera un importante factor de riesgo para la deficiente producción espermática (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">Krausz et al., 2014; Lo Giacco et al., 2014</a>).Además de la distinta región o extensión de la deleción, se ha sugerido que la variabilidad en el fenotipo de los pacientes que presentan las AZFc, y en particular las gr/gr, bien podría deberse a factores genéticos, como los diferentes haplotipos del Cr Y, la presencia en ese u otros cromosomas de genes iguales u homólogos a los eliminados, e incluso a la pérdida progresiva de la producción espermática con el tiempo, detectada en ciertos pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b; Longepied et al., 2010; Liu et al., 2013; Simoni et al., 1997; Krausz et al., 2014</a>). La detección precoz de la microdeleción en estos casos puede resultar crucial en el tratamiento clínico de dichos pacientes, ya que la criopreservación seminal mientras dispongan de espermatozoides en el eyaculado puede evitar el empleo de métodos más invasivos con posterioridad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007</a>).Aunque la presencia de microdeleciones se ha relacionado con una reducción en el tamaño testicular, o con variaciones en los niveles de algunas hormonas (en concreto de la FSH), por el momento ningún dato obtenido a través de la historia clínica, examen físico o analítico permite identificar a priori a los pacientes que presentan microdeleciones (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al., 2001a, 2001b; Ferlin et al., 2007; Patrat et al., 2010</a>). Por ello, la mayoría de los autores sostienen la necesidad de analizar las microdeleciones en pacientes infértiles con escaso número de espermatozoides, independientemente de la presencia simultánea de otras causas de daño testicular, con el objetivo de realizar el tratamiento más adecuado en cada caso.Opciones reproductivas en pacientes con microdelecionesHasta hace unas décadas las parejas infértiles cuyo varón presentaba un fallo acusado de la espermatogénesis, que cursaba con azoospermia u oligozoospermia severa, no tenían otra opción que recurrir a la donación de semen para ser padres, ya que no existe ninguna terapia clínica que permita corregir dichas anomalías (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">Silber, 2011</a>). La introducción de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (Intracytoplasmic Sperm Injection [ICSI]) entre las técnicas de reproducción asistida (TRA) combinado, en el caso de pacientes azoospérmicos, con las técnicas de recuperación espermática de testículo (Testicular Sperm Extraction [TESE]) o epidídimo (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration [MESA]), ofreció a esos pacientes nuevas posibilidades para concebir hijos con sus propios gametos, pues para ello tan solo se requiere un pequeño número de espermatozoides móviles. Puesto que, como ya hemos mencionado, en un gran número de pacientes con microdeleciones es posible recuperar espermatozoides de semen o testículo, la ICSI o TESE+ICSI suelen ser tratamientos habituales para estos casos. Sin embargo, dado que dichas técnicas evitan la selección natural del espermatozoide, cabe la posibilidad de que los espermatozoides empleados en el proceso sean de peor calidad y, por ello, menos competentes para el desarrollo de sus funciones durante la fecundación o en los primeros estadios del desarrollo embrionario, conduciendo a peores resultados clínicos.Desde que, a finales de los 90, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">Mulhall et al. (1997)</a> lograron mediante TESE+ICSI el primer embarazo y posterior nacimiento de un hijo de un paciente azoospérmico con deleción en la región AZFc (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">Mulhall et al., 1997</a>), tan solo unos pocos estudios han analizado cómo la microdeleción puede afectar a los resultados clínicos tras ICSI, publicando conclusiones controvertidas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Mientras algunos autores observaron similares resultados en pacientes con microdeleciones que en aquellos con el Cr Y intacto (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">Choi et al., 2004; Mulhall et al., 1997; Wu et al., 2011; Peterlin et al., 2002; Oates et al., 2002</a>), otros encontraron diferencias significativas entre ellos. En concreto, cuando la ICSI se realizaba con espermatozoides con la mutación, las tasas de fecundación resultaron ser inferiores y obtuvieron embriones de peor calidad (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">Liu et al., 2013; van Golde et al., 2001</a>). Este último dato no fue confirmado por otros autores que consideran que, una vez fecundado, la presencia de la microdeleción en el espermatozoide no afecta al desarrollo embrionario (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">Liu et al., 2013; Wu et al., 2011</a>) aunque, en nuestra experiencia, la tasa de llegada a blastocisto sí resulta inferior (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al., 2010</a>). Por lo demás, los estudios realizados hasta la fecha muestran tasas de gestación clínica, de implantación y de recién nacidos vivos similares cuando se comparan los resultados clínicos de pacientes infértiles con microdeleciones respecto de los controles sin ellas (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">Choi et al., 2004; Liu et al., 2013; Mulhall et al., 1997; Wu et al., 2011; van Golde et al., 2001</a>), o a los obtenidos habitualmente en pacientes fértiles o infértiles en cada centro (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">Patrat et al., 2010; Oates et al., 2002; Kihaile et al., 2004; Stouffs et al., 2005</a>), si bien en muchos casos no comparan las tasas de aborto o el número de embriones transferidos. Tan solo un estudio prospectivo evalúa la eficacia de la ICSI en pacientes con microdeleciones, pero emplean para ello un número muy reducido de pacientes y no muestran datos de pacientes control sin microdeleciones (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">Kihaile et al., 2004</a>). Se requieren, por tanto, más estudios para llegar a resultados concluyentes a este respecto.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Transmisión de las microdeleciones del cromosoma Y a la descendenciaIndependientemente de su eficiencia, una de las cuestiones que más preocupa a la comunidad científica respecto del empleo de ICSI para el tratamiento de la infertilidad de estos pacientes es si su descendencia puede tener mayor riesgo de transmisión de alguna anomalía genética. En este sentido, ya es un hecho probado en la bibliografía que, si bien la mayoría de las deleciones son de novo (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b; Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007</a>), dichas deleciones se transmiten tanto de manera natural, cuando ello es posible, como a través de ICSI a la descendencia masculina, heredando con ello los problemas de fertilidad (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">Oates et al., 2002; Cram et al., 2000; Lee et al., 2006</a>). En este último caso es importante precisar que la técnica de ICSI en sí misma no induce la aparición de novo de microdeleciones, como se deduce de la nula presencia de las mismas en niños de varones sin microdeleción concebidos mediante dicha técnica en centros españoles o extranjeros (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">Cram et al., 2000; Buch et al., 2004</a>). Con respecto a la transmisión de la alteración y la infertilidad asociada, aunque en raras ocasiones, se han detectado algunos casos en los que se produce una expansión de la microdeleción en la descendencia (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b; Sadeghi-Nejad y Farrokhi, 2007; Lee et al., 2006</a>), con el consiguiente posible empeoramiento de sus efectos. De cualquier modo, aunque padre e hijo portaran una deleción de igual tamaño, tan solo podremos asumir que ambos presentarán una alteración de la espermatogénesis, pero nunca podremos predecir la severidad de la infertilidad en los varones de la descendencia, dado que, como ya hemos mencionado, existen otros factores que pueden conducir a un fenotipo distinto (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al., 2001b; Oates et al., 2002</a>). En el mejor de los casos, aunque los hijos pudieran acudir igualmente a las TRA para solventar su infertilidad, lo cierto es que podría provocar un aumento significativo de varones infértiles en generaciones futuras (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">Silber, 2011; Foresta et al., 2001b</a>).Relación entre las microdeleciones del cromosoma Y y otras anomalías cromosómicasUn hecho aún más inquietante es la posibilidad de transmitir a la descendencia otro tipo de anomalías cromosómicas que podrían estar asociadas a las microdeleciones, ocasionando daños más severos a los recién nacidos vivos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). Con respecto a las anomalías cromosómicas podemos diferenciar entre las que implican a los cromosomas sexuales (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">Ferlin et al., 2007; Patrat et al., 2010; Stouffs et al., 2005; Siffroi et al., 2000; Patsalis et al., 2005; Patsalis et al., 2002; Mitra et al., 2006</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">Dos Santos et al., 2013</a>) y las que implican a otros cromosomas (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">Perrin et al., 2006; Yogev et al., 2004</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Por lo que concierne a las primeras, esto es, a las de cromosomas sexuales, son varios los indicios que sugieren su relación con la presencia de microdeleciones en el Cr Y. Así, algunos autores han descrito una mayor incidencia de cariotipos anormales que involucran a los cromosomas sexuales en los pacientes infértiles con deleciones que en la población general (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">Patrat et al., 2010; Stouffs et al., 2005; Siffroi et al., 2000</a>). Por su parte, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">Siffroi et al. (2000)</a> propusieron que ciertas microdeleciones del Cr Y podrían provocar una inestabilidad general de dicho cromosoma que conduciría a la pérdida del mismo, contribuyendo así a la formación de algunas líneas celulares 45XO, detectadas especialmente en células germinales de dichos pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">Siffroi et al., 2000; Patsalis et al., 2005</a>). De acuerdo con su hipótesis, diversos autores han encontrado una reducción significativa en el número de espermatozoides con Cr Y normal en pacientes con deleción respecto de los controles infértiles sin deleción o de los fértiles, así como un incremento en el porcentaje de espermatozoides nulisómicos para cromosomas sexuales (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">Ferlin et al., 2007; Siffroi et al., 2000</a>) o con disomías XY (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">Ferlin et al., 2007; Mateu et al., 2010</a>). Mientras que el aumento de espermatozoides nulisómicos, probablemente debido a la inestabilidad del Cr Y, incrementa el riesgo de que la descendencia de dichos pacientes presente además síndrome de Turner (45XO), la disomía XY en los espermatozoides indica que la microdeleción podría interferir en el proceso de disyunción meiótica de los cromosomas sexuales, elevando el riesgo de que los pacientes que la poseen engendren hijos con síndrome de Klinefelter (47XXY) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">Ferlin et al., 2007</a>).Además, recientemente se ha insinuado que los mecanismos responsables de la aparición de microdeleciones podrían ser más complejos de lo esperado y asociarse a otras aberraciones del Cr Y fuera de las regiones AZF (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">Jorgez et al., 2011</a>). Así, Jorgez et al. observaron que, a diferencia de los varones fértiles o infértiles con Cr Y normal, el 10% de pacientes con alguna deleción presenta además anomalías génicas de las regiones teloméricas PAR, y con ello la posibilidad de transmitir a la descendencia otros defectos relacionados con los genes afectados en dichas regiones, como trastornos de la altura o ciertos trastornos mentales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">Jorgez et al., 2011</a>). En contra, en un estudio multicéntrico reciente no encontraron ninguna asociación con relevancia clínica entre las microdeleciones y dichos genes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">Chianese et al., 2013</a>).Por otra parte, ciertos estudios sugieren que la presencia de microdeleciones podría afectar asimismo a la presencia de anomalías en cromosomas no sexuales. En concreto, mediante estudios de meiosis en espermatocitos se ha comprobado que ciertas microdeleciones (en la región AZFb) parecen afectar a la sinapsis no solo del bivalente XY, sino también de los autosomas (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">Perrin et al., 2006; Yogev et al., 2004</a>), aunque los genes de otras regiones (AZFc) no parecen ser críticos para la recombinación meiótica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">Geoffroy-Siraudin et al., 2007</a>). Ello reitera la posibilidad de que la descendencia herede, junto con la deleción causante de su infertilidad, otras anomalías con peores consecuencias clínicas.Por último, la presencia de otras anomalías cromosómicas asociadas a la microdeleción en el Cr Y también podría implicar un bloqueo del desarrollo embrionario o mayor número de abortos. De acuerdo con esta teoría, estudios recientes de nuestro laboratorio demostraron una tasa de llegada a blastocisto significativamente menor en los embriones de estos pacientes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al., 2010</a>). De igual modo, 2 grupos de investigación diferentes revelaron recientemente una mayor frecuencia de microdeleciones en AZFc en parejas con aborto de repetición, sugiriendo que dicha región podría ser importante para el mantenimiento de la gestación (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">Dewan et al., 2006; Karaer et al., 2008</a>), si bien estos resultados no se confirmaron en estudios posteriores, en los que se empleaban un mayor número de STS más adecuadas para la detección de la mayoría de las deleciones conocidas clínicamente relevantes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">Kaare et al., 2008</a>, <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">Bellver et al., 2010</a>).Es importante señalar que, a pesar de todos estos datos, por el momento no se ha publicado ningún caso de descendencia con malformaciones de los genitales y, excepto un caso con síndrome de corazón izquierdo hipoplásico y atresia pulmonar, de etiología probablemente independiente a la microdeleción (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">Page et al., 1999</a>), todos los niños nacidos de pacientes con alguna microdeleción son clínicamente sanos. No obstante, debemos reparar en que gran parte de esos niños, mayoritariamente obtenidos por ICSI, todavía no han alcanzado la pubertad. Igualmente, no se dispone de suficiente información sobre la incidencia de abortos espontáneos en las parejas de dichos pacientes.Por todo ello, de acuerdo con las últimas directrices de la European Academy of Andrology (EAA) y de la European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) se está insistiendo en recomendar el cribado de las microdeleciones a los pacientes con azoospermia no obstructiva u oligozoospermia severa (<5×106 espermatozoides/ml) y ofrecer asesoramiento genético, antes de realizar FIV o ICSI, a aquellas parejas cuyo varón las presente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">Krausz et al., 2014</a>). Sin embargo, por el momento, no es una recomendación aplicada en la práctica clínica en muchos centros de reproducción asistida de España.A pesar de los riesgos ya descritos, hoy día la ICSI sigue siendo la estrategia terapéutica elegida por la mayoría de las parejas que presentan estas anomalías y no consiguen embarazo de manera natural, siempre que se logre recuperar espermatozoides (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">Patrat et al., 2010; Oates et al., 2002</a>), lo que sucede aproximadamente en la mitad de los casos que acuden a dicha técnica de fecundación, aunque se trata mayoritariamente de pacientes con microdeleciones en AZFc (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">Stouffs et al., 2005</a>).En esos casos, con el objetivo de evitar la posible aparición de otras anomalías potenciales en la descendencia, tales como las aneuploidías, sería preciso realizar un estudio genético preimplantacional (Preimplantation Genetic Screening [PGS]) para seleccionar embriones sin aneuploidías para la transferencia, consiguiendo asimismo reducir las tasas de aborto y mejorar los resultados reproductivos. Las nuevas aproximaciones al PGS desarrolladas en los últimos años, como los arrays basados en la hibridación genómica comparada (Comparative Genomic Hybridization), permiten evaluar todos los cromosomas del embrión, y ha permitido detectar alteraciones numéricas en otros cromosomas no observados previamente por hibridación fluorescente in situ (Fluorescent In Situ Hybridization [FISH]). De este modo, recientemente hemos ratificado la necesidad de realizar PGS en embriones de parejas con factor masculino severo (<2×106 espermatozoides/ml), dado que con ello se descartan embriones anómalos y se incrementan las tasas de gestación evolutiva, reduciendo al mínimo la incidencia de abortos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">Rubio et al., 2014</a>). Queda pendiente, sin embargo, comprobar los riesgos reales de transmisión de anomalías diferentes a la microdeleción en la descendencia de aquellos que la poseen, y verificar si el PGS debería ser aconsejado a parejas cuyo varón presente microdeleciones, que acuden a ICSI para ser padres, empleando sus propios gametos.En este sentido, estudios retrospectivos de nuestro laboratorio han demostrado que, a diferencia de los controles sin microdeleción, los pacientes que las presentan no solo poseen mayor porcentaje de espermatozoides con disomías sexuales, sino también de los cromosomas 13, 18 y 21 o de espermatozoides diploides (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al., 2010</a>). Es posible que dichas disomías también se presentaran en otros cromosomas no analizados mediante FISH. Paralelamente, el PGS evidenció una alta incidencia de embriones cromosómicamente anormales (monosomía X) procedentes de pacientes con la deleción y FISH de espermatozoides anormal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al., 2010</a>), que resultó ser significativa respecto a la de los controles sin deleción, a pesar de no contar con un número muy amplio de muestras ni analizar los 23 pares cromosómicos.Hasta el momento son pocos los pacientes con microdeleciones cuyos embriones se hayan sometido a PGS. En muchos casos, a pesar de las recomendaciones, ni siquiera se ha analizado la presencia de dicha anomalía en el varón. Sin embargo, si se confirman los riesgos genéticos de la descendencia de estos pacientes, sería particularmente necesario incluir como rutina clínica la evaluación de microdeleciones en varones infértiles que acuden a las TRA para solventar sus problemas de fertilidad, y recomendar PGS como una alternativa terapéutica adecuada para aquellos que las presenten. No obstante, teniendo en cuenta que los hijos varones sufrirían el mismo problema de infertilidad que sus padres y que la selección de sexo está prohibida en muchos países como España, la inseminación con semen de donante resulta también una alternativa reproductiva para estos pacientes.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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La ausencia de algunos genes localizados en ciertas regiones del cromosoma Y, conocidas como «factor de azoospermia», conduce a fallo de la espermatogénesis, aunque en muchos casos se consigue recuperar espermatozoides del eyaculado o del testículo. Su detección puede resultar crucial en el tratamiento clínico de estos pacientes, pues permite predecir, en pacientes azoospérmicos con ciertas microdeleciones, la presencia de espermatozoides en el testículo, además de prevenir el empleo de métodos invasivos de extracción espermática en pacientes oligozoospérmicos que pudieran tener una pérdida progresiva de su producción con el tiempo.La inyección intracitoplasmática, junto con las técnicas de recuperación espermática, han ofrecido a muchos de estos pacientes la posibilidad de concebir hijos con sus propios gametos, si bien se produce la transmisión de dicho defecto genético a la descendencia masculina. 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Bajo cada región AZF se indica el fenotipo histológico testicular característico clásico para los casos de deleción completa de dichas regiones, si bien la deleción parcial de las regiones AZFa y AZFb puede ocasionar hipoespermatogénesis." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "RNV: recién nacidos vivos; TB: tasa de blastocistos; TF: tasa de fecundación (%); TGC: tasa de gestación clínica (%); TGT: tasas de gestación a término (%)." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N.° parejas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ciclos ICSI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TF (n 2PN/n MII) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TGC/ciclo (n gestación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TGT/ciclo (n partos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RNV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">Mulhall et al., 1997</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35,7 (15/42) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16,6 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">16,6 (1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Azoospermia no obstructiva sin microdeleción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Primer embarazo a término en pacientes azoospérmicos con microdeleción en AZFc TF y desarrollo embrionario similar al control \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">van Golde et al., 2001</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">19 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 (-) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15,8 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">15,8 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infértil sin microdeleción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Peor capacidad fecundante (TF) de espermatozoides con la microdeleción AZFc y peor desarrollo embrionario pero no afecta a la TGC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">Oates et al., 2002</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">47,6 (273/573) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27,1 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">27,1 (13) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">18 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La presencia de microdeleción en AZFc no afecta a los resultados clínicos tras ICSI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">Peterlin et al., 2002</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">49 (-) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">42,8 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">28,6 (2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fértiles sin microdeleción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TF y TGC en pacientes con microdeleción AZFc similares a los publicados por el grupo para FIV convencional. Embriones de buena calidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">Choi et al., 2004</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">17 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">27 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48,6 (122/251) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33,3 (9) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">25,9 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infértil sin microdeleción <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tendencia no significativa a menor TF en pacientes con microdeleción, pero TGC similar. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">Kihaile et al., 2004</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">59 (64/108) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37,5 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TF, TGC, TB en pacientes con microdeleción comparables a los publicados por FIV convencional. Embriones de buena calidad \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">Stouffs et al., 2005</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 (209/379) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">17,5 (7) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">7,5 (3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Resultados comparables a los obtenidos con pacientes infértiles en su centro. Solo es posible ofrecer ICSI a pacientes con microdeleción en AZFc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">Patrat et al., 2010</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">23 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">42 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53 (104/287) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30,9 (14) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">19,1 (8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Buenos resultados clínicos (TF, TGC y calidad embrionaria) comparables a los publicados. Solo es posible ofrecer ICSI a pacientes con deleción en AZFc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al., 2010</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">61,5 (56/91) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37,5 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37,5 (3) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infértil sin microdeleción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">TF y TGC similares al control, pero menor TB en los pacientes con microdeleción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">Wu et al., 2011</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">56 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">69 (-) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">37,5 (21) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">35,7 (20) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">24 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Infértil sin microdeleción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La presencia de microdeleción no afecta a los resultados clínicos tras ICSI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " colspan="9" align="left" valign="top"></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">Liu et al., 2013</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">143 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">143 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">61,8 (1133/1834)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32,7 (36)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">26,4 (29)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015">c</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="char" valign="top">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Oligozoospermia sin microdeleción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Peor capacidad fecundante (TF) de espermatozoides con la microdeleción, pero no afecta al desarrollo embrionario ni al resto de resultados clínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1032185.png" ] ] ] "notaPie" => array:3 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Infertilidad diagnosticada con azoospermia no obstructiva u oligozoospermia severa." ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "Embarazos en curso: 2 en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">Stouffs et al., 2005</a> y uno en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">Patrat et al., 2010</a>." ] 2 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0015" "etiqueta" => "c" "nota" => "Los resultados de TF, TGC y TGT se muestran por embrión transferido en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">Liu et al., 2013</a>." ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Resultados clínicos tras ciclos de ICSI en parejas con microdeleciones del cromosoma Y" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Cr Y: cromosoma Y; gen SHOX: del inglés short-stature-homeobox gene; PAR: del inglés pseudoautosomal region." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de muestra \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones sobre anomalías cromosómicas en las muestras \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de la descendencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">Siffroi et al., 2000</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sangre periférica Espermatozoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inestabilidad del Cr Y y mosaicismo 45XO/46XY en pacientes con microdeleción: - Mayor porcentaje de linfocitos 45XO en pacientes con deleción - Mayor porcentaje de espermatozoides con nulisomía para cromosomas sexuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de síndrome de Turner-Ullrich u otras disgenesias gonadales por mosaicismo en cromosomas sexuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">Yogev et al., 2004</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Biopsia testicular (espermatocitos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La deleción de algunas regiones del AZFb o AZFbc puede afectar al alineamiento del bivalente XY durante la meiosis, causando fallo de la espermatogénesis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de trastornos relacionados con anomalías en cromosomas sexuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">Patsalis et al., 2005</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sangre periférica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Inestabilidad del Cr Y: elevada incidencia de microdeleciones del Cr Y en pacientes con síndrome de Turner-Ullrich \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de síndrome de Turner-Ullrich u otras disgenesias gonadales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">Perrin et al., 2006</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Biopsia testicular (espermatocitos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La deleción completa de AZFb no solo altera la sinapsis del bivalente XY, sino también la de los autosomas durante la meiosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de trastornos relacionados con anomalías en cualquier cromosoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">Ferlin et al., 2007</a></td><td class="td" title="table-entry " rowspan="3" align="left" valign="top">Espermatozoides</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Menor porcentaje de espermatozoides con Cr Y normal en pacientes con deleción AZFc: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">- Aumenta el porcentaje de espermatozoides con nulisomía de cromosomas sexuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de síndrome de Turner (45,XO) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">- Aumenta el porcentaje de espermatozoides con disomía XY \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de síndrome Klinefelter (47,XXY) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">Geoffroy-Siraudin et al., 2007</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Biopsia testicular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">La presencia de la región AZFc no es crítica para la correcta recombinación meiótica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " rowspan="2" align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al., 2010</a></td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Espermatozoides \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- Aumento del porcentaje de espermatozoides con disomías para cromosomas sexuales y cromosomas 13, 18, 21 o diploides en pacientes con microdeleción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Riesgo de síndrome de Turner-Ullrich y otros posibles trastornos asociados a anomalías en autosomas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Embriones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">- Alto porcentaje de embriones con aneuploidías para los cromosomas analizados. Aumento significativo del porcentaje de embriones con monosomía X \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">Jorgez et al., 2011</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sangre periférica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Las microdeleciones pueden estar asociadas a otros defectos genéticos en la región PAR (haploinsuficiencia del gen SHOX) del Cr Y \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Trastornos de la altura. Otros posibles trastornos relacionados con gen SHOX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">Chianese et al., 2013</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sangre periférica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Las microdeleciones parecen no estar asociadas a haploinsuficiencia del gen SHOX en las regiones PAR del Cr Y \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No hay riesgo de trastornos asociados a haploinsuficiencia del gen SHOX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1032186.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Estudios de anomalías cromosómicas asociadas a las microdeleciones del cromosoma Y. 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Infertilidad masculina asociada a las microdeleciones del cromosoma Y. Opciones reproductivas y riesgos de la descendencia

Infertile men with Y-chromosome microdeletions. Reproductive options and genetic risk in the offspring

Purificación Hernández-Vargasa,

Autor para correspondencia

puri.hernandez@ivi.es

Autor para correspondencia.

, Emilia Mateub, Carmen Rubiob, Inmaculada Pérez-Canoa, José Landerasc, Manuel Muñoza

a Instituto Valenciano de Infertilidad, Alicante, España

b PGD Molecular Cytogenetics, IGENOMIX, Valencia, España

c Instituto Valenciano de Infertilidad, Murcia, España

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que oscilan desde la ausencia de c&#233;lulas germinales &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Sertoli Cell Only Syndrome</span> &#91;SCOS&#93;&#41; a la detenci&#243;n del proceso de maduraci&#243;n de los espermatozoides o la hipoespermatog&#233;nesis&#46; Entre las causas m&#225;s comunes de la infertilidad masculina podemos encontrar desde anomal&#237;as o infecciones del tracto genital hasta exposici&#243;n a sustancias t&#243;xicas&#44; alteraciones hormonales o trastornos gen&#233;ticos&#44; pero en alrededor del 30&#37; de los casos se desconoce el origen de la infertilidad &#40;infertilidad masculina idiop&#225;tica&#41;&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas los grandes avances de la gen&#233;tica y la biolog&#237;a molecular aplicados a la medicina reproductiva han permitido profundizar en los mecanismos de la espermatog&#233;nesis&#44; consiguiendo con ello caracterizar muchos trastornos inicialmente considerados como idiop&#225;ticos&#46; Es el caso de ciertas anomal&#237;as cromos&#243;micas como las mutaciones del gen que codifica la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator</span> &#40;CFTR&#41;&#44; involucradas en la fibrosis qu&#237;stica&#44; o la infertilidad ligada al cromosoma Y &#40;Cr Y&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045">Dohle et al&#46;&#44; 2002&#59; Suganthi et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de las tecnolog&#237;as de an&#225;lisis del ADN permiti&#243; cambiar en poco m&#225;s de 3 d&#233;cadas la percepci&#243;n del Cr Y en el estudio de la infertilidad masculina&#46; Mientras que inicialmente se pensaba que la funci&#243;n de este peque&#241;o cromosoma se limitaba a la determinaci&#243;n sexual&#44; cada vez son m&#225;s las evidencias de su implicaci&#243;n en la regulaci&#243;n de la espermatog&#233;nesis y&#44; con ello&#44; en la patogenia de ciertos tipos de trastornos de la fertilidad masculina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Martinez-Frias&#44; 2005</a>&#41;&#46; De hecho&#44; comparado con otros&#44; se trata del cromosoma con menor n&#250;mero de genes&#44; pero con mayor porcentaje de ellos relacionados con la espermatog&#233;nesis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">Li et al&#46;&#44; 2008</a>&#41;&#46; Tan solo se empareja con el cromosoma X a trav&#233;s de 2 peque&#241;as regiones pseudoatos&#243;micas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Pseudoautosomal Region</span> &#91;PAR&#93;&#41; que ocupan aproximadamente el 5&#37; del cromosoma y se localizan en los extremos del brazo corto &#40;p&#41; y del brazo largo &#40;q&#41; del mismo&#46; El resto del cromosoma lo forman una amplia regi&#243;n de heterocromatina y una regi&#243;n eucrom&#225;tica caracterizada por grandes bloques de secuencias repetitivas&#44; dispuestas en estructuras palindr&#243;micas &#40;que se leen igual en ambas direcciones&#41;&#44; y que parecen codificar prote&#237;nas necesarias para la fertilidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Aunque esta regi&#243;n no sufre recombinaci&#243;n hom&#243;loga con el cromosoma X&#44; raz&#243;n por la que han ido acumulando con el tiempo mutaciones&#44; y con ello un elevado polimorfismo&#44; puede sufrir recombinaci&#243;n intracromos&#243;mica y conversi&#243;n de secuencias gracias a la existencia de pal&#237;ndromos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Li et al&#46;&#44; 2008</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros datos sobre la existencia de factores gen&#233;ticos relacionados con la fertilidad masculina se remontan a mediados de los a&#241;os 70&#44; cuando <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">Tiepolo y Zuffardi &#40;1976&#41;</a>&#44; a trav&#233;s de an&#225;lisis citogen&#233;ticos&#44; detectaron la presencia de deleciones en la regi&#243;n Yq11 de pacientes con azoospermia&#46; Con estos datos postularon la existencia de una zona en el Cr Y que abarcar&#237;a un gen relacionado con la fertilidad&#44; y se le denomin&#243; factor de azoospermia &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Azoospermia Factor</span> &#91;AZF&#93;&#41;&#46; Sin embargo&#44; su existencia no se demostr&#243; definitivamente hasta que en 1996&#44; Vogt et al&#46;&#44; observaron la presencia de microdeleciones en 3 regiones diferentes&#44; con influencia en la esterilidad masculina&#44; a las que denominaron AZFa&#44; AZFb y AZFc &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">Vogt et al&#46;&#44; 1996</a>&#41;&#44; conocidas asimismo en la actualidad como AZFa&#44; P5&#47;P1 proximal y b2&#47;b4&#44; respectivamente&#46; Posteriormente se propuso una cuarta regi&#243;n en la que se pod&#237;an presentar dichas deleciones&#44; denominada AZFd&#44; si bien su existencia ha sido recientemente cuestionada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46; Cada una de estas regiones alberga una o m&#225;s copias de genes de hasta 15 familias diferentes&#44; como el gen <span class="elsevierStyleItalic">Dead Box Y</span> &#40;DBY&#41; localizado en la regi&#243;n AZFa&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">RNA Binding Motif Y-Linked</span> &#40;RBMY&#41; en la AZFb&#44; o el <span class="elsevierStyleItalic">Deleted in Azoospermia</span> &#40;DAZ&#41; en la AZFc&#44; entre otros&#44; que resultan ser esenciales para el correcto desarrollo de la espermatog&#233;nesis&#46; No obstante&#44; se ha propuesto que el efecto de la microdeleci&#243;n en la alteraci&#243;n de la espermatog&#233;nesis podr&#237;a depender adem&#225;s de la activaci&#243;n de otros genes o copias del gen no eliminadas&#44; as&#237; como del haplotipo de Cr Y del que se trate &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135">Li et al&#46;&#44; 2008&#59; Vogt&#44; 2005</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Mecanismos que originan las microdeleciones en el cromosoma Y</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a se dispone del mapa gen&#233;tico completo del Cr Y&#44; lo que ha permitido proponer que el mecanismo por el que se originan las microdeleciones <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> es por recombinaci&#243;n hom&#243;loga entre secuencias muy similares o id&#233;nticas dentro del Cr Y&#46; Dicha mutaci&#243;n podr&#237;a suceder bien durante la meiosis de la l&#237;nea germinal del padre f&#233;rtil &#40;sin deleci&#243;n en las c&#233;lulas som&#225;ticas&#41;&#44; o durante las primeras divisiones poscig&#243;ticas del paciente inf&#233;rtil &#40;con deleci&#243;n&#41;&#44; en cuyo caso presentar&#237;a mosaicismo para dicha anomal&#237;a&#46; Adem&#225;s&#44; gracias a las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n se han determinado los puntos de ruptura de las deleciones&#44; logrando identificar y nombrar&#44; adem&#225;s de las microdeleciones &#171;cl&#225;sicas&#187; o completas de dichas regiones&#44; otras dentro y fuera de los intervalos cl&#225;sicos de deleci&#243;n&#46; Es el caso de las microdeleciones parciales&#44; como las de la regi&#243;n AZFc &#40;gr&#47;gr&#44; b2&#47;b3 y b1&#47;b3&#41;&#44; o las que comprenden varias de las regiones&#44; como las AZFbc &#40;P5&#47;P1 o P4&#47;P1 distal&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Ferlin et al&#46;&#44; 2007</a>&#41;&#46; En cualquier caso&#44; todas las deleciones mencionadas suponen la eliminaci&#243;n de una o m&#225;s copias de genes candidatos de la espermatog&#233;nesis&#44; lo que en ciertos casos ha sugerido el an&#225;lisis de la eficiencia de dicho proceso seg&#250;n la cantidad de genes excluidos por la deleci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115">Krausz et al&#46;&#44; 2009</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">T&#233;cnicas de an&#225;lisis de microdeleciones en el cromosoma Y</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para su detecci&#243;n se emplean t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Polymerase Chain Reaction</span> &#91;PCR&#93;&#41; con ADN gen&#243;mico procedente de linfocitos y diferentes marcadores frente a secuencias cortas de nucle&#243;tidos no repetidos&#44; conocidas en ingl&#233;s como <span class="elsevierStyleItalic">Sequence-Tagged Site</span> &#40;STS&#41;&#44; que pueden ser espec&#237;ficas para un gen o familia de genes&#44; o simplemente detectar secuencias &#171;an&#243;nimas&#187; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Foresta et al&#46;&#44; 2001b</a>&#41;&#46; Aunque los an&#225;lisis iniciales se realizaban con un n&#250;mero reducido de marcadores an&#243;nimos&#44; la obtenci&#243;n del mapa preciso del Cr Y permiti&#243; seleccionar marcadores m&#225;s espec&#237;ficos y desarrollar unas directrices para su diagn&#243;stico molecular&#44; que han permitido conseguir pruebas m&#225;s fiables y homog&#233;neas entre los diferentes laboratorios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os diversos autores han sugerido el empleo de nuevos protocolos de PCR m&#250;ltiplex &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075">Guo et al&#46;&#44; 2012&#59; Vogt y Bender&#44; 2013</a>&#41;&#44; e incluso de nuevas t&#233;cnicas diagn&#243;sticas m&#225;s espec&#237;ficas y sensibles basadas en la PCR cuantitativa o la tecnolog&#237;a de <span class="elsevierStyleItalic">arrays</span> que podr&#237;an sustituir la empleada de rutina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Guo et al&#46;&#44; 2012&#59; Song et al&#46;&#44; 2012</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Prevalencia de las microdeleciones del cromosoma Y</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde su detecci&#243;n molecular&#44; en los a&#241;os 90&#44; numerosos autores han profundizado en el estudio de las microdeleciones&#44; consider&#225;ndose en la actualidad la anomal&#237;a cromos&#243;mica m&#225;s frecuente asociada al fallo en la producci&#243;n esperm&#225;tica&#44; y una de las causas m&#225;s comunes de la infertilidad masculina&#46; Sin embargo&#44; al revisar la bibliograf&#237;a&#44; la frecuencia con la que se encuentran estas microdeleciones en pacientes inf&#233;rtiles var&#237;a tremendamente entre los diferentes estudios&#44; oscilando entre el 1&#37; y el 55&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; van der Ven et al&#46;&#44; 1997&#59; Oliva et al&#46;&#44; 1998&#59; McElreavey y Krausz&#44; 1999&#59; Foresta et al&#46;&#44; 2001a&#59; Martinez et al&#46;&#44; 2000&#59; Pryor et al&#46;&#44; 1997</a>&#41;&#44; probablemente debido a variaciones en el dise&#241;o de los mismos&#44; como el n&#250;mero de pacientes analizados o su criterio de selecci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">McElreavey y Krausz&#44; 1999</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; aunque la mayor&#237;a de los estudios se centra en pacientes con azoospermia y oligozoospermia severa &#40;con &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> espermatozoides&#47;ml&#41; otros incluyen todos los pacientes inf&#233;rtiles con causa conocida o desconocida de infertilidad&#46; Tras una profunda revisi&#243;n de 4&#46;800 casos&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">Foresta et al&#46; &#40;2001b&#41;</a> demostraron que la incidencia de las deleciones aumenta cuando el criterio de selecci&#243;n de la poblaci&#243;n es m&#225;s estricto&#44; encontrando los mayores porcentajes en pacientes con azoospermia no obstructiva y oligozoospermia idiop&#225;ticas con recuento &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> espermatozoides&#47;ml &#40;18&#37; y 14&#37;&#44; respectivamente&#41; mientras que si se trata de infertilidad de origen desconocido con &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> espermatozoides&#47;ml la frecuencia cae al 0&#44;7&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b</a>&#41;&#46; Otra variable que parece afectar a la diferencia entre las frecuencias observadas en los distintos estudios es el empleo de diferentes marcadores STS para la determinaci&#243;n de las microdeleciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Martinez-Frias&#44; 2005&#59; McElreavey y Krausz&#44; 1999</a>&#41;&#46; No obstante&#44; tambi&#233;n se ha sugerido que dichas diferencias podr&#237;an deberse a otros factores no relacionados con el dise&#241;o del estudio&#44; como diferencias estrictamente &#233;tnicas o geogr&#225;ficas&#44; relacionadas con un haplotipo particular del Cr Y&#44; el factor gen&#233;tico o la influencia ambiental &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">McElreavey y Krausz&#44; 1999</a>&#41;&#46; En particular&#44; los estudios realizados con la poblaci&#243;n que acude a cl&#237;nicas de fertilidad en Espa&#241;a muestran una prevalencia que oscila entre el 3&#44;3&#37; y el 7&#37; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">Oliva et al&#46;&#44; 1998&#59; Martinez et al&#46;&#44; 2000&#59; Lo Giacco et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#44; lo que supone una incidencia ligeramente mayor a la encontrada en poblaci&#243;n alemana&#44; con valores seminales an&#225;logos&#44; y casi id&#233;ntica&#44; al menos para pacientes con azoospermia&#44; a la de la poblaci&#243;n italiana&#44; reforzando el posible efecto de la composici&#243;n &#233;tnica sobre la prevalencia de la deleci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">Lo Giacco et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46; Quiz&#225; por ello en los &#250;ltimos a&#241;os han surgido numerosos estudios sobre la incidencia de estas anomal&#237;as en poblaciones de diferentes zonas geogr&#225;ficas a&#250;n no analizadas&#44; como en el Oriente Medio o en pa&#237;ses de Asia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">Alhalabi et al&#46;&#44; 2013&#59; Khabour et al&#46;&#44; 2014&#59; Zhang et al&#46;&#44; 2013&#59; Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007</a>&#41;&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; los autores coinciden en que las deleciones se dan con m&#225;s frecuencia en los casos de azoospermia no obstructiva &#40;en el 8-20&#37; de dichos pacientes&#41; que en los de oligozoospermia severa &#40;en el 4-14&#37;&#41; o moderada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al&#46;&#44; 2001a&#59; Suganthi et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#44; lo que sugiere que las deleciones ocasionan mayoritariamente da&#241;os severos de la producci&#243;n esperm&#225;tica&#44; si bien se pueden encontrar con cierta asiduidad espermatozoides&#44; al menos en los test&#237;culos&#46; Otro patr&#243;n com&#250;n en toda la bibliograf&#237;a es que las microdeleciones m&#225;s frecuentes afectan a la regi&#243;n AZFc &#40;54-72&#37;&#41;&#44; siendo especialmente significativa la deleci&#243;n parcial gr&#47;gr en la poblaci&#243;n espa&#241;ola &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150">Lo Giacco et al&#46;&#44; 2014&#59; De Llanos et al&#46;&#44; 2005</a>&#41;&#44; mientras que son poco comunes las que afectan a la regi&#243;n AZFa y AZFb&#44; o comprenden a varias &#40;AZFbc&#41; o todas las regiones AZF &#40;AZFabc&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080">Hopps et al&#46;&#44; 2003&#59; Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007&#59; Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Correlaci&#243;n entre genotipo y fenotipo del paciente con microdeleciones</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque toda la comunidad cient&#237;fica considera que las deleciones m&#225;s largas se asocian generalmente con defectos m&#225;s graves de la espermatog&#233;nesis&#44; no existe un acuerdo sobre la asociaci&#243;n entre la regi&#243;n afectada por una microdeleci&#243;n&#44; bien sea completa o parcial&#44; y los par&#225;metros seminales o el fenotipo testicular del paciente inf&#233;rtil&#44; y por tanto&#44; sobre el valor pron&#243;stico de su determinaci&#243;n&#46; As&#237;&#44; mientras que&#44; en un principio&#44; las deleciones de las regiones AZFa&#44; AZFb y AZFc se asociaron a pacientes con SCOS&#44; detenci&#243;n de la espermatog&#233;nesis o fenotipo variable&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">Vogt et al&#46;&#44; 1996</a>&#41;&#44; pronto se observ&#243; la necesidad de precisar la extensi&#243;n y posici&#243;n de las deleciones&#44; e incluso de caracterizar los genes eliminados y usar STS espec&#237;ficos para dichos genes&#44; con el fin de poder pronosticar la presencia o no de espermatozoides en los test&#237;culos o el eyaculado &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al&#46;&#44; 2001a&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2000&#59; Liow et al&#46;&#44; 2001</a>&#41;&#46; En general&#44; los estudios que relacionan fenotipo con genotipo muestran que las deleciones de las regiones AZFa y AZFb causan azoospermia sin posibilidad de recuperar espermatozoides en la biopsia&#44; siempre que se trate de la deleci&#243;n completa de las mismas&#44; y se asocian fundamentalmente a SCOS y detenci&#243;n de la maduraci&#243;n&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Choi et al&#46;&#44; 2004</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; si la deleci&#243;n en esas regiones es parcial puede ocasionar una escasa producci&#243;n de espermatozoides &#40;hipoespermatog&#233;nesis&#41;&#44; tal como demuestran la presencia de dichas deleciones parciales en pacientes con oligozoospermia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; McElreavey y Krausz&#44; 1999&#59; Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2000</a>&#41; o los casos de transmisi&#243;n natural de las mismas a la descendencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007</a>&#41;&#46; Por su parte&#44; los pacientes con deleciones AZFbc o AZFabc presentan un da&#241;o severo en la espermatog&#233;nesis y ausencia de espermatozoides en eyaculado o test&#237;culos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al&#46;&#44; 2001a&#59; Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Choi et al&#46;&#44; 2004</a>&#41;&#46; En contra&#44; un par de estudios recientes muestran 2 casos excepcionales de pacientes con oligozoospermia severa y deleci&#243;n completa de AZFb o AZFbc en la que se complet&#243; la espermatog&#233;nesis&#44; si bien en el primer caso se requiri&#243; la extracci&#243;n de m&#250;ltiples biopsias testiculares para conseguir alg&#250;n espermatozoide m&#243;vil&#44; mientras que un posterior seminograma del segundo caso revelaba azoospermia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">Soares et al&#46;&#44; 2012&#59; Longepied et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; La deleci&#243;n completa o parcial de AZFc se asocia&#44; por el contrario&#44; a una variedad de par&#225;metros seminales &#40;aproximadamente 50&#37; de azoospermia y 50&#37; de oligozoospermia severa&#41; e histolog&#237;as testiculares &#40;desde hipoespermatog&#233;nesis a SCOS&#41;&#44; pero en la mayor&#237;a de los casos disponen de espermatozoides maduros en el eyaculado o en los test&#237;culos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285">Suganthi et al&#46;&#44; 2014&#59; Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007&#59; McElreavey y Krausz&#44; 1999&#59; Foresta et al&#46;&#44; 2001a&#59; Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Patrat et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; Un caso de especial inter&#233;s cl&#237;nico lo constituye la deleci&#243;n gr&#47;gr&#44; en la que se elimina la mitad de los genes de la regi&#243;n AZFc &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">Repping et al&#46;&#44; 2003</a>&#41;&#46; Aunque est&#225; igualmente asociada a un fenotipo heterog&#233;neo&#44; este oscila entre en varones f&#233;rtiles con normozoospermia e inf&#233;rtiles con azoospermia&#44; pero solo predispone a fallo de la espermatog&#233;nesis en algunas poblaciones como la espa&#241;ola o la italiana&#44; sin encontrar dicho efecto negativo en otras&#44; como la japonesa o la china &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">Krausz et al&#46;&#44; 2014&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2009&#59; Krausz&#44; 2005&#59; Repping et al&#46;&#44; 2003</a>&#41;&#46; En la actualidad a&#250;n se debate sobre el origen de las diferencias encontradas entre portadores de la deleci&#243;n gr&#47;gr pero&#44; a pesar de que no parece afectar a los resultados reproductivos tras ICSI &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">De Llanos et al&#46;&#44; 2005</a>&#41;&#44; las &#250;ltimas recomendaciones internacionales aconsejan su an&#225;lisis rutinario en las poblaciones en las que&#44; como la espa&#241;ola&#44; se considera un importante factor de riesgo para la deficiente producci&#243;n esperm&#225;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120">Krausz et al&#46;&#44; 2014&#59; Lo Giacco et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la distinta regi&#243;n o extensi&#243;n de la deleci&#243;n&#44; se ha sugerido que la variabilidad en el fenotipo de los pacientes que presentan las AZFc&#44; y en particular las gr&#47;gr&#44; bien podr&#237;a deberse a factores gen&#233;ticos&#44; como los diferentes haplotipos del Cr Y&#44; la presencia en ese u otros cromosomas de genes iguales u hom&#243;logos a los eliminados&#44; e incluso a la p&#233;rdida progresiva de la producci&#243;n esperm&#225;tica con el tiempo&#44; detectada en ciertos pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Longepied et al&#46;&#44; 2010&#59; Liu et al&#46;&#44; 2013&#59; Simoni et al&#46;&#44; 1997&#59; Krausz et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46; La detecci&#243;n precoz de la microdeleci&#243;n en estos casos puede resultar crucial en el tratamiento cl&#237;nico de dichos pacientes&#44; ya que la criopreservaci&#243;n seminal mientras dispongan de espermatozoides en el eyaculado puede evitar el empleo de m&#233;todos m&#225;s invasivos con posterioridad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007</a>&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la presencia de microdeleciones se ha relacionado con una reducci&#243;n en el tama&#241;o testicular&#44; o con variaciones en los niveles de algunas hormonas &#40;en concreto de la FSH&#41;&#44; por el momento ning&#250;n dato obtenido a trav&#233;s de la historia cl&#237;nica&#44; examen f&#237;sico o anal&#237;tico permite identificar <span class="elsevierStyleItalic">a priori</span> a los pacientes que presentan microdeleciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060">Foresta et al&#46;&#44; 2001a&#44; 2001b&#59; Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Patrat et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; Por ello&#44; la mayor&#237;a de los autores sostienen la necesidad de analizar las microdeleciones en pacientes inf&#233;rtiles con escaso n&#250;mero de espermatozoides&#44; independientemente de la presencia simult&#225;nea de otras causas de da&#241;o testicular&#44; con el objetivo de realizar el tratamiento m&#225;s adecuado en cada caso&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Opciones reproductivas en pacientes con microdeleciones</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace unas d&#233;cadas las parejas inf&#233;rtiles cuyo var&#243;n presentaba un fallo acusado de la espermatog&#233;nesis&#44; que cursaba con azoospermia u oligozoospermia severa&#44; no ten&#237;an otra opci&#243;n que recurrir a la donaci&#243;n de semen para ser padres&#44; ya que no existe ninguna terapia cl&#237;nica que permita corregir dichas anomal&#237;as &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">Silber&#44; 2011</a>&#41;&#46; La introducci&#243;n de la inyecci&#243;n intracitoplasm&#225;tica de espermatozoides &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Intracytoplasmic Sperm Injection</span> &#91;ICSI&#93;&#41; entre las t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida &#40;TRA&#41; combinado&#44; en el caso de pacientes azoosp&#233;rmicos&#44; con las t&#233;cnicas de recuperaci&#243;n esperm&#225;tica de test&#237;culo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Testicular Sperm Extraction</span> &#91;TESE&#93;&#41; o epid&#237;dimo &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration</span> &#91;MESA&#93;&#41;&#44; ofreci&#243; a esos pacientes nuevas posibilidades para concebir hijos con sus propios gametos&#44; pues para ello tan solo se requiere un peque&#241;o n&#250;mero de espermatozoides m&#243;viles&#46; Puesto que&#44; como ya hemos mencionado&#44; en un gran n&#250;mero de pacientes con microdeleciones es posible recuperar espermatozoides de semen o test&#237;culo&#44; la ICSI o TESE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ICSI suelen ser tratamientos habituales para estos casos&#46; Sin embargo&#44; dado que dichas t&#233;cnicas evitan la selecci&#243;n natural del espermatozoide&#44; cabe la posibilidad de que los espermatozoides empleados en el proceso sean de peor calidad y&#44; por ello&#44; menos competentes para el desarrollo de sus funciones durante la fecundaci&#243;n o en los primeros estadios del desarrollo embrionario&#44; conduciendo a peores resultados cl&#237;nicos&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde que&#44; a finales de los 90&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">Mulhall et al&#46; &#40;1997&#41;</a> lograron mediante TESE<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ICSI el primer embarazo y posterior nacimiento de un hijo de un paciente azoosp&#233;rmico con deleci&#243;n en la regi&#243;n AZFc &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">Mulhall et al&#46;&#44; 1997</a>&#41;&#44; tan solo unos pocos estudios han analizado c&#243;mo la microdeleci&#243;n puede afectar a los resultados cl&#237;nicos tras ICSI&#44; publicando conclusiones controvertidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Mientras algunos autores observaron similares resultados en pacientes con microdeleciones que en aquellos con el Cr Y intacto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">Choi et al&#46;&#44; 2004&#59; Mulhall et al&#46;&#44; 1997&#59; Wu et al&#46;&#44; 2011&#59; Peterlin et al&#46;&#44; 2002&#59; Oates et al&#46;&#44; 2002</a>&#41;&#44; otros encontraron diferencias significativas entre ellos&#46; En concreto&#44; cuando la ICSI se realizaba con espermatozoides con la mutaci&#243;n&#44; las tasas de fecundaci&#243;n resultaron ser inferiores y obtuvieron embriones de peor calidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">Liu et al&#46;&#44; 2013&#59; van Golde et al&#46;&#44; 2001</a>&#41;&#46; Este &#250;ltimo dato no fue confirmado por otros autores que consideran que&#44; una vez fecundado&#44; la presencia de la microdeleci&#243;n en el espermatozoide no afecta al desarrollo embrionario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145">Liu et al&#46;&#44; 2013&#59; Wu et al&#46;&#44; 2011</a>&#41; aunque&#44; en nuestra experiencia&#44; la tasa de llegada a blastocisto s&#237; resulta inferior &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; Por lo dem&#225;s&#44; los estudios realizados hasta la fecha muestran tasas de gestaci&#243;n cl&#237;nica&#44; de implantaci&#243;n y de reci&#233;n nacidos vivos similares cuando se comparan los resultados cl&#237;nicos de pacientes inf&#233;rtiles con microdeleciones respecto de los controles sin ellas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">Choi et al&#46;&#44; 2004&#59; Liu et al&#46;&#44; 2013&#59; Mulhall et al&#46;&#44; 1997&#59; Wu et al&#46;&#44; 2011&#59; van Golde et al&#46;&#44; 2001</a>&#41;&#44; o a los obtenidos habitualmente en pacientes f&#233;rtiles o inf&#233;rtiles en cada centro &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Oates et al&#46;&#44; 2002&#59; Kihaile et al&#46;&#44; 2004&#59; Stouffs et al&#46;&#44; 2005</a>&#41;&#44; si bien en muchos casos no comparan las tasas de aborto o el n&#250;mero de embriones transferidos&#46; Tan solo un estudio prospectivo eval&#250;a la eficacia de la ICSI en pacientes con microdeleciones&#44; pero emplean para ello un n&#250;mero muy reducido de pacientes y no muestran datos de pacientes control sin microdeleciones &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">Kihaile et al&#46;&#44; 2004</a>&#41;&#46; Se requieren&#44; por tanto&#44; m&#225;s estudios para llegar a resultados concluyentes a este respecto&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Transmisi&#243;n de las microdeleciones del cromosoma Y a la descendencia</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Independientemente de su eficiencia&#44; una de las cuestiones que m&#225;s preocupa a la comunidad cient&#237;fica respecto del empleo de ICSI para el tratamiento de la infertilidad de estos pacientes es si su descendencia puede tener mayor riesgo de transmisi&#243;n de alguna anomal&#237;a gen&#233;tica&#46; En este sentido&#44; ya es un hecho probado en la bibliograf&#237;a que&#44; si bien la mayor&#237;a de las deleciones son <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007</a>&#41;&#44; dichas deleciones se transmiten tanto de manera natural&#44; cuando ello es posible&#44; como a trav&#233;s de ICSI a la descendencia masculina&#44; heredando con ello los problemas de fertilidad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">Oates et al&#46;&#44; 2002&#59; Cram et al&#46;&#44; 2000&#59; Lee et al&#46;&#44; 2006</a>&#41;&#46; En este &#250;ltimo caso es importante precisar que la t&#233;cnica de ICSI en s&#237; misma no induce la aparici&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de microdeleciones&#44; como se deduce de la nula presencia de las mismas en ni&#241;os de varones sin microdeleci&#243;n concebidos mediante dicha t&#233;cnica en centros espa&#241;oles o extranjeros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030">Cram et al&#46;&#44; 2000&#59; Buch et al&#46;&#44; 2004</a>&#41;&#46; Con respecto a la transmisi&#243;n de la alteraci&#243;n y la infertilidad asociada&#44; aunque en raras ocasiones&#44; se han detectado algunos casos en los que se produce una expansi&#243;n de la microdeleci&#243;n en la descendencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Sadeghi-Nejad y Farrokhi&#44; 2007&#59; Lee et al&#46;&#44; 2006</a>&#41;&#44; con el consiguiente posible empeoramiento de sus efectos&#46; De cualquier modo&#44; aunque padre e hijo portaran una deleci&#243;n de igual tama&#241;o&#44; tan solo podremos asumir que ambos presentar&#225;n una alteraci&#243;n de la espermatog&#233;nesis&#44; pero nunca podremos predecir la severidad de la infertilidad en los varones de la descendencia&#44; dado que&#44; como ya hemos mencionado&#44; existen otros factores que pueden conducir a un fenotipo distinto &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065">Foresta et al&#46;&#44; 2001b&#59; Oates et al&#46;&#44; 2002</a>&#41;&#46; En el mejor de los casos&#44; aunque los hijos pudieran acudir igualmente a las TRA para solventar su infertilidad&#44; lo cierto es que podr&#237;a provocar un aumento significativo de varones inf&#233;rtiles en generaciones futuras &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260">Silber&#44; 2011&#59; Foresta et al&#46;&#44; 2001b</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Relaci&#243;n entre las microdeleciones del cromosoma Y y otras anomal&#237;as cromos&#243;micas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un hecho a&#250;n m&#225;s inquietante es la posibilidad de transmitir a la descendencia otro tipo de anomal&#237;as cromos&#243;micas que podr&#237;an estar asociadas a las microdeleciones&#44; ocasionando da&#241;os m&#225;s severos a los reci&#233;n nacidos vivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Con respecto a las anomal&#237;as cromos&#243;micas podemos diferenciar entre las que implican a los cromosomas sexuales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Stouffs et al&#46;&#44; 2005&#59; Siffroi et al&#46;&#44; 2000&#59; Patsalis et al&#46;&#44; 2005&#59; Patsalis et al&#46;&#44; 2002&#59; Mitra et al&#46;&#44; 2006</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">Dos Santos et al&#46;&#44; 2013</a>&#41; y las que implican a otros cromosomas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">Perrin et al&#46;&#44; 2006&#59; Yogev et al&#46;&#44; 2004</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que concierne a las primeras&#44; esto es&#44; a las de cromosomas sexuales&#44; son varios los indicios que sugieren su relaci&#243;n con la presencia de microdeleciones en el Cr Y&#46; As&#237;&#44; algunos autores han descrito una mayor incidencia de cariotipos anormales que involucran a los cromosomas sexuales en los pacientes inf&#233;rtiles con deleciones que en la poblaci&#243;n general &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Stouffs et al&#46;&#44; 2005&#59; Siffroi et al&#46;&#44; 2000</a>&#41;&#46; Por su parte&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">Siffroi et al&#46; &#40;2000&#41;</a> propusieron que ciertas microdeleciones del Cr Y podr&#237;an provocar una inestabilidad general de dicho cromosoma que conducir&#237;a a la p&#233;rdida del mismo&#44; contribuyendo as&#237; a la formaci&#243;n de algunas l&#237;neas celulares 45XO&#44; detectadas especialmente en c&#233;lulas germinales de dichos pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255">Siffroi et al&#46;&#44; 2000&#59; Patsalis et al&#46;&#44; 2005</a>&#41;&#46; De acuerdo con su hip&#243;tesis&#44; diversos autores han encontrado una reducci&#243;n significativa en el n&#250;mero de espermatozoides con Cr Y normal en pacientes con deleci&#243;n respecto de los controles inf&#233;rtiles sin deleci&#243;n o de los f&#233;rtiles&#44; as&#237; como un incremento en el porcentaje de espermatozoides nulis&#243;micos para cromosomas sexuales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Siffroi et al&#46;&#44; 2000</a>&#41; o con disom&#237;as XY &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055">Ferlin et al&#46;&#44; 2007&#59; Mateu et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; Mientras que el aumento de espermatozoides nulis&#243;micos&#44; probablemente debido a la inestabilidad del Cr Y&#44; incrementa el riesgo de que la descendencia de dichos pacientes presente adem&#225;s s&#237;ndrome de Turner &#40;45XO&#41;&#44; la disom&#237;a XY en los espermatozoides indica que la microdeleci&#243;n podr&#237;a interferir en el proceso de disyunci&#243;n mei&#243;tica de los cromosomas sexuales&#44; elevando el riesgo de que los pacientes que la poseen engendren hijos con s&#237;ndrome de Klinefelter &#40;47XXY&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">Ferlin et al&#46;&#44; 2007</a>&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; recientemente se ha insinuado que los mecanismos responsables de la aparici&#243;n de microdeleciones podr&#237;an ser m&#225;s complejos de lo esperado y asociarse a otras aberraciones del Cr Y fuera de las regiones AZF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">Jorgez et al&#46;&#44; 2011</a>&#41;&#46; As&#237;&#44; Jorgez et al&#46; observaron que&#44; a diferencia de los varones f&#233;rtiles o inf&#233;rtiles con Cr Y normal&#44; el 10&#37; de pacientes con alguna deleci&#243;n presenta adem&#225;s anomal&#237;as g&#233;nicas de las regiones telom&#233;ricas PAR&#44; y con ello la posibilidad de transmitir a la descendencia otros defectos relacionados con los genes afectados en dichas regiones&#44; como trastornos de la altura o ciertos trastornos mentales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">Jorgez et al&#46;&#44; 2011</a>&#41;&#46; En contra&#44; en un estudio multic&#233;ntrico reciente no encontraron ninguna asociaci&#243;n con relevancia cl&#237;nica entre las microdeleciones y dichos genes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">Chianese et al&#46;&#44; 2013</a>&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; ciertos estudios sugieren que la presencia de microdeleciones podr&#237;a afectar asimismo a la presencia de anomal&#237;as en cromosomas no sexuales&#46; En concreto&#44; mediante estudios de meiosis en espermatocitos se ha comprobado que ciertas microdeleciones &#40;en la regi&#243;n AZFb&#41; parecen afectar a la sinapsis no solo del bivalente XY&#44; sino tambi&#233;n de los autosomas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">Perrin et al&#46;&#44; 2006&#59; Yogev et al&#46;&#44; 2004</a>&#41;&#44; aunque los genes de otras regiones &#40;AZFc&#41; no parecen ser cr&#237;ticos para la recombinaci&#243;n mei&#243;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">Geoffroy-Siraudin et al&#46;&#44; 2007</a>&#41;&#46; Ello reitera la posibilidad de que la descendencia herede&#44; junto con la deleci&#243;n causante de su infertilidad&#44; otras anomal&#237;as con peores consecuencias cl&#237;nicas&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; la presencia de otras anomal&#237;as cromos&#243;micas asociadas a la microdeleci&#243;n en el Cr Y tambi&#233;n podr&#237;a implicar un bloqueo del desarrollo embrionario o mayor n&#250;mero de abortos&#46; De acuerdo con esta teor&#237;a&#44; estudios recientes de nuestro laboratorio demostraron una tasa de llegada a blastocisto significativamente menor en los embriones de estos pacientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; De igual modo&#44; 2 grupos de investigaci&#243;n diferentes revelaron recientemente una mayor frecuencia de microdeleciones en AZFc en parejas con aborto de repetici&#243;n&#44; sugiriendo que dicha regi&#243;n podr&#237;a ser importante para el mantenimiento de la gestaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">Dewan et al&#46;&#44; 2006&#59; Karaer et al&#46;&#44; 2008</a>&#41;&#44; si bien estos resultados no se confirmaron en estudios posteriores&#44; en los que se empleaban un mayor n&#250;mero de STS m&#225;s adecuadas para la detecci&#243;n de la mayor&#237;a de las deleciones conocidas cl&#237;nicamente relevantes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">Kaare et al&#46;&#44; 2008</a>&#44; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">Bellver et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante se&#241;alar que&#44; a pesar de todos estos datos&#44; por el momento no se ha publicado ning&#250;n caso de descendencia con malformaciones de los genitales y&#44; excepto un caso con s&#237;ndrome de coraz&#243;n izquierdo hipopl&#225;sico y atresia pulmonar&#44; de etiolog&#237;a probablemente independiente a la microdeleci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200">Page et al&#46;&#44; 1999</a>&#41;&#44; todos los ni&#241;os nacidos de pacientes con alguna microdeleci&#243;n son cl&#237;nicamente sanos&#46; No obstante&#44; debemos reparar en que gran parte de esos ni&#241;os&#44; mayoritariamente obtenidos por ICSI&#44; todav&#237;a no han alcanzado la pubertad&#46; Igualmente&#44; no se dispone de suficiente informaci&#243;n sobre la incidencia de abortos espont&#225;neos en las parejas de dichos pacientes&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; de acuerdo con las &#250;ltimas directrices de la <span class="elsevierStyleItalic">European Academy of Andrology</span> &#40;EAA&#41; y de la <span class="elsevierStyleItalic">European Molecular Genetics Quality Network</span> &#40;EMQN&#41; se est&#225; insistiendo en recomendar el cribado de las microdeleciones a los pacientes con azoospermia no obstructiva u oligozoospermia severa &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> espermatozoides&#47;ml&#41; y ofrecer asesoramiento gen&#233;tico&#44; antes de realizar FIV o ICSI&#44; a aquellas parejas cuyo var&#243;n las presente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120">Krausz et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; por el momento&#44; no es una recomendaci&#243;n aplicada en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en muchos centros de reproducci&#243;n asistida de Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los riesgos ya descritos&#44; hoy d&#237;a la ICSI sigue siendo la estrategia terap&#233;utica elegida por la mayor&#237;a de las parejas que presentan estas anomal&#237;as y no consiguen embarazo de manera natural&#44; siempre que se logre recuperar espermatozoides &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205">Patrat et al&#46;&#44; 2010&#59; Oates et al&#46;&#44; 2002</a>&#41;&#44; lo que sucede aproximadamente en la mitad de los casos que acuden a dicha t&#233;cnica de fecundaci&#243;n&#44; aunque se trata mayoritariamente de pacientes con microdeleciones en AZFc &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">Stouffs et al&#46;&#44; 2005</a>&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esos casos&#44; con el objetivo de evitar la posible aparici&#243;n de otras anomal&#237;as potenciales en la descendencia&#44; tales como las aneuploid&#237;as&#44; ser&#237;a preciso realizar un estudio gen&#233;tico preimplantacional &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Preimplantation Genetic Screening</span> &#91;PGS&#93;&#41; para seleccionar embriones sin aneuploid&#237;as para la transferencia&#44; consiguiendo asimismo reducir las tasas de aborto y mejorar los resultados reproductivos&#46; Las nuevas aproximaciones al PGS desarrolladas en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; como los arrays basados en la hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Comparative Genomic Hybridization&#41;</span>&#44; permiten evaluar todos los cromosomas del embri&#243;n&#44; y ha permitido detectar alteraciones num&#233;ricas en otros cromosomas no observados previamente por hibridaci&#243;n fluorescente <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Fluorescent In Situ Hybridization</span> &#91;FISH&#93;&#41;&#46; De este modo&#44; recientemente hemos ratificado la necesidad de realizar PGS en embriones de parejas con factor masculino severo &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span> espermatozoides&#47;ml&#41;&#44; dado que con ello se descartan embriones an&#243;malos y se incrementan las tasas de gestaci&#243;n evolutiva&#44; reduciendo al m&#237;nimo la incidencia de abortos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">Rubio et al&#46;&#44; 2014</a>&#41;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Queda pendiente&#44; sin embargo&#44; comprobar los riesgos reales de transmisi&#243;n de anomal&#237;as diferentes a la microdeleci&#243;n en la descendencia de aquellos que la poseen&#44; y verificar si el PGS deber&#237;a ser aconsejado a parejas cuyo var&#243;n presente microdeleciones&#44; que acuden a ICSI para ser padres&#44; empleando sus propios gametos&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; estudios retrospectivos de nuestro laboratorio han demostrado que&#44; a diferencia de los controles sin microdeleci&#243;n&#44; los pacientes que las presentan no solo poseen mayor porcentaje de espermatozoides con disom&#237;as sexuales&#44; sino tambi&#233;n de los cromosomas 13&#44; 18 y 21 o de espermatozoides diploides &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#46; Es posible que dichas disom&#237;as tambi&#233;n se presentaran en otros cromosomas no analizados mediante FISH&#46; Paralelamente&#44; el PGS evidenci&#243; una alta incidencia de embriones cromos&#243;micamente anormales &#40;monosom&#237;a X&#41; procedentes de pacientes con la deleci&#243;n y FISH de espermatozoides anormal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al&#46;&#44; 2010</a>&#41;&#44; que result&#243; ser significativa respecto a la de los controles sin deleci&#243;n&#44; a pesar de no contar con un n&#250;mero muy amplio de muestras ni analizar los 23 pares cromos&#243;micos&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta el momento son pocos los pacientes con microdeleciones cuyos embriones se hayan sometido a PGS&#46; En muchos casos&#44; a pesar de las recomendaciones&#44; ni siquiera se ha analizado la presencia de dicha anomal&#237;a en el var&#243;n&#46; Sin embargo&#44; si se confirman los riesgos gen&#233;ticos de la descendencia de estos pacientes&#44; ser&#237;a particularmente necesario incluir como rutina cl&#237;nica la evaluaci&#243;n de microdeleciones en varones inf&#233;rtiles que acuden a las TRA para solventar sus problemas de fertilidad&#44; y recomendar PGS como una alternativa terap&#233;utica adecuada para aquellos que las presenten&#46; No obstante&#44; teniendo en cuenta que los hijos varones sufrir&#237;an el mismo problema de infertilidad que sus padres y que la selecci&#243;n de sexo est&#225; prohibida en muchos pa&#237;ses como Espa&#241;a&#44; la inseminaci&#243;n con semen de donante resulta tambi&#233;n una alternativa reproductiva para estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; parejas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ciclos ICSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TF<br>&#40;n <span class="elsevierStyleInf">2PN&#47;</span>n <span class="elsevierStyleInf">MII</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TGC&#47;ciclo<br>&#40;n <span class="elsevierStyleInf">gestaci&#243;n</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">TGT&#47;ciclo<br>&#40;n <span class="elsevierStyleInf">partos</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">RNV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Controles&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">Mulhall et al&#46;&#44; 1997</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&#44;7<br>&#40;15&#47;42&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;6 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">16&#44;6 &#40;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Azoospermia no obstructiva sin microdeleci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Primer embarazo a t&#233;rmino en pacientes azoosp&#233;rmicos con microdeleci&#243;n en AZFc<br>TF y desarrollo embrionario similar al control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">van Golde et al&#46;&#44; 2001</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55<br>&#40;-&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;8 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">15&#44;8 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inf&#233;rtil sin microdeleci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Peor capacidad fecundante &#40;TF&#41; de espermatozoides con la microdeleci&#243;n AZFc y peor desarrollo embrionario pero no afecta a la TGC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190">Oates et al&#46;&#44; 2002</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">47&#44;6<br>&#40;273&#47;573&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&#44;1 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">27&#44;1 &#40;13&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">18&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La presencia de microdeleci&#243;n en AZFc no afecta a los resultados cl&#237;nicos tras ICSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">Peterlin et al&#46;&#44; 2002</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">49<br>&#40;-&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">42&#44;8 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">28&#44;6 &#40;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">F&#233;rtiles sin microdeleci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TF y TGC en pacientes con microdeleci&#243;n AZFc similares a los publicados por el grupo para FIV convencional&#46; Embriones de buena calidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">Choi et al&#46;&#44; 2004</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">17&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">27&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">48&#44;6<br>&#40;122&#47;251&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">33&#44;3 &#40;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#44;9 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">7&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inf&#233;rtil sin microdeleci&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tendencia no significativa a menor TF en pacientes con microdeleci&#243;n&#44; pero TGC similar&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105">Kihaile et al&#46;&#44; 2004</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">59<br>&#40;64&#47;108&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;5 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TF&#44; TGC&#44; TB en pacientes con microdeleci&#243;n comparables a los publicados por FIV convencional&#46; Embriones de buena calidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">Stouffs et al&#46;&#44; 2005</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">16&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55<br>&#40;209&#47;379&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;5 &#40;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7&#44;5 &#40;3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Resultados comparables a los obtenidos con pacientes inf&#233;rtiles en su centro&#46; Solo es posible ofrecer ICSI a pacientes con microdeleci&#243;n en AZFc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">Patrat et al&#46;&#44; 2010</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">42&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53<br>&#40;104&#47;287&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">30&#44;9 &#40;14&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;1 &#40;8<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">14&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Buenos resultados cl&#237;nicos &#40;TF&#44; TGC y calidad embrionaria&#41; comparables a los publicados&#46; Solo es posible ofrecer ICSI a pacientes con deleci&#243;n en AZFc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al&#46;&#44; 2010</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61&#44;5<br>&#40;56&#47;91&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;5 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;5 &#40;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inf&#233;rtil sin microdeleci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TF y TGC similares al control&#44; pero menor TB en los pacientes con microdeleci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">Wu et al&#46;&#44; 2011</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">48&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">56&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">69<br>&#40;-&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">37&#44;5 &#40;21&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&#44;7 &#40;20&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">24&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inf&#233;rtil sin microdeleci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La presencia de microdeleci&#243;n no afecta a los resultados cl&#237;nicos tras ICSI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="9" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">Liu et al&#46;&#44; 2013</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">143&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">143&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">61&#44;8<br>&#40;1133&#47;1834&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#44;7 &#40;36&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">26&#44;4 &#40;29&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">c</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="char" valign="top">35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Oligozoospermia sin microdeleci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Peor capacidad fecundante &#40;TF&#41; de espermatozoides con la microdeleci&#243;n&#44; pero no afecta al desarrollo embrionario ni al resto de resultados cl&#237;nicos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de muestra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones sobre anomal&#237;as cromos&#243;micas en las muestras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Riesgo de la descendencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">Siffroi et al&#46;&#44; 2000</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre perif&#233;rica<br>Espermatozoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inestabilidad del Cr Y y mosaicismo 45XO&#47;46XY en pacientes con microdeleci&#243;n&#58;<br>- Mayor porcentaje de linfocitos 45XO en pacientes con deleci&#243;n<br>- Mayor porcentaje de espermatozoides con nulisom&#237;a para cromosomas sexuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de s&#237;ndrome de Turner-Ullrich u otras disgenesias gonadales por mosaicismo en cromosomas sexuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">Yogev et al&#46;&#44; 2004</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Biopsia testicular &#40;espermatocitos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La deleci&#243;n de algunas regiones del AZFb o AZFbc puede afectar al alineamiento del bivalente XY durante la meiosis&#44; causando fallo de la espermatog&#233;nesis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de trastornos relacionados con anomal&#237;as en cromosomas sexuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">Patsalis et al&#46;&#44; 2005</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inestabilidad del Cr Y&#58; elevada incidencia de microdeleciones del Cr Y en pacientes con s&#237;ndrome de Turner-Ullrich&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de s&#237;ndrome de Turner-Ullrich u otras disgenesias gonadales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">Perrin et al&#46;&#44; 2006</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Biopsia testicular &#40;espermatocitos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La deleci&#243;n completa de AZFb no solo altera la sinapsis del bivalente XY&#44; sino tambi&#233;n la de los autosomas durante la meiosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de trastornos relacionados con anomal&#237;as en cualquier cromosoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">Ferlin et al&#46;&#44; 2007</a></td><td class="td" title="table-entry  " rowspan="3" align="left" valign="top">Espermatozoides</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Menor porcentaje de espermatozoides con Cr Y normal en pacientes con deleci&#243;n AZFc&#58;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">- Aumenta el porcentaje de espermatozoides con nulisom&#237;a de cromosomas sexuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de s&#237;ndrome de Turner &#40;45&#44;XO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">- Aumenta el porcentaje de espermatozoides con disom&#237;a XY&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de s&#237;ndrome Klinefelter &#40;47&#44;XXY&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">Geoffroy-Siraudin et al&#46;&#44; 2007</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Biopsia testicular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">La presencia de la regi&#243;n AZFc no es cr&#237;tica para la correcta recombinaci&#243;n mei&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " rowspan="2" align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">Mateu et al&#46;&#44; 2010</a></td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Espermatozoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Aumento del porcentaje de espermatozoides con disom&#237;as para cromosomas sexuales y cromosomas 13&#44; 18&#44; 21 o diploides en pacientes con microdeleci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Riesgo de s&#237;ndrome de Turner-Ullrich y otros posibles trastornos asociados a anomal&#237;as en autosomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Embriones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">- Alto porcentaje de embriones con aneuploid&#237;as para los cromosomas analizados&#46; Aumento significativo del porcentaje de embriones con monosom&#237;a X&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">Jorgez et al&#46;&#44; 2011</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Las microdeleciones pueden estar asociadas a otros defectos gen&#233;ticos en la regi&#243;n PAR &#40;haploinsuficiencia del gen SHOX&#41; del Cr Y&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Trastornos de la altura&#46; Otros posibles trastornos relacionados con gen SHOX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">Chianese et al&#46;&#44; 2013</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sangre perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Las microdeleciones parecen no estar asociadas a haploinsuficiencia del gen SHOX en las regiones PAR del Cr Y&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No hay riesgo de trastornos asociados a haploinsuficiencia del gen SHOX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 23409320
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.medre.2015.12.001

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