En las tablas 1–3 se muestran los estudios de cohortes6,7, casos-controles8–10 y transversales11–27 de mayor relevancia publicados sobre la asociación entre la periodontitis y la demencia. La interpretación de los resultados se encuentra limitada por la falta de consenso para definir la enfermedad periodontal y clasificar los trastornos neurológicos, así como por la selección de pacientes.

En los estudios evaluados existen multitud de definiciones de enfermedad periodontal. Esta falta de homogeneidad en el diagnóstico de la periodontitis dificulta la comparación de los resultados. Para realizar un diagnóstico periodontal correcto es necesaria una exploración clínica donde se deben registrar parámetros como la profundidad de sondaje de la bolsa periodontal (PS)6,9,11,12,15,18–20,22–25,27, el nivel clínico de inserción8–11,13,15,23–25,27, la presencia de sangrado al sondaje8,19,22,24, el índice de placa presente durante la exploración24, la movilidad dentaria19 o valores radiográficos, como la pérdida ósea alveolar6, que se utilizan como métodos diagnósticos complementarios. Sin embargo, hay publicaciones que definen la periodontitis de una forma menos fiable e imprecisa, con un registro de la pérdida dental o las ausencias dentarias en el momento de la exploración oral sin tener en cuenta sus causas7,14,15,18,20,21,26. La presencia de caries, la fractura dental por un traumatismo o motivos ortodóncicos son algunas de las razones por las que podría ser necesaria la extracción dentaria. Otro método utilizado es el uso de un cuestionario que se aplica directamente al paciente y donde debe indicar el número de dientes perdidos. Esta autoevaluación permite incluir en el estudio a un gran número de sujetos, pero la validez del diagnóstico periodontal no es fiable16. En 2009 se publicó un estudio donde se definían los diferentes grados de afectación periodontal siguiendo un criterio microbiológico, en el cual categorizaban la periodontitis como leve, moderada o avanzada con base en la presencia de Porphyromonas gingivalis, una bacteria de alta prevalencia en pacientes periodontalmente comprometidos13.

De la misma forma que ocurre con la periodontitis, la definición de demencia no es homogénea en los estudios analizados, y son pocos los que diferencian entre EA, DV y otros tipos de demencia7,17. En otros casos, la demencia se clasifica según el nivel de gravedad de la enfermedad, que puede ser leve, moderada o grave10,14,17,24. Además, se utilizan diferentes test diagnósticos que dificultan equiparar el deterioro de la enfermedad en cada una de las poblaciones de estudio. El más utilizado es el Mini-Mental State Examination6,9,14,15,20,24,26,27, introducido por Folstein en 197528. No existe tampoco homogeneidad respecto a los criterios diagnósticos empleados. En unos casos se utilizan los de la Asociación Americana de Psiquiatría en sus diferentes versiones y revisiones, como los del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-II R, DSM-III R, DSM-IV R)29. Otros estudios emplean los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association30 para el diagnóstico de EA7,9,10,17,24 o los del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences31 para la DV7. En ocasiones se utilizan test aislados y en otras, combinaciones de varios, como el Digit Symbol Substitution Test11,12,18,22,23,25,32, que forma parte de la batería integrada de la Wechsler Adult Intelligence Scale18. Unos emplean pruebas diagnósticas basadas en series de preguntas, como el Oral Health Impact Profile-1419, otros, pruebas de memoria inmediata o retardada y series de repetición13, y en algún caso, cuestionarios realizados telefónicamente16.

Otro de los factores a tener en cuenta es la edad de los sujetos incluidos en los estudios. En unos, se establecen rangos de edad entre 45 y 87 años14,19,20,22–25; en otros, una media de edad de 4516 o se incluyen pacientes con 65 años o más10,15,17,18,26,27, mientras que un estudio prospectivo incluye pacientes de menor edad estableciendo un rango entre 28 y 70 años6. Como se aprecia en las publicaciones incluidas, los casos de demencia se incrementan de forma exponencial con la edad. De la misma forma ocurre con la periodontitis, por lo que ambas enfermedades se asocian con poblaciones envejecidas.

El tamaño muestral es otra variable que presenta una amplia heterogeneidad. En los estudios transversales oscila entre 15218 y 9.853 sujetos16, y en los estudios de cohortes, entre 5976 y 697 individuos7. Los estudios de casos y controles emplean muestras de menor tamaño, cuyo número de sujetos varía de entre 299 y 180 casos10 a entre 309 y 229 controles10. Esta gran variabilidad dificulta la comparación de resultados entre las diferentes publicaciones.

En la mayoría de los estudios incluidos, algunas variables corresponden a factores de riesgo comunes a la periodontitis y a la demencia y pueden conducir a una interpretación errónea de la relación entre ambos procesos y por este motivo se han tenido en cuenta al realizar el análisis estadístico. Algunos de estos factores de confusión ajustados fueron la edad6,7,10,11,14–17,20–23,25,26, el sexo10,11,15–18,20–23,25,26, el hábito tabáquico11,13,14,16–18,20–23,25,26, el consumo de alcohol6,11,14,18,22,23,25, algunas condiciones sistémicas como la diabetes mellitus y la hipertensión arterial, el infarto cerebrovascular, el riesgo de enfermedad cardiovascular, la hiperlipidemia, el colesterol sérico, el índice de masa corporal, desórdenes psiquiátricos6,7,10,11,13,14,16,18,20–23,25,26, el nivel educativo6,7,10,11,14–18,20–23,25, el estatus socioeconómico14,16,22,25, el número de dientes remanentes o dientes cariados10,17,18 y los hábitos de higiene oral10,26.

Los estudios analizados demostraron un amplio rango de asociación entre la periodontitis y la demencia. Esta se expresó como odds ratio en estudios retrospectivos y como riesgo relativo en los de carácter prospectivo. Los estudios retrospectivos mostraron una odds ratio que oscilaba entre 0,6911 y 7,6218, mientras que en el estudio prospectivo el riesgo relativo fue de 1,03 al analizarse la pérdida ósea radiográfica, y de 1,04 si se valoran parámetros clínicos como la PS6. Los datos obtenidos deben analizarse en detalle, ya que las odds ratios se obtienen de la combinación de variables periodontales radiográficas6, microbiológicas13 y clínicas como la pérdida dental7,15,18,21,26, la higiene oral15 o la PS y el nivel clínico de inserción6,10,11,15,18,23. Estas 2 últimas constituyen los parámetros más fiables a nivel metodológico. Hay que destacar que en muchas ocasiones se emplean varias evaluaciones diagnósticas para establecer una clasificación de periodontitis6,7,10,13,15,23. Por otra parte, los test neurológicos más utilizados son el Mini-Mental State Examination6,15,21,26, el Digit Symbol Substitution Test11,23, la Wechsler Adult Intelligence Scale18 y pruebas de memoria inmediata o retardada y series de repetición13. Se han empleado los criterios diagnósticos de deterioro cognitivo y demencia del DSM-III R7,17, DSM-IV R10 y National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences7.

Mientras los estudios de Yu y Kuo11 y Naorungroj et al.23, publicados en 2008 y 2013, respectivamente, no encuentran asociación entre ambas enfermedades, Okamoto et al.15 y Kamer et al.18 descubren una asociación positiva cuando establecen como variable principal el número de dientes presentes. Sin embargo, cuando la variable a analizar es la presencia de placa, la PS o el nivel clínico de inserción, dicha relación no es significativa. Lo mismo ocurre con otros autores, que obtienen una relación positiva dependiendo del tipo de test neurológico utilizado13,21. Cuando se ponen en relación el número de dientes remanentes y el Mini-Mental State Examination21,26 o la existencia de una periodontitis avanzada y los criterios DMS-IV R10, se encuentra una asociación positiva entre periodontitis y deterioro cognitivo.

Algunos de los estudios analizados carecen de medidas de frecuencia. Autores como Grabe et al.14 muestran sus resultados en términos clínicos y concluyen que la pérdida dental se asocia de forma estadísticamente significativa con el deterioro cognitivo, aunque esta asociación solo se observó en mujeres. En 2013, Cicciú et al.19 confirman que los factores orales que más influyen en la calidad de vida son la enfermedad periodontal, una PS>4mm, el sangrado al sondaje y el número de dientes remanentes. Concluyen que con la ausencia de más de 2 dientes molares se incrementa la inestabilidad oclusal, empeorando la calidad de vida. Además, los pacientes con EA y un deterioro cognitivo grave presentan una PS y una pérdida de inserción periodontal casi 3mm mayor que los pacientes sin trastornos neurológicos, siendo estas diferencias estadísticamente significativas24.

Numerosos estudios han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos por los que la periodontitis puede contribuir a la patogenia de la EA33–36 (Figura). Uno de estos mecanismos es el paso de agentes patógenos y mediadores de inflamación de la cavidad oral a la circulación sistémica. Cuando las barreras de defensa físicas, químicas o inmunológicas de la cavidad oral están afectadas puede producirse una bacteriemia. Existen evidencias de que en actividades cotidianas como la masticación o procedimientos de higiene oral como el cepillado o el uso de hilo dental37,38, los patógenos periodontales y sus productos pueden inducir la producción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL) 1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α. Sometidos a una exposición bacteriana repetida, los receptores de estas citocinas pueden saturarse y estas pueden llegar a la circulación sistémica. En etapas avanzadas de la enfermedad, la periodontitis puede producir un estado de inflamación sistémica, como demuestran algunos estudios en los que los pacientes periodontales tienen niveles más altos de la proteína C reactiva si se comparan con sujetos sanos15,17.

Figura.

Mecanismos fisiopatológicos que podrían explicar la asociación entre periodontitis y demencia.

Modificada de Uppoor et al.33.

(0.29MB).

Estudios como el de Rai et al.39 muestran que los recuentos totales de leucocitos, neutrófilos, plaquetas y los niveles de marcadores proinflamatorios como la proteína C reactiva, las metaloproteinasas de la matriz 8, las metaloproteinasas de la matriz 9 y el factor de necrosis tumoral α se encontraban significativamente elevados en pacientes con demencia y periodontitis en comparación con los controles. El aspecto negativo de este estudio es que no define los criterios empleados para el diagnóstico de demencia. Algunos autores aportan evidencias sobre el papel de la inflamación como nexo de unión entre periodontitis y deterioro cognitivo, y sobre el efecto beneficioso de los antiinflamatorios no esteroideos en el desarrollo de las primeras fases de la demencia40,41.

Otra ruta fisiopatológica que podría relacionar ambas entidades implica el acceso al tejido cerebral de microorganismos que residen en el biofilm de la placa dental, bien mediante la invasión tisular directa, bien a través de la circulación sanguínea o los nervios periféricos. Se han hallado periodontopatógenos como Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum y Prevotella intermedia implicados en abscesos cerebrales, lo que demuestra su capacidad para invadir los tejidos cerebrales. Un estudio indica que ciertas especies de Treponema oral, como el Treponema denticola, se detecta en mayor medida en cerebros afectados por EA que en los sujetos libres de esta enfermedad42.

Estos patógenos, o los mediadores inflamatorios que producen, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y acceder al tejido cerebral, donde son capaces de desencadenar una cascada de reacciones que inducen la destrucción tisular. Las lesiones cerebrales características de la EA son las placas neuríticas extracelulares originadas por deposición de ß-amiloide, derivado del metabolismo anómalo de la proteína precursora de amiloide, y los ovillos neurofibrilares constituidos por acúmulo intracelular de proteína tau hiperfosforilada. Se ha propuesto que la IL-1 juega un papel fundamental en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide y favorece la deposición anormal de ß-amiloide en el cerebro. El ß-amiloide desencadena la activación de células microgliales que producen reactantes de fase aguda, prostaglandinas y citocinas, algunas de ellas neurotóxicas, que estimulan una mayor producción de ß-amiloide y la formación de ovillos neurofibrilares. La IL-1, además, aumenta la producción de óxido nítrico sintasa y de acetilcolinesterasa; y otros mediadores inflamatorios, como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, modulan la cascada de respuesta neuroinflamatoria43,44. Todos estos cambios provocan inicialmente una disfunción sináptica y conducen, finalmente, a la muerte neuronal.

Por otro lado, cada vez existe una mayor evidencia de que los factores vasculares desempeñan un papel importante en la EA. Así, se ha descrito una mayor carga de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en pacientes con lesiones ateroescleróticas graves. La evidencia disponible demuestra que la periodontitis puede tener un papel relevante en la ateroesclerosis y sus complicaciones. Ciertos periodontopatógenos,como Porphyromonas gingivalis y Streptococcus sanguis, aumentan la expresión de proteínas de agregación plaquetaria y pueden propiciar la formación de placas de ateroma, originando trombos que precipiten un evento cerebrovascular. De igual manera, la inflamación sistémica causada por patógenos periodontales juega un papel relevante en la disfunción endotelial. La enfermedad periodontal, al contribuir a la formación de placas ateroescleróticas y al desarrollo de disfunción endotelial, podría constituir un factor de riesgo para el desarrollo y la progresión del deterioro cognitivo en la EA45. El hecho observado de que pacientes con CADASIL presenten un mayor riesgo y prevalencia de enfermedad periodontal podría encuadrarse también en esta hipótesis46.

Finalmente, también se ha propuesto una relación bidireccional entre enfermedad periodontal y EA47. En este sentido, puede existir una plausibilidad coherente para que la EA pueda predisponer al desarrollo de periodontitis crónica. Esto podría ser explicado debido a que los pacientes con EA tienen una peor higiene oral, ya sea bien porque su destreza manual para llevar a cabo un control de placa mecánico casero está disminuida o ausente, o bien por la incapacidad del propio sujeto para acudir al odontólogo en busca de cuidados dentales profesionales (por ejemplo, instrucciones en higiene oral, tartrectomía supragingival y/o raspado y alisado radicular). Todo esto dará lugar al desarrollo de la infección periodontal, en la que en último término produce la pérdida de los dientes48,49. Respecto a esto, un estudio mostró que significativamente más pacientes con demencia requirieron ayuda para cepillarse los dientes en comparación con los sujetos sin demencia (58,2 vs. 0,9%; p<0,01). Además, los cuidadores del centro donde se desarrolló el estudio observaron más dificultades en los pacientes con demencia a la hora de realizar una correcta higiene oral (por ejemplo, rechazo al cepillado dental, no apertura de la boca u olvido para cepillarse los dientes). Debido a esto, al año de seguimiento, los pacientes diagnosticados de demencia presentaban niveles de placa significativamente más elevados que los sujetos sin demencia (p<0,01)50. Sin embargo, hay que ser cautos al interpretar los resultados de este estudio, ya que no se valoraban parámetros periodontales clave para definir la enfermedad periodontal, tales como la PS, la pérdida de inserción periodontal clínica o el sangrado al sondaje.