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Mutación SOD1-N19S en una familia de esclerosis lateral amiotrófica
SOD1-N196 mutation in a family with amyotrophic lateral sclerosis
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La producción de una proteína SOD-1 anómala por estas mutaciones podría precipitar los mecanismos de la apoptosis y la lesión neuronal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y a través de alguna de ellas se obtuvieron modelo experimentales transgénicos de ELA familiares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a> lo que ha permitido postular líneas terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>, aunque existe la controversia que puedan ser aplicables a los pacientes esporádicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>. Aunque la mayoría de las formas familiares descritas asociadas a mutaciones SOD1 son dominantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> algunas de ellas se han observado con una herencia recesiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y por ello se han descrito pacientes que podrían ser esporádicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13–16</span></a> o formas heterocigóticas de penetrancia incompleta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17,18</span></a>, pero también podría sugerirse que pudieran ser asintomáticos o no tener significación patológica. La mutación N19S se produce por la sustitución en la posición 139, de ASN por SER, en exón 1 y su primera descripción se debe a Mayeux et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> en 2003 y consideró que podría ser asintomática. En el presente artículo presentamos un caso en una familia de ELA que mostraba la mutación N19S.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Caso propósito</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente estudiada presentaba 52 años en el momento del diagnóstico sin antecedentes médicos de interés, comenzó a mostrar debilidad y amiotrofia en los segmentos distales del miembro superior derecho de manera progresiva. En la exploración neurológica inicial además de paresia y atrofia de los músculos distales, se observaron fasciculaciones e hiperreflexia en la extremidad afectada. No presentaba déficits sensitivos ni otros signos neurológicos asociados. El electromiograma (EMG) objetivó fasciculaciones y actividad espontánea de denervación, así como pérdida de unidades motoras en los trazados voluntarios de máximo esfuerzo en varios músculos del miembro superior derecho. Por lo demás, en el estudio neurofisiológico no se detectaron bloqueos de conducción y las velocidades de conducción nerviosa se hallaban dentro de rangos normales. Se realizó resonancia magnética (RM) de cerebro y de columna cervical, sin encontrar ninguna lesión estructural. Otras pruebas complementarias fueron asimismo normales, incluyendo hemograma y perfil bioquímico de sangre, inmunoelectroforesis, hormonas tiroideas, niveles de vitamina B12, serologías de <span class="elsevierStyleItalic">Borrelia</span>, sífilis y VIH, anticuerpos antinucleares, antigangliósido y antineuronales, así como el estudio citobioquímico del líquido cefalorraquídeo. Desde las primeras fases del cuadro clínico, se prescribió riluzol a una dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al día. Los síntomas y signos motores progresaron y se extendieron hacia músculos proximales de forma paulatina, aunque han progresado lentamente. Finalmente, tres años después del comienzo, las manifestaciones clínicas se extendieron a las restantes extremidades. En ese momento la exploración neurológica reveló la presencia de signos motores bilaterales, con debilidad, fasciculaciones y atrofia muscular en ambos miembros superiores, fasciculaciones en ambos cuádriceps femorales e hiperreflexia universal. En estas etapas, el EMG mostraba ya un patrón neurogénico crónico en los músculos de las cuatro extremidades. La musculatura bulbar no está todavía afectada.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estudio familiar</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente tenía antecedentes familiares de la enfermedad por línea materna, uno de sus tíos y los dos hijos del mismo habían sufrido una ELA con criterios clínicos. La línea paterna de esta familia está compuesta por 6 personas de primer orden y 18 de segundo orden. La línea materna está constituida por 9 personas de primer orden y 19 de segundo orden, a añadir el caso propósito y sus 5 hermanos. De los 58 miembros de la familia entre primer y segundo orden se han estudiado 12 personas, además de tres más de tercer orden.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Análisis molecular</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las muestras sanguíneas del paciente, familiares y controles se han obtenido con consentimiento informado. La extracción de DNA se ha realizado a través de procedimientos estandarizados utilizando una PCR para ampliar los cinco exones del gen de la SOD1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). La detección de las variaciones en las secuencias se ha realizado usando secuenciación. Los productos de la PCR fueron purificados con el GFX PCR DNA purification kit (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, New Jersey). La secuenciación directa de los productos de PCR fue realizada con los mismos set de primers (anteverso e inverso) en un ABIPrism 310 DNA sequenciador y el <span class="elsevierStyleItalic">cycle dye terminator DNA sequencing kit de Applied Biosystems</span> (Perkin Elmer–Applied Biosystems, Foster City, California). Los análisis fueron realizados mediante un software de análisis de secuencia con secuencia de referencias del GenBank L44135 a L44139.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La paciente propósito que cumplía los criterios de ELA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> mostró ser portadora de la mutación N19S (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). De los miembros de la familia estudiados, tres de ellos, la paciente y dos personas más asintomáticas, el padre de 87 años y un hermano de 48 años, eran portadores de la mutación. Aparte de ella, en el material biológico de uno de los pacientes afectos de ELA de la familia (caso 3) murió previamente y estaba archivado, pudo constatarse que no presentaba la mutación. Dos de los 5 hijos del caso 3, no mostraron la presencia de la mutación ni uno de los tres hijos del caso 4. Contrariamente a lo esperado, el estudio mostró que la mutación está presente en la rama paterna del caso propósito, es decir, aquella que no tiene casos de ELA. Ello, sugiere que la forma familiar de ELA no está afecta de la mutación, salvo en el propósito, que es la línea materna, mientras que la mutación se halla en la línea paterna donde no hay pacientes, sugiriendo que la enfermedad podría no estar relacionada con la mutación y su presencia sería casual.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Discusión</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mutación N19S se descrbió por Mayeux et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y posteriormente se han descrito algunos casos más<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a> pero no en formas familiares (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>). En el caso original, se describían siete familiares de quince estudiados en tres generaciones (entre 30 y 80 años) que presentaban la mutación sin que tuvieran clínica, lo que llevó a los autores a sugerir que la asociación a la mutación no suponía la causa de la enfermedad, ya que además encontraron un sujeto con la mutación entre 180 controles.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de las mutaciones SOD1 en la ELA está en discusión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,23</span></a>. Se ha señalado la posibilidad de que una misma mutación tenga una penetrancia diferente y el ejemplo más característico es la mutación SOD1-D90A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24,25</span></a>. Esta mutación tiene dos formas fenotípicas, una homocigótica, que se describe en Torne Valley, entre Suecia y Finlandia, y una forma heterocigótica, que se encuentra en otros países europeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Las formas homocigotas son benignas, caracterizadas por piramidalismo y larga supervivencia, mientras que las formas heterocigóticas son mucho más agresivas y similares a las formas familiares dominantes portadoras de otras mutaciones SOD1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En este sentido la mutación SOD1-N19S también podría presentar fenotipos diferentes. Otra posibilidad que puede explicar un fenotipo distinto con una misma mutación podría relacionarse por una potencial disminución de la carga de la mutación como se ha demostrado en el ratón transgénico a medida que pasan las generaciones, donde la enfermedad se modifica e incluso aumenta su supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la publicación original en que se describía la mutación N19S, Mayeux et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> sugerían que la asociación no era causal, dado que la sustitución de AA ocurre en un lugar de la molécula con poca relevancia, ya que para estos autores, N19 no está conservado en diferentes especies y por tanto no debía tener un papel relevante en la función de SOD1 y su sustitución solo podría generar modificaciones menores. Sin embargo, Obata et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> han realizado un estudio experimental con la mutación donde trasfectaron cDNA-N19S-SOD1 a células NSC34, que son células hibridas de motoneuronas embrionarias de medula espinal procedentes de raton y células procedentes de neuroblastoma de ratón hallando que la sobre-expresión de N19S-SOD1 inducía muerte neuronal en estas células, que se producían agregados intracelulados en baja proporción (mayor que controles, pero menor que las mutaciones SOD1 más frecuentes), que se mostraba estres oxidativo que, mediante tratamiento oxidativo, aumentaba la polimerización, aunque en menor grado que otras mutaciones, con poliubiquitinización acelerada, de forma similar a otras mutaciones SOD1, concluyendo que la mutación N19S producía muerte de la motoneurona y generaba una proteína mutada lo que les sugería que producía la enfermedad en probablemente en combinación con otros factores de riesgo.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestra familia, por el contrario apoya la hipótesis de Mayeux et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y va en contra que tenga connotaciones patológicas ya que su presencia se encuentra en la línea familiar no afecta de la enfermedad y no está en la línea con enfermos de ELA. Se trata de una situación parecida a la descrita por Flebecker et al para las mutaciones D90A y E100K, donde halla pacientes con ELA con y sin mutaciones en el seno de una misma familia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. En consecuencia, aunque nuestro caso es una forma familiar no puede ser atribuido a la mutación y su relación debe ser considerada como casual y confirma que la asociación a una mutación del gen de la SOD puede ser asintomática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres169684" "titulo" => array:5 [ 0 => "Resumen" 1 => "Introducción" 2 => "Material y métodos" 3 => "Resultados" 4 => "Conclusión" ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec157766" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres169683" "titulo" => array:5 [ 0 => "Abstract" 1 => "Introduction" 2 => "Material and methods" 3 => "Results" 4 => "Conclusion" ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec157767" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Material y métodos" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Caso propósito" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Estudio familiar" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Análisis molecular" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2011-02-06" "fechaAceptado" => "2011-02-08" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec157766" "palabras" => array:5 [ 0 => "Esclerosis lateral amiotrófica" 1 => "Esclerosis lateral amiotrófica familiar" 2 => "Mutación" 3 => "SOD" 4 => "N19S" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec157767" "palabras" => array:5 [ 0 => "Amyotrophic lateral sclerosis" 1 => "Familiar amyotrophic lateral sclerosis" 2 => "Mutation" 3 => "SOD" 4 => "N19S" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducción</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La N19S es una mutación por la sustitución en la posición 139 de la SOD1 y fue descrita por Mayeux et al, donde los autores sugirieron que no tenía un efecto causal al hallarse casos asintomáticos y esporádicos pero autores posteriores han sugerido lo contrario.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se describe una familia con 4 pacientes con ELA en los que en el caso propósito es portador de la mutación N19S. Se realiza un estudio molecular en 15 personas de la familia de diferente orden.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad se halla en la línea materna del primer caso. Se detecta la presencia de la mutación en tres personas, el primer y dos asintomáticos. Uno de los pacientes afectos de ELA de la familia que murió previamente, no presentaba la mutación. Dos de los hijos del tercer caso y otro del cuarto caso tampoco la mostraron. Contrariamente, la mutación está presente en la rama paterna del primer caso, que es asintomática.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusión</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La familia descrita apoya la hipótesis de Mayeux et al y va en contra que la mutación N19S tenga connotaciones patológicas, ya que la mutación se encuentra en la línea familiar no afecta de la enfermedad y no está en la línea con enfermos de ELA. En consecuencia, aunque el caso descrito es una forma familiar no puede ser atribuido a la mutación y su relación debe ser considerada como casual.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span class="elsevierStyleSectionTitle">Introduction</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">N19S mutation is produced by substitution in the 139 position of SOD1 and was described by Mayeux in a patient with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). He suggested that it did not have a causal effect as it was found in asymptomatic and sporadic cases. Other authors in later articles did not agree.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Material and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We describe a family with 4 members with ALS patients and attempt to find the carrier of the N19S mutation of the propositus. Molecular studies were performed on 15 members of the family of a different order.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The ALS cases were found in the maternal line of the propositus. The presence of the mutation was detected in 3 people, the other two were asymptomatic. One of patients with ALS in the family, who died previously, did not have the mutation. Two of the sons of this case and another of the other case did not show it. On the other hand, N19S mutation was only present in paternal branch of the propositus, where there were no cases.</p> <span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusion</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The described family supports the hypothesis by Mayeux and against that mutation N19S has pathological consequences, since mutation is only in the family line where there are no cases with ALS. In consequence, although the described case is included as a familiar form, it cannot be attributed to the mutation, and its relationship with N19S should be considered as casual.</p>" ] ] "multimedia" => array:3 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1343 "Ancho" => 1583 "Tamanyo" => 260692 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Electroferogramas para el exon 1 de <span class="elsevierStyleItalic">SOD1</span>, mostrando exon 1, mostrando las secuencias de proteinas frente al control.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Primer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">sequence \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E1 SOD1 08 F: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ cccagtcattcccggccactc 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E1 SOD1 08 R: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ ggcgacccgctcctagcaaag 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E2 SOD1 08 F: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ catctcccttttgaggacaca 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E2 SOD1 08 R: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ aaggctaaggtcagccatgat 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E3 SOD1 08 F: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ gatgcaggtcagcactttctc 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E3 SOD1 08 R: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ caattcctttaagcccaggaa 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E4 SOD1 08/2 F: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ gaagccttgtttgaagagctg 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E4 SOD1 08/2 R: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ tcattttcaccgtaattgtcca 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E5 SOD1 08 F: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ gggtattgttgggaggaggt 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">E5 SOD1 08 R: \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5’ tctgttccactgaagctgttt 3’ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab264751.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lista de primers para obtener los 5 productos de PCR correspondientes a los 5 exones SOD1 y sus <span class="elsevierStyleItalic">flanking</span> 5’ and 3’ secuencias</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Autor/año publicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">tipo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Edad de inicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Sintomatología de inicio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Supervivencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayeux<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SALS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extremidades inferiores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mayeux<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SALS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extremidad superior izquierda \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vivía en la publicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Restagno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> 2005Chió<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> 2008 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SALS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extremidades superiores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Presente 2011 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FALS \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Extremidades superiores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">vive \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ 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|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 49 | 4 | 53 |
| 2024 Octubre | 314 | 13 | 327 |
| 2024 Septiembre | 241 | 12 | 253 |
| 2024 Agosto | 223 | 15 | 238 |
| 2024 Julio | 194 | 8 | 202 |
| 2024 Junio | 173 | 9 | 182 |
| 2024 Mayo | 180 | 15 | 195 |
| 2024 Abril | 178 | 5 | 183 |
| 2024 Marzo | 174 | 22 | 196 |
| 2024 Febrero | 184 | 15 | 199 |
| 2024 Enero | 242 | 6 | 248 |
| 2023 Diciembre | 151 | 14 | 165 |
| 2023 Noviembre | 272 | 13 | 285 |
| 2023 Octubre | 280 | 17 | 297 |
| 2023 Septiembre | 168 | 9 | 177 |
| 2023 Agosto | 121 | 25 | 146 |
| 2023 Julio | 142 | 9 | 151 |
| 2023 Junio | 161 | 14 | 175 |
| 2023 Mayo | 240 | 15 | 255 |
| 2023 Abril | 160 | 15 | 175 |
| 2023 Marzo | 151 | 9 | 160 |
| 2023 Febrero | 95 | 13 | 108 |
| 2023 Enero | 79 | 14 | 93 |
| 2022 Diciembre | 104 | 27 | 131 |
| 2022 Noviembre | 149 | 18 | 167 |
| 2022 Octubre | 199 | 23 | 222 |
| 2022 Septiembre | 136 | 31 | 167 |
| 2022 Agosto | 85 | 35 | 120 |
| 2022 Julio | 71 | 20 | 91 |
| 2022 Junio | 92 | 19 | 111 |
| 2022 Mayo | 102 | 34 | 136 |
| 2022 Abril | 90 | 24 | 114 |
| 2022 Marzo | 86 | 24 | 110 |
| 2022 Febrero | 82 | 12 | 94 |
| 2022 Enero | 99 | 34 | 133 |
| 2021 Diciembre | 114 | 27 | 141 |
| 2021 Noviembre | 138 | 16 | 154 |
| 2021 Octubre | 109 | 13 | 122 |
| 2021 Septiembre | 100 | 27 | 127 |
| 2021 Agosto | 78 | 16 | 94 |
| 2021 Julio | 77 | 13 | 90 |
| 2021 Junio | 87 | 14 | 101 |
| 2021 Mayo | 111 | 11 | 122 |
| 2021 Abril | 303 | 39 | 342 |
| 2021 Marzo | 170 | 31 | 201 |
| 2021 Febrero | 101 | 25 | 126 |
| 2021 Enero | 128 | 36 | 164 |
| 2020 Diciembre | 136 | 45 | 181 |
| 2020 Noviembre | 169 | 35 | 204 |
| 2020 Octubre | 104 | 22 | 126 |
| 2020 Septiembre | 93 | 19 | 112 |
| 2020 Agosto | 98 | 14 | 112 |
| 2020 Julio | 112 | 14 | 126 |
| 2020 Junio | 87 | 23 | 110 |
| 2020 Mayo | 124 | 22 | 146 |
| 2020 Abril | 93 | 14 | 107 |
| 2020 Marzo | 94 | 16 | 110 |
| 2020 Febrero | 93 | 14 | 107 |
| 2020 Enero | 105 | 13 | 118 |
| 2019 Diciembre | 128 | 20 | 148 |
| 2019 Noviembre | 72 | 17 | 89 |
| 2019 Octubre | 73 | 11 | 84 |
| 2019 Septiembre | 68 | 23 | 91 |
| 2019 Agosto | 46 | 8 | 54 |
| 2019 Julio | 70 | 24 | 94 |
| 2019 Junio | 145 | 51 | 196 |
| 2019 Mayo | 305 | 40 | 345 |
| 2019 Abril | 164 | 44 | 208 |
| 2019 Marzo | 83 | 10 | 93 |
| 2019 Febrero | 58 | 11 | 69 |
| 2019 Enero | 65 | 13 | 78 |
| 2018 Diciembre | 64 | 20 | 84 |
| 2018 Noviembre | 91 | 18 | 109 |
| 2018 Octubre | 117 | 21 | 138 |
| 2018 Septiembre | 90 | 6 | 96 |
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| 2018 Julio | 62 | 4 | 66 |
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| 2018 Mayo | 99 | 11 | 110 |
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| 2018 Marzo | 45 | 3 | 48 |
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| 2018 Enero | 69 | 0 | 69 |
| 2017 Diciembre | 84 | 4 | 88 |
| 2017 Noviembre | 122 | 3 | 125 |
| 2017 Octubre | 48 | 5 | 53 |
| 2017 Septiembre | 34 | 7 | 41 |
| 2017 Agosto | 39 | 9 | 48 |
| 2017 Julio | 25 | 7 | 32 |
| 2017 Junio | 74 | 2 | 76 |
| 2017 Mayo | 55 | 9 | 64 |
| 2017 Abril | 37 | 8 | 45 |
| 2017 Marzo | 40 | 25 | 65 |
| 2017 Febrero | 49 | 7 | 56 |
| 2017 Enero | 58 | 3 | 61 |
| 2016 Diciembre | 41 | 6 | 47 |
| 2016 Noviembre | 97 | 7 | 104 |
| 2016 Octubre | 85 | 8 | 93 |
| 2016 Septiembre | 114 | 16 | 130 |
| 2016 Agosto | 90 | 5 | 95 |
| 2016 Julio | 43 | 4 | 47 |
| 2016 Junio | 60 | 11 | 71 |
| 2016 Mayo | 51 | 24 | 75 |
| 2016 Abril | 57 | 19 | 76 |
| 2016 Marzo | 67 | 28 | 95 |
| 2016 Febrero | 45 | 20 | 65 |
| 2016 Enero | 31 | 4 | 35 |
| 2015 Diciembre | 42 | 10 | 52 |
| 2015 Noviembre | 48 | 7 | 55 |
| 2015 Octubre | 35 | 10 | 45 |
| 2015 Septiembre | 36 | 13 | 49 |
| 2015 Agosto | 44 | 4 | 48 |
| 2015 Julio | 39 | 5 | 44 |
| 2015 Junio | 17 | 4 | 21 |
| 2015 Mayo | 42 | 8 | 50 |
| 2015 Abril | 44 | 17 | 61 |
| 2015 Marzo | 32 | 9 | 41 |
| 2015 Febrero | 20 | 8 | 28 |
| 2015 Enero | 58 | 10 | 68 |
| 2014 Diciembre | 87 | 11 | 98 |
| 2014 Noviembre | 83 | 7 | 90 |
| 2014 Octubre | 80 | 6 | 86 |
| 2014 Septiembre | 104 | 5 | 109 |
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| 2013 Agosto | 53 | 7 | 60 |
| 2013 Julio | 29 | 1 | 30 |
| 2012 Enero | 807 | 0 | 807 |
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