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Demencia frontotemporal variante conductual: biomarcadores, una aproximación a la enfermedad
Biomarkers: A new approach to behavioural variant frontotemporal dementia
M. Fernández-Matarrubia
Autor para correspondencia
martafmatarrubia@gmail.com
marta_fm1@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, J.A. Matías-Guiu, T. Moreno-Ramos, J. Matías-Guiu
Servicio de Neurología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
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tras los nuevos avances en patolog&#237;a y biolog&#237;a molecular&#44; esta clasificaci&#243;n ha experimentado algunas modificaciones&#46; Actualmente&#44; se prefiere clasificar a las DLFT en 3 grupos patol&#243;gicos principales&#58; DLFT asociada a tau &#40;DLFT-tau&#41;&#44; DLFT asociada a la prote&#237;na fijadora de ADN TAR-43 &#40;DLFT-TDP&#41; y DLFT asociada a la prote&#237;na de fusi&#243;n en sarcoma &#40;DLFT-FUS&#41;&#46; Solo un porcentaje extremadamente peque&#241;o de casos escapar&#237;a de esta clasificaci&#243;n &#40;DLFT-otros&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Cada uno de los principales grupos patol&#243;gicos se subdivide en varias entidades o variantes patol&#243;gicas en funci&#243;n de la distribuci&#243;n y la morfolog&#237;a de las inclusiones proteicas y las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas espec&#237;ficas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Estos grupos originan 6 entidades sindr&#243;micas bien definidas&#58; las 3 variantes cl&#237;nicas de la demencia frontotemporal &#40;demencia frontotemporal variante conductual &#91;DFT vc&#93;&#44; afasia primaria progresiva no fluente &#91;APPNF&#93; y demencia sem&#225;ntica &#91;DS&#93;&#41;&#44; la demencia frontotemporal asociada a enfermedad de la motoneurona &#40;DFT-EMN&#41;&#44; el s&#237;ndrome de par&#225;lisis supranuclear progresiva &#40;SPSP&#41; y el s&#237;ndrome corticobasal &#40;SCB&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un peque&#241;o porcentaje de casos con cl&#237;nica de DFT que presentan patolog&#237;a de enfermedad de Alzheimer &#40;EA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Este hallazgo es m&#225;s frecuente en la afasia primaria progresiva &#40;APP&#41; logop&#233;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; aunque tambi&#233;n se ha descrito en algunos casos de DS &#40;10&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y DFT vc &#40;5-7&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a>&#46; Los casos de EA con diagn&#243;stico ante mortem de DFT vc se han denominado &#171;EA variante frontal&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio&#44; pretendemos revisar la correlaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica y biomolecular de las DFT&#44; en particular de la DFT vc&#44; as&#237; como la utilidad de los biomarcadores para aproximarse a la &#171;enfermedad&#187; a partir de la cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Correlaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica y biomolecular de las degeneraciones lobares frontotemporales</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente&#44; se ha considerado a las DLFT como un grupo heterog&#233;neo de enfermedades neurodegenerativas en las que resultaba extraordinariamente dif&#237;cil establecer una relaci&#243;n entre la presentaci&#243;n cl&#237;nica y el proceso patol&#243;gico subyacente&#46; Tampoco se cre&#237;a posible deducir la naturaleza de las manifestaciones cl&#237;nicas conociendo el diagn&#243;stico patol&#243;gico&#46; Los avances en neuropatolog&#237;a&#44; bioqu&#237;mica&#44; biolog&#237;a molecular y gen&#233;tica han permitido establecer no solo una correlaci&#243;n clinicopatol&#243;gica&#44; sino tambi&#233;n cl&#237;nica&#44; histol&#243;gica&#44; biomolecular y gen&#233;tica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 Josephs et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> realizaron una revisi&#243;n de varios estudios cl&#237;nico-patol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10-17</span></a> realizados en la &#250;ltima d&#233;cada en 6 centros diferentes de Estados Unidos&#44; Canad&#225;&#44; Reino Unido y Australia&#44; que reun&#237;an un total de 544 casos de DLFT&#46; Observaron que la DFT vc mostraba patolog&#237;a DLFT-tau y DLFT-TDP en una proporci&#243;n similar&#46; Casi todos los casos de SPSP y SCB presentaban patolog&#237;a DLFT-tau&#44; mientras que el 100&#37; de los casos de DFT-EMN ten&#237;an patolog&#237;a DLFT-TDP&#46; El 83&#37; de los pacientes con DS asociaba patolog&#237;a DLFT-TDP&#44; mientras que la APPNF estaba asociada fundamentalmente a DLFT-tau &#40;70&#37;&#41;&#46; Al analizar por grupos &#40;DLFT-TDP y DLFT-tau&#41;&#44; encontraron una asociaci&#243;n significativa entre el fenotipo cl&#237;nico y el subtipo histopatol&#243;gico&#44; excepto en el caso de la APPNF y el subtipo DLFT-tau&#44; en el que la asociaci&#243;n no alcanz&#243; la significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Los pacientes con DFT vc y patolog&#237;a tau&#44; se asociaron a enfermedad de Pick &#40;PiD&#41; en el 70&#37; de los casos y los que presentaron patolog&#237;a TDP mostraron asociaci&#243;n con el subtipo 1 de la clasificaci&#243;n de Mackenzie et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; No obstante&#44; la asociaci&#243;n encontrada entre la DFT vc y el subtipo histopatol&#243;gico fue d&#233;bil &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunos casos de DFT vc&#44; existen determinados rasgos cl&#237;nicos que orientan a un subtipo histopatol&#243;gico espec&#237;fico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Existe un subtipo cl&#237;nico que se caracteriza por cambios conductuales y de personalidad&#44; en el que destacan la hipersexualidad&#44; la hiperfagia&#44; la estereotipia y los comportamientos obsesivos&#44; que presenta una fuerte asociaci&#243;n a patolog&#237;a DLFT at&#237;pica con inmunorreactividad exclusiva a ubiquitina &#40;aDLFT-U&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46; Estos casos presentan adem&#225;s un comienzo muy temprano &#40;edad media al inicio en torno a los 40 a&#241;os&#41; y se caracterizan por una marcada atrofia estriatal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Por otra parte&#44; la coexistencia de s&#237;ntomas psic&#243;ticos o de signos de enfermedad de la motoneurona &#40;EMN&#41; orienta a patolog&#237;a DLFT-TDP tipo 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> y la apat&#237;a como rasgo dominante a DLFT-TDP tipo 1 asociada a mutaci&#243;n de la PGRN<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; La coexistencia de desinhibici&#243;n marcada y alteraci&#243;n del eje sem&#225;ntico del lenguaje sugiere patolog&#237;a tau asociada a mutaci&#243;n de<span class="elsevierStyleItalic">&#171;microtubule-associated protein tau&#187;</span> &#40;MAPT&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;26&#44;27</span></a>&#46; La presencia de par&#225;lisis supranuclear de la mirada vertical se asocia a patolog&#237;a tau&#44; concretamente a degeneraci&#243;n corticobasal &#40;DCB&#41; o&#44; en menor medida&#44; a par&#225;lisis supranuclear progresiva &#40;PSP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la correlaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica de la DLFT-FUS ha sido menos estudiada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29-36</span></a>&#44; parece que tambi&#233;n existe una asociaci&#243;n entre el fenotipo cl&#237;nico y el subtipo de patolog&#237;a DLFT-FUS&#46; La enfermedad por inclusi&#243;n neuronal de filamentos intermedios se asoci&#243; a 3 s&#237;ndromes&#44; el m&#225;s frecuente la DFT vc &#40;menos frecuente DFT-EMN y SCB&#47;esclerosis lateral primaria&#41;&#46; La enfermedad con cuerpos de inclusi&#243;n bas&#243;filos se asoci&#243; a DFT vc&#44; DFT-EMN&#44; EMN y esclerosis lateral amiotr&#243;fica &#40;ELA&#41; juvenil&#46; La aDLFTU se asoci&#243; con fuerza a la DFT vc&#46; No existen estudios clinicopatol&#243;gicos acerca de la DLFT sin inclusiones y la DLFT con inclusiones citoplasm&#225;ticas con inmunorreactividad para prote&#237;nas del sistema ubiquitina proteasoma y negatividad para TDP-43 &#40;DLFT-UPS&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque durante los primeros 4 a&#241;os suele predominar un s&#237;ndrome en concreto&#44; es habitual que con la evoluci&#243;n de la enfermedad los s&#237;ndromes cl&#237;nicos que integran las DFT se solapen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Kertesz et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> estudiaron de forma prospectiva a 262 pacientes con criterios cl&#237;nicos de DFT&#46; Durante el seguimiento&#44; constataron la aparici&#243;n de un segundo e incluso un tercer s&#237;ndrome cl&#237;nico&#46; Los pacientes con DFT vc desarrollaron hasta en un 50&#37; de los casos una APPNF&#44; en un 22&#44;5&#37; un SCB&#47;SPSP&#44; y en torno a un 16&#37; una DS&#46; Algo m&#225;s del 50&#37; de las APPNF desarrollaron una DFT vc y un tercio un SCB&#47;SPSP&#46; El resto de APPNF no evolucion&#243; a ning&#250;n otro s&#237;ndrome&#46; Tres cuartas partes de los pacientes con DS desarrollaron una DFT vc y el resto no evolucion&#243; a ning&#250;n otro cuadro cl&#237;nico&#46; Los casos con SCB&#47;SPSP desarrollaron una DFT vc &#40;50&#37;&#41; o una APPNF &#40;50&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; dado que es posible que un mismo paciente manifieste diferentes expresiones cl&#237;nicas a medida que la enfermedad progresa&#44; podr&#237;a afirmarse que un mismo tipo histopatol&#243;gico es capaz de generar la aparici&#243;n de distintos cuadros cl&#237;nicos por mecanismos etiol&#243;gicos o neuropatol&#243;gicos desconocidos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Correlaci&#243;n cl&#237;nico-patol&#243;gica de las variantes gen&#233;ticas de las degeneraciones lobares frontotemporales</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la mayor&#237;a de los casos de DLFT son espor&#225;dicos&#44; existe una peque&#241;a proporci&#243;n asociada a determinadas mutaciones gen&#233;ticas&#46; Actualmente&#44; se conocen 7 genes implicados en casos de DLFT familiar&#58; MAPT&#44; progranulina &#40;PGRN&#41;&#44; C9ORF72&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;valosin containing protein-1&#187;</span> &#40;VCP-1&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;charged multivesicular body protein 2B&#187;</span> &#40;CHMP2B&#41;&#44; prote&#237;na fijadora de ADN TAR-43 &#40;TARDBP&#41; y prote&#237;na de fusi&#243;n en sarcoma &#40;FUS&#41;&#46; Las mutaciones en los genes MAPT&#44; PGRN y C9ORF72 explican la mayor&#237;a de los casos de DFT con herencia autos&#243;mica dominante&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de MAPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> se asocian t&#237;picamente a patolog&#237;a DLFT-tau&#44; sin existir un patr&#243;n histol&#243;gico concreto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; pudiendo presentarse histol&#243;gicamente como PiD&#44; PSP y DCB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Los pacientes con mutaciones del gen MAPT suelen presentar un fenotipo de DFT vc&#44; en ocasiones con cl&#237;nica extrapiramidal asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Caracter&#237;sticamente&#44; presentan una marcada atrofia sim&#233;trica temporal anterior medial y orbitofrontal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;43</span></a>&#44; por lo que no es infrecuente que se manifiesten como una DS con rasgos de DFT vc &#40;o DFT vc con alteraci&#243;n de los aspectos sem&#225;nticos del lenguaje&#41;&#46; La desinhibici&#243;n es un rasgo especialmente frecuente en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los casos familiares asociados a mutaci&#243;n del gen de la PGRN presentan un patr&#243;n neuropatol&#243;gico t&#237;pico&#44; con una marcada atrofia a nivel frontal&#44; n&#250;cleo caudado&#44; sustancia negra y regi&#243;n medial del t&#225;lamo&#46; A diferencia de las mutaciones de MAPT&#44; que se asocian a tau&#44; se asocian a dep&#243;sito de TDP-43&#44; especialmente al tipo 1 de las DLFT-TDP seg&#250;n la clasificaci&#243;n de Mackenzie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; siendo las inclusiones intranucleares neuronales lenticulares o con forma de &#171;ojo de gato&#187; el hallazgo histol&#243;gico m&#225;s llamativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44-46</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente&#44; la expresi&#243;n de las mutaciones en la PGRN es muy variable&#44; no solo entre familias sino entre los componentes de la misma familia&#46; La edad al inicio es tambi&#233;n muy variable&#44; incluso en la misma familia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Pueden presentarse como un SCB<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48-51</span></a>&#44; APPNF<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;51&#44;52</span></a> y DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; en la que la apat&#237;a es un rasgo prominente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; La asociaci&#243;n de EMN es excepcional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En los pacientes portadores de mutaciones de la PGRN&#44; incluso en sujetos asintom&#225;ticos&#44; los niveles plasm&#225;ticos de PGRN son muy bajos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;54-56</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La expansi&#243;n del hexanucle&#243;tido GGGGCC en el primer intr&#243;n del gen C9ORF72 no solo es la mutaci&#243;n conocida m&#225;s frecuentemente asociada a ELA y DFT-EMN&#44; sino la segunda mutaci&#243;n m&#225;s frecuente en la DLFT&#44; despu&#233;s de las mutaciones de la PGRN&#46; Seg&#250;n el estudio de DeJesus-Hernandez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; se asocia al 12&#37; de los casos familiares de DFT y al 22&#44;5&#37; de ELA&#44; aunque se ha descrito que en poblaciones n&#243;rdicas esta prevalencia es algo mayor&#44; encontr&#225;ndose en el 46&#37; de los casos de ELA familiar&#44; el 21&#44;1&#37; de ELA espor&#225;dica y el 29&#44;3&#37; de DFT de la poblaci&#243;n finlandesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones del gen C9ORF72&#44; asociadas a patolog&#237;a DLFT-TDP&#44; se pueden manifestar cl&#237;nicamente como DFT vc&#44; ELA o DFT-EMN&#46; La variabilidad de presentaci&#243;n&#44; incluso en una misma familia&#44; es muy amplia&#46; En el estudio de DeJesus-Hernandez&#44; et al&#46; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#44; el 26&#44;9&#37; de los casos de DLFT presentaban ELA asociada y m&#225;s del 30&#37; ten&#237;a familiares con ELA&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en el gen VCP-1 se asocian a una rara entidad autos&#243;mica dominante&#44; que cursa con miopat&#237;a &#40;90&#37;&#41;&#44; enfermedad de Paget &#243;sea y menos frecuentemente DFT &#40;30&#37;&#41;&#44; que suele aparecer a&#241;os despu&#233;s del inicio de la cl&#237;nica muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; De acuerdo con la clasificaci&#243;n histopatol&#243;gica de las DLFT-TDP&#44; se corresponder&#237;a con el subtipo 4 de Sampathu y Mackenzie<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; En la biopsia muscular de forma t&#237;pica&#44; aparecen los cuerpos de inclusi&#243;n miop&#225;ticos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones de CHMP2B&#44; que hasta la fecha se han identificado &#250;nicamente en 5 familias&#44; se asocian t&#237;picamente a DFT vc&#44; con o sin cl&#237;nica piramidal o extrapiramidal asociada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a>&#46; En fases tard&#237;as&#44; pueden aparecer mioclon&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; &#218;nicamente en 2 casos se ha descrito EMN asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; Desde el punto de vista neuropatol&#243;gico&#44; se asocian a DLFT-UPS&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mutaciones en los genes TARDBP y FUS se asocian fundamentalmente a casos familiares de ELA&#44; y son muy raras como causa de DFT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64-67</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La relaci&#243;n de los diferentes fenotipos cl&#237;nicos y la patolog&#237;a subyacente en los casos gen&#233;ticos difiere respecto a la que se encuentra en los casos espor&#225;dicos&#46; Por ejemplo&#44; en los casos espor&#225;dicos la APPNF y el SCB se asocian preferentemente a DLFT-tau mientras que en los casos familiares se asocia con mayor frecuencia a DLFT-TDP &#40;especialmente tipo 1&#41;&#46; La DFT vc espor&#225;dica o familiar se asocia indistintamente a DLFT-tau o DLFT-TDP&#46; La DS y el SPSP son casi siempre espor&#225;dicos&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Biomarcadores de neuroimagen</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Neuroimagen estructural&#58; resonancia magn&#233;tica cerebral</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las enfermedades neurodegenerativas se asocian a atrofia cerebral progresiva&#44; que se puede medir y cuantificar por medio de t&#233;cnicas de neuroimagen estructural&#44; como la RM cerebral&#46; La cuantificaci&#243;n de la atrofia por medio de t&#233;cnicas de neuroimagen ha mostrado ser un biomarcador &#250;til en otras enfermedades neurodegenerativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68&#44;69</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una relaci&#243;n bien establecida entre los diferentes s&#237;ndromes de DFT y el patr&#243;n de atrofia&#46; En general&#44; la DFT vc se asocia a atrofia que afecta predominantemente al l&#243;bulo frontal&#44; la &#237;nsula&#44; el c&#237;ngulo anterior y l&#243;bulo temporal anterior&#44; de forma asim&#233;trica &#40;predominio en el hemisferio no dominante&#41;&#46; La DS se asocia con atrofia asim&#233;trica que afecta a la regi&#243;n anteroinferior de los l&#243;bulos temporales y la APPNF a atrofia asim&#233;trica &#40;m&#225;s marcada en el hemisferio dominante&#41; del c&#243;rtex perisilviano anterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">70-72</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lindberg et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a> analizaron los vol&#250;menes de 9 regiones corticales de inter&#233;s de 61 individuos &#40;27 controles&#44; 12 DFT vc&#44; 9 APPNF y 13 DS&#41; y compararon los hallazgos en las diversas entidades cl&#237;nicas&#46; Observaron que era posible discriminar entre unos s&#237;ndromes y otros con sensibilidad y especificidad relativamente altas&#46; La atrofia temporal frente a la frontal fue el patr&#243;n m&#225;s &#250;til para diferenciar la DS de los otros dos subtipos cl&#237;nicos&#46; La lateralidad de la atrofia&#44; derecha frente a izquierda&#44; fue el par&#225;metro m&#225;s &#250;til para discriminar entre DFT vc y APPNF&#46; A pesar de ello&#44; hay que tener en cuenta que existe cierta heterogeneidad y solapamiento en los hallazgos neuroanat&#243;micos y que en las fases precoces la RM cerebral puede no mostrar alteraciones&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones cerebrales que se encuentran en la DFT vc no solo se limitan al c&#243;rtex cerebral&#46; La atrofia tambi&#233;n afecta a varias regiones cerebrales subcorticales&#44; incluyendo la am&#237;gdala&#44; el hipocampo&#44; el caudado&#44; el estriado&#44; el putamen&#44; el t&#225;lamo y el hipot&#225;lamo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; De hecho&#44; la atrofia de la am&#237;gdala puede ser un marcador &#250;til para diferenciar la DFT vc de la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Asimismo&#44; Chao et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a> observaron que la reducci&#243;n del volumen de la sustancia blanca frontal es un marcador de la reducci&#243;n del volumen de la sustancia gris adyacente en pacientes con DFT vc y que diferentes tipos de DFT asociaban distintos patrones de atrofia de la sustancia blanca&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Cambios precoces&#44; evoluci&#243;n y estadificaci&#243;n de la demencia frontotemporal variante conductual</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de m&#233;todos automatizados cuantitativos&#44; como la morfometr&#237;a basada en v&#243;xeles y el mapeo del grosor cortical&#44; ha sido crucial para la detecci&#243;n de atrofia selectiva del c&#237;ngulo anterior y cortezas frontal e insular en estadios precoces de DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;77&#44;78</span></a>&#44; que es diferente del patr&#243;n de atrofia que se observa en otras variantes de DFT y otras demencias&#44; como la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; No obstante&#44; en fases cl&#237;nicas precoces puede no haber alteraciones macrosc&#243;picas&#44; aunque se sabe que la patolog&#237;a molecular cerebral est&#225; presente a&#241;os antes de la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas &#40;fase precl&#237;nica&#41;&#46; La tasa anual de atrofia cerebral global en la DFT vc alcanza el 8&#37;&#44; casi el doble de la que se observa en la EA&#46; Algunos pacientes con DFT vc pueden presentar tasas menores &#40;0&#44;3&#37; por a&#241;o&#41;&#44; similares a los que se ven en individuos sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Es posible que esta cifra tan baja se deba a la inclusi&#243;n de fenocopias entre los casos&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La progresi&#243;n de la atrofia cerebral en la DFT ha sido estudiada mediante el an&#225;lisis del patr&#243;n de atrofia en pacientes con diferente duraci&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; En fases iniciales la atrofia afecta generalmente a regiones mesioorbitarias del l&#243;bulo frontal&#46; Posteriormente&#44; se afectan el polo temporal&#44; la formaci&#243;n hipocampal&#44; el c&#243;rtex frontal dorsolateral y los ganglios basales&#46; Este patr&#243;n de progresi&#243;n se ha correlacionado con el volumen de regiones corticales y subcorticales y con la p&#233;rdida neuronal subyacente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82&#44;83</span></a>&#46; En consecuencia&#44; el patr&#243;n de atrofia es &#250;til para la estadificaci&#243;n de la gravedad de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span></a>&#46; Bas&#225;ndose en estos hallazgos&#44; Kipps et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a> propusieron una escala visual de valoraci&#243;n mediante RM cerebral&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seeley et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a> llevaron a cabo un estudio de casos y controles en pacientes con DFT vc en diferentes estadios evolutivos&#46; Clasificaron los casos en 3 grupos en funci&#243;n de la puntuaci&#243;n en la escala Clinical Dementia Rating &#40;CDR 0&#44;5&#44; CDR 1 y CDR 2-3&#41;&#46; En el grupo con afectaci&#243;n leve &#40;CDR 0&#44;5&#41;&#44; se evidenci&#243; atrofia bilateral aunque asim&#233;trica &#40;predominio derecho&#41;&#44; que afectaba a diversas regiones del l&#243;bulo frontal &#40;rostromedial&#44; polo frontal&#44; dorsolateral y orbitofrontal&#41;&#44; c&#237;ngulo anterior&#44; &#237;nsula anterior&#44; hipocampo y &#225;reas subcorticales &#40;estriado ventral y t&#225;lamo dorsomedial&#41;&#46; A mayor puntuaci&#243;n CDR&#44; la atrofia se hac&#237;a m&#225;s extensa en dichas &#225;reas&#44; especialmente en el l&#243;bulo frontal&#44; y se extend&#237;a a &#225;reas m&#225;s posteriores&#44; como la &#237;nsula posterior y los l&#243;bulos temporal y parietal&#46; Otro estudio realizado sobre casos de DFT vc con confirmaci&#243;n patol&#243;gica mostr&#243; similares resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">87</span></a></p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios posteriores sugieren que estas &#225;reas afectadas en estadios tempranos de la enfermedad &#40;frontal-&#237;nsula-c&#237;ngulo anterior&#41; forman parte de un circuito neuronal estructural y funcionalmente diferenciado&#44; denominado &#171;Salience network&#187; &#40;SN&#41;&#46; El sustrato anat&#243;mico de este circuito neural son las c&#233;lulas de von Economo&#44; una poblaci&#243;n neuronal &#250;nica&#44; que probablemente tiene un papel fundamental en la cognici&#243;n social<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88&#44;89</span></a>&#46; En este sentido&#44; en un estudio con RM cerebral funcional se observ&#243; que la gravedad cl&#237;nica de la DFT vc se correlacionaba con el grado de alteraci&#243;n del circuito SN derecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; No obstante&#44; dada la heterogeneidad patol&#243;gica de la DFT vc&#44; no est&#225; claro si este circuito neural est&#225; alterado por igual en todos los subtipos histopatol&#243;gicos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Correlaci&#243;n entre anatom&#237;a y subtipo patol&#243;gico</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M&#225;s interesante incluso&#44; resulta el potencial de las t&#233;cnicas de neuroimagen para aproximarse a la patolog&#237;a subyacente al s&#237;ndrome&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros estudios realizados ofrecieron resultados contradictorios&#59; unos mostraron diferencias entre pacientes con DLFT-tau y DLFT-U<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#44; mientras que otros mostraron patrones de atrofia muy similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; En 2009&#44; Whitwell et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a> analizaron mediante morfometr&#237;a la atrofia cortical regional de una cohorte de 66 pacientes con diagn&#243;stico cl&#237;nico de DFT vc y observaron que la mitad de los pacientes presentaba una atrofia predominantemente frontal&#44; mientras que en la otra mitad predominaba la atrofia temporal&#46; As&#237; pues&#44; establecieron 4 subtipos anat&#243;micos&#58; frontal dominante&#44; frontotemporal&#44; temporofrontoparietal y temporal dominante&#46; Los pacientes con patr&#243;n de atrofia frontal dominante y frontotemporal presentaron predominantemente afectaci&#243;n del l&#243;bulo frontal &#40;regiones orbitofrontal&#44; mesial frontal y dorsolateral&#41;&#44; en el primero bastante restringida y en el segundo tambi&#233;n temporal&#44; aunque en menor grado&#46; Los pacientes con patr&#243;n temporofrontoparietal se caracterizaron por atrofia temporoparietal y medial frontal&#46; El subtipo m&#225;s infrecuente fue el temporal dominante&#44; atrofia restringida a la regi&#243;n inferior y medial del l&#243;bulo temporal&#44; que en todos los casos se asoci&#243; a afectaci&#243;n predominantemente derecha y en el 83&#37; a mutaciones del gen MAPT&#46; Las mutaciones de la PGRN&#44; a diferencia de las anteriores&#44; no se asociaron en ning&#250;n caso al subtipo temporal dominante&#44; lo que indica que el patr&#243;n anat&#243;mico podr&#237;a ser &#250;til para distinguir entre mutaciones de MAPT y PGRN&#46; Los subtipos predominantemente temporales presentaron peores resultados en los test de lenguaje y memoria&#44; y los de predominio frontal peores resultados en los de funci&#243;n ejecutiva&#44; aunque no de forma estad&#237;sticamente significativa&#46; El s&#237;ntoma conductual m&#225;s frecuente en los subtipos con afectaci&#243;n frontal fue la apat&#237;a &#40;76&#37;&#41;&#44; no as&#237; en el subtipo temporal dominante&#46; En el subgrupo de pacientes en los que se obtuvo muestra patol&#243;gica&#44; no se encontr&#243; una clara correlaci&#243;n entre el patr&#243;n anat&#243;mico y el subtipo patol&#243;gico&#44; excepto en los pacientes con EMN asociada y patolog&#237;a TDP&#44; que presentaron atrofia restringida al l&#243;bulo frontal&#46; El grupo temporofrontoparietal&#44; adem&#225;s de a patolog&#237;a TDP-43&#44; se asoci&#243; en 3 sujetos a EA o DCB&#46; Seg&#250;n estos autores&#44; el subtipo frontotemporal podr&#237;a ser un estadio evolutivo de la DFT vc&#44; que se iniciar&#237;a como atrofia frontal dominante y se extender&#237;a posteriormente a los l&#243;bulos temporales&#46; El patr&#243;n temporofrontoparietal no se puede explicar de la misma forma&#44; ya que la atrofia frontal encontrada en el mismo fue menor que en los de predominio frontal&#44; y la atrofia temporal menor que la de las variantes con predominio temporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">93</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011&#44; Rohrer et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">94</span></a> presentaron un estudio retrospectivo en el que analizaron datos cl&#237;nicos&#44; neuropsicol&#243;gicos y de neuroimagen &#40;mediante volumetr&#237;a y morfometr&#237;a basada en v&#243;xeles&#41; de una cohorte de 95 casos con diagn&#243;stico patol&#243;gico de DLFT&#44; y trataron de establecer un correlato cl&#237;nico y anat&#243;mico para cada uno de los subtipos histopatol&#243;gicos&#46; Clasificaron los hallazgos anat&#243;micos en 4 patrones bas&#225;ndose en la simetr&#237;a o asimetr&#237;a y la localizaci&#243;n temporal o extratemporal de la atrofia&#46; Observaron que exist&#237;an determinados subtipos patol&#243;gicos que se asociaban de forma significativa a determinados s&#237;ndromes cl&#237;nicos y que tambi&#233;n exist&#237;a asociaci&#243;n entre algunos subtipos y determinados patrones de atrofia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Papel de la neuroimagen en el diagn&#243;stico diferencial con otras demencias</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Habitualmente&#44; suele ser f&#225;cil distinguir las DFT de la EA desde un punto de vista cl&#237;nico&#46; No obstante&#44; existen pacientes con DFT que comienzan con una alteraci&#243;n marcada de la memoria epis&#243;dica y tambi&#233;n pacientes con EA con presentaci&#243;n at&#237;pica&#44; por ejemplo&#58; variante de EA con alteraci&#243;n del lenguaje &#40;generalmente APP logop&#233;nica&#41;&#44; variante frontal de la EA &#40;con alteraciones comportamentales&#47;ejecutivas llamativas&#41;&#44; atrofia cortical posterior &#40;que habitualmente presenta alteraci&#243;n visuoespacial y&#47;o visuoperceptiva&#44; por lo que a veces recibe el nombre de &#171;variante visual&#187;&#41; o SCB asociado a EA&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RM estructural&#44; mediante morfometr&#237;a basada en v&#243;xeles&#44; se ha mostrado &#250;til para distinguir entre DFT y EA&#46; En la DFT se observa atrofia de regiones frontales&#44; insulares&#44; c&#237;ngulo anterior y estriado frente a atrofia parietal posterior y occipital en la EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">95</span></a>&#46; Tambi&#233;n es &#250;til el an&#225;lisis del grosor cortical regional&#44; mostrando la EA mayor adelgazamiento cortical a nivel parietal y precuneal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">96</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras t&#233;cnicas de RM &#250;tiles para distinguir la EA de la DLFT son la secuencia tensor de difusi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">97</span></a> &#40;disminuci&#243;n de la anisotrop&#237;a fraccional en regiones frontales en la DLFT&#41;&#44; &#171;arterial spin labelling&#187;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">98&#44;99</span></a> &#40;hipoperfusi&#243;n en regiones parietales y c&#237;ngulo posterior en la EA frente a hipoperfusi&#243;n de l&#243;bulos frontales en la DLFT&#41; y t&#233;cnicas combinadas de fluorodeoxiglucosa &#40;FDG&#41;-tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41;&#47;RM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">100</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios realizados en variantes at&#237;picas de la EA han mostrado c&#243;mo&#44; de forma independiente a la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; la EA se asocia a afectaci&#243;n del c&#237;ngulo posterior&#44; precuneus&#44; &#225;reas parietales posteriores y temporales mediales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46; Existen tambi&#233;n estudios que compararon a pacientes con APP con y sin patolog&#237;a de EA&#46; Se observ&#243; que aquellos con patolog&#237;a de EA &#40;generalmente APP logop&#233;nica&#41; presentaban mayor atrofia temporoparietal y los que ten&#237;an patolog&#237;a DLFT asociaban en la imagen un afilamiento caracter&#237;stico del l&#243;bulo temporal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">103&#44;104</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Menos frecuentemente&#44; las DLFT pueden confundirse con la demencia por cuerpos de Lewy &#40;DCL&#41;&#44; fundamentalmente en aquellos pacientes que presentan ilusiones o alucinaciones visuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">105&#44;106</span></a>&#46; Un estudio reciente de peque&#241;o tama&#241;o&#44; ha sugerido que la escintigraf&#237;a con I<span class="elsevierStyleSup">123</span>-MIBG puede ser &#250;til para distinguir ambas entidades&#44; mostrando la DCL una marcada reducci&#243;n en la captaci&#243;n pero no la DLFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a>&#46; En otro estudio de peque&#241;o tama&#241;o&#44; la RM no fue &#250;til en el diagn&#243;stico diferencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Neuroimagen funcional&#58; tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones y tomograf&#237;a computarizada de emisi&#243;n de fot&#243;n &#250;nico cerebral</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; existe un uso creciente de las t&#233;cnicas de neuroimagen funcional&#44; como la Tc<span class="elsevierStyleSup">99m</span>-hexametilpropileneamina oxima tomograf&#237;a computarizada de emisi&#243;n de fot&#243;n &#250;nico &#40;SPECT&#41; o la F<span class="elsevierStyleSup">18</span>-FDG-PET&#44; en el diagn&#243;stico de la DFT vc&#46; En la DFT vc se observa una hipoperfusi&#243;n&#47;hipometabolismo en regiones frontales&#44; mientras que la EA muestra una hipoperfusi&#243;n temporoparietal y en c&#237;ngulo posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">108&#44;109</span></a>&#46; Tanto la SPECT como la FDG-PET son m&#225;s sensibles que la RM cerebral para detectar cambios precoces en la DFT vc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; La FDG-PET es tambi&#233;n muy importante en la detecci&#243;n de fenocopias&#44; que mostrar&#225;n un metabolismo conservado en regiones frontales&#46; Sin embargo&#44; en pacientes con clara atrofia cerebral en la RM&#44; la FDG-PET no parece aportar mucho beneficio a&#241;adido&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen t&#233;cnicas con PET que emplean nuevos radiois&#243;topos&#46; Una de ellas emplea un compuesto denominado compuesto C<span class="elsevierStyleSup">11</span>-Pittsburgh B&#44; que se une al &#946;-amiloide y ha mostrado resultados prometedores en el diagn&#243;stico diferencial entre EA y DFT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">111&#44;112</span></a>&#44; especialmente en los casos con alteraci&#243;n del lenguaje<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">113&#44;114</span></a>&#46; Actualmente&#44; se encuentran en desarrollo otras t&#233;cnicas&#44; como la PET de tau&#44; la PET de PGRN o la PET de FUS&#44; que se perfilan como herramientas diagn&#243;sticas prometedoras en un futuro a corto-medio plazo&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Biomarcadores en plasma y l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los niveles en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo del polip&#233;ptido de 42 amino&#225;cidos de &#946;-amiloide &#40;A &#946;42&#41;&#44; que se encuentran disminuidos&#44; y de tau&#44; que se encuentran elevados&#44; son marcadores sensibles y espec&#237;ficos para el diagn&#243;stico de la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">115&#44;116</span></a>&#46; El cociente o la ratio tau&#58; A &#946;42 es un par&#225;metro &#250;til para discriminar entre DLFT y EA&#44; siendo menor en la DLFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#46; En algunos pacientes con DFT-EMN&#44; sin confirmaci&#243;n histopatol&#243;gica&#44; se han descrito niveles elevados de TDP-43 en el l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">118</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos estudios han mostrado que los pacientes con mutaciones en el gen de la PGRN presentan concentraciones plasm&#225;ticas de PGRN muy bajas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#44;55&#44;119</span></a>&#46; La determinaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de PGRN se ha propuesto como un m&#233;todo de cribado sensible y espec&#237;fico en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha indicado tambi&#233;n que los niveles plasm&#225;ticos de TDP-43 podr&#237;an estar relacionados con la afecci&#243;n cerebral en pacientes con DLFT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Conclusiones</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La concepci&#243;n de las DLFT desde un punto de vista molecular nos aproxima a un conocimiento m&#225;s exacto de la enfermedad en t&#233;rminos de mecanismos causales y abre las puertas a nuevas opciones terap&#233;uticas&#46; Actualmente&#44; se est&#225;n desarrollando f&#225;rmacos ligando-espec&#237;ficos&#44; dirigidos contra dianas moleculares concretas&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DFT vc es&#44; de todas las variantes cl&#237;nicas&#44; la que presenta mayor heterogeneidad y en la que resulta m&#225;s dif&#237;cil predecir la enfermedad subyacente&#46; Es posible que este s&#237;ndrome sea un concepto demasiado amplio que en realidad englobe a entidades muy diferentes&#44; por lo que la identificaci&#243;n de rasgos cl&#237;nicos diferenciales y la definici&#243;n de &#171;subtipos cl&#237;nicos&#187; podr&#237;a mejorar la correlaci&#243;n clinicopatol&#243;gica&#46; En cualquier caso&#44; como complemento a la cl&#237;nica&#44; es necesario desarrollar herramientas que permitan realizar un diagn&#243;stico patol&#243;gico y molecular de la enfermedad <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuroimagen estructural y funcional&#44; los biomarcadores anal&#237;ticos y la gen&#233;tica se perfilan como herramientas &#250;tiles para establecer el diagn&#243;stico&#44; realizar el diagn&#243;stico diferencial con otras entidades y predecir la enfermedad subyacente&#46; De entre todos los biomarcadores mencionados&#44; cabe destacar la importancia de la neuroimagen funcional por ser un instrumento m&#225;s sensible que la neuroimagen estructural en fases tempranas y por el potencial de las t&#233;cnicas con radiotrazadores espec&#237;ficos &#40;<span class="elsevierStyleSup">11</span>C-Pittsburgh B&#44; tau&#44; PGRN&#44; FUS&#41;&#44; que se perfilan como un instrumento con resultados prometedores en un futuro a corto plazo&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introduction</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Lobar frontotemporal degeneration &#40;FTLD&#41; encompasses a group of molecular disease defined by the deposition of an abnormal protein in the central nervous system&#46; Behavioural variant frontotemporal dementia &#40;bvFTD&#41; is the most frequent clinical presentation of FTLD&#46; The past two decades of research have contributed to a better understanding of this entity&#44; which may be the first manifestation in many different neurodegenerative disorders&#46;</p></span> <span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Development</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We reviewed correlations between clinical&#44; pathological&#44; and genetic findings and the main disease biomarkers of FTLD&#44; with particular interest in bvFTD&#46; Anatomical pathology findings in FTLD are heterogeneous and the syndrome is not associated with any one specific histopathological type&#46; Promising available biomarkers include structural and functional neuroimaging techniques and biochemical and genetic biomarkers&#46; Disease-modifying drugs designed for specific molecular targets that are implicated in FTLD pathogenesis are being developed&#46;</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conclusions</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">BvFTD is a frequent cause of dementia&#46; Of all the clinical variants of FTLD&#44; behavioural variant is the one in which establishing a correlation between clinical and pathological signs is the most problematic&#46; A biomarker evaluation may help predict the underlying pathology&#59; this approach&#44; in conjunction with the development of disease-modifying drugs&#44; offers new therapeutic possibilities&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo y subtipo histopatol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prote&#237;na&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas histopatol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">DLFT-tAU</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Enfermedad de Pick</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 3R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inclusiones citoplasm&#225;ticas redondeadas argir&#243;firas &#40;cuerpos de Pick&#41;<br>C&#233;lulas no piramidales giro dentado y &#225;rea CA1 del hipocampo<br>Neuronas piramidales l&#243;bulos frontales y temporales &#40;capas <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">vi</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Degeneraci&#243;n corticobasal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ovillos redondeados en neuronas y gl&#237;a con predominio cortical<br>Dep&#243;sito de tau en astrocitos en forma de corona &#40;&#171;placa glial&#187;&#41;<br>Dep&#243;sitos en oligodendrocitos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;coiled bodies&#187;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Par&#225;lisis supranuclear progresiva</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ovillos redondeados en neuronas y gl&#237;a con predominio subcortical<br>Astrocitos &#171;en penacho&#187;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Demencia con granos argir&#243;firos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dep&#243;sito en espinas dendr&#237;ticas<br>Dep&#243;sitos en oligodendrocitos <span class="elsevierStyleItalic">&#40;&#171;coiled bodies&#187;&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Taupat&#237;a multisist&#233;mica</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Neoc&#243;rtex &#40;l&#243;bulos frontales&#44; temporales y parietales&#41;<br>Ganglios basales y tronco del enc&#233;falo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Demencia con predominio de ovillos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 3R&#47;4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ovillos neurofibrilares corticales<br>Ausencia de placas de amiloide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DLFT ligada mutaci&#243;n del gen MAPT</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 3R&#44; 4R o 3R&#47;4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Heterogeneidad marcada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">DLFT-U</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DLFT-TDP</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TDP-43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abundantes NCI y DN<br>NII variables &#40;&#171;cat eyes&#187;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TDP-43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abundantes DN<br>Pocos o ning&#250;n NCI o NII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TDP-43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Numerosos NCI<br>Escasos NII&#47;DN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tipo 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TDP-43&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Numerosos NII<br>NCI y DN infrecuentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DLFT-FUS</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad neuronal por inclusi&#243;n de filamentos intermedios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCI positivos para FUS&#44; filamentos intermedios y ubiquitina<br>Visibles en H&#38;E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad por inclusi&#243;n de cuerpos bas&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCI positivos para FUS y ubiquitina&#44; negativos para TDP-43&#44; tau y filamentos intermedios<br>Bas&#243;filos en H&#38;E&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DLFT at&#237;pica con inclusiones ubiquitina positivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">FUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">NCI positivos para FUS y ubiquitina&#44; negativos para TDP-43&#44; tau y filamentos intermedios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Otras-DLFT</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DLFT sin inclusiones</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#191;&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">P&#233;rdida neuronal y gliosis frontotemporal<br>No evidencia de inclusiones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">DLFT con imnunorreactividad para prote&#237;nas del sistema ubiquitina proteasoma</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ubi&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Inclusiones positivas para ubiquitina o p62<br>Negativas para tau&#44; &#945;-sinucle&#237;na&#44; &#945;-internexina&#44; TDP-43 y FUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " colspan="3" align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">No DLFT</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">tau 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>R y 4R<br>&#946;-amiloide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Placas neur&#237;ticas positivas para &#946;-amiloide<br>Ovillos neurofibrilares positivos para tau 3R y 4R&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo histopatol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Subtipo histopatol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Patr&#243;n atrofia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ndrome cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DLFT-TDP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Extratemporal difusa asim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variable &#40;DFT vc&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo 1 por mutaci&#243;n de PGRN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Extratemporal difusa asim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DFT-EMN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Tipo 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Temporal asim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DLFT-tau&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Asociada a mutaci&#243;n de MAPT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Temporal sim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DFT vc&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PiD&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Extratemporal difusa asim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DCB&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Extratemporal difusa sim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PSP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SPSP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DLFT-FUS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Extratemporal localizada sim&#233;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">DFT vc inicio precoz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
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2016 Agosto 125 18 143
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2016 Mayo 183 36 219
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2016 Marzo 180 55 235
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2015 Agosto 97 20 117
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2015 Mayo 122 29 151
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