Carta al Editor
Retraso psicomotor, hipotonía y alteraciones del comportamiento: un caso de deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa
Psychomotor delay, hypotonia, and behavioural disorders: A case of succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency
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La afectación es neurológica, con sintomatología inespecífica, sin existir actualmente ningún tratamiento eficaz.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos el caso de un niño de 5 años sin antecedentes de interés, seguido en la consulta de neuropediatría por retraso psicomotor. Había presentado retraso en la adquisición de hitos motores, sostén cefálico a los 6 meses, sedestación a los 9 meses y deambulación autónoma a los 24 meses. Referían emisión de primeros bisílabos referenciales al año. Valorado inicialmente a los 11 meses, objetivándose en la exploración hipotonía con reflejos hipoactivos en miembros inferiores. Se realizaron electromiograma y estudio analítico, incluyendo CPK y hormonas tiroideas, sin alteraciones. Posteriormente fue seguido en otro centro hospitalario, donde se hizo cariotipo y estudio de X frágil, electroencefalograma (EEG) y potenciales evocados auditivos dentro de la normalidad.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 4 años de vida acude de nuevo a nuestra consulta. Destacaba un retraso madurativo, más acusado en el área del lenguaje expresivo y en la comunicación, que era predominantemente simbólica. Se repitieron el EEG y la evaluación por otorrinolaringología, nuevamente sin hallazgos. Posteriormente presenta alteraciones de la conducta tipo oposicionista y estereotipias motoras de manos. En la resonancia magnética (RM) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) realizada se objetivaba afectación selectiva bilateral y simétrica de núcleos pálidos. Por ello se solicitó estudio metabólico en sangre y orina, encontrándose excreción aumentada de ácido 4-OH-butírico y de las lactonas treo y eritro del ácido 4,5-dihidroxi-hexanoico en orina. Ante la sospecha de deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa, se estudiaron las mutaciones del gen ALDH5A1, en el paciente, encontrándose 2 mutaciones conocidas en heterocigosis: p.Trp204Ter (c.612G>A) y p.Gly268Glu (c.803G>A). Los progenitores resultaron portadores. Se ofreció tratamiento con vigabatrina que los padres rechazaron.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los pocos meses del diagnóstico presenta cuadro de aparición brusca de debilidad en extremidades de hemicuerpo izquierdo, con predominio en miembro superior con impotencia funcional, que evoluciona a los 4 días a hemiparesia distónica. Se encontraba en tratamiento con risperidona y, además, asociaba decaimiento y episodios de desconexión del medio, de segundos de duración, sin movimientos anormales asociados. Se realizó TAC craneal sin cambios significativos respecto a la imagen previa y el EEG con actividad epileptiforme focal sincrónica e independiente en la región temporal de ambos lados, de predominio derecho. Se retiró tratamiento con risperidona, sin mejoría de la clínica y empeoramiento del comportamiento, se inició con lamotrigina. Posteriormente, en nueva RM, se objetivó evolución de las lesiones previas en globos pálidos sin otros hallazgos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Presentó mejoría de la distonía, persistiendo moderada afectación distal y desaparición de los episodios de desconexión con el tratamiento antiepiléptico.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aciduria gammahidroxibutírica fue descrita por primera vez en 1983<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y consiste en el déficit del enzima succínico semialdehído deshidrogenada (SSADH). El GABA mediante un proceso de transaminación se convierte en ácido succínico semialdehído, que a su vez se degrada en ácido succínico por acción de esta enzima, SSDAH. La deficiencia de SSDAH condiciona un aumento del potencial agente neurotóxico 4-hidroxibutírico (GHB) en fluidos fisiológicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Es una enfermedad metabólica, de herencia autosómica recesiva, que puede ser originada por diferentes mutaciones del gen ALDH5A1 localizado en el brazo corto del cromosoma 6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Se desconoce la verdadera prevalencia de esta enfermedad, hasta el momento han sido descritos 350 casos en la literatura, la mayoría de edad pediátrica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La literatura muestra una expresión clínica variable e inespecífica, con manifestaciones neurológicas como hipotonía, hiporreflexia, ataxia no progresiva y retraso psicomotor, de predominio en el área del lenguaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Hasta el 50% de estos pacientes presentan convulsiones a lo largo de su evolución, que suelen ser refractarias a tratamiento médico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Las alteraciones psiquiátricas se describen en la mayoría de los casos, siendo las más limitantes, y abarcan desde rasgos autistas a alucinaciones, agresividad, hiperactividad y trastornos del sueño. La media de edad de diagnóstico son los 6,6 años (rango: 0-25 años)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios electrofisiológicos pueden ser normales en casi la mitad de los pacientes, y las alteraciones que se encuentran en las series de casos publicadas suelen ser actividad epileptiforme focal y generalizada, y enlentecimiento de la actividad de base como hallazgos más frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La modalidad de neuroimagen de elección para el estudio de esta enfermedad es la RM, en la que se visualiza de forma característica, hiperintensidad bilateral simétrica en núcleos pálidos en T2. Otros hallazgos estructurales incluyen atrofia cerebro-cerebelar de predominio vermiano, e hiperintensidades corticales, cerebelares y en núcleos dentados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">2,4,6</span></a>. Los estudios de espectroscopia muestran un aumento de los niveles de GABA y GHB en sustancia blanca y gris<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer el diagnóstico de deficiencia de SSADH, se analiza inicialmente la presencia de GHB o sus isómeros en orina, plasma o líquido cefalorraquídeo mediante espectrometría de masas o cromatografía de gases<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. La confirmación se realiza mediante la cuantificación de la actividad del enzima SSADH en leucocitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> o el estudio genético molecular del gen ALDH5A1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En las familias en las que se detecta la enfermedad es posible el diagnóstico prenatal mediante análisis de ADN o determinación de GHB<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en líquido amniótico o en biopsia de vellosidades coriónicas. Algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> han propuesto que la detección de GHB en muestras de sangre seca en el periodo neonatal podría ayudar al diagnóstico precoz de la enfermedad.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las posibilidades de tratamiento son limitadas, aunque se han probado múltiples alternativas, ninguna ha demostrado eficacia en todos los casos. La vigabatrina es un inhibidor de la GABA-transaminasa, y a dosis bajas (25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día) disminuye los niveles de GHB en líquido cefalorraquídeo con efectos variables. Autores como Howells et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> creen que la inconsistencia de los resultados puede ser debida a que no exista dicha inhibición a nivel periférico. Sin embargo, este tratamiento no está exento de efectos secundarios, siendo el más importante la disminución del campo visual, en ocasiones de forma irreversible. Existen estudios con otros fármacos, pero con resultados aún poco esperanzadores, entre los que se encuentran la taurina, antagonista receptor GHB, NCS-382 y la dieta cetogénica, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además, deberá realizarse el tratamiento dirigido de los síntomas concomitantes, entre los que se incluyen el de las convulsiones, principalmente con lamotrigina y carbamacepina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>, y de las alteraciones del comportamiento con metilfenidato, risperidona y benzodiacepinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de estos pacientes debe incluir un abordaje multidisciplinar incluyendo medidas no farmacológicas tales como rehabilitación, logopedia, y terapia psicológica y ocupacional.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la deficiencia de SSADH es una enfermedad rara, debe ser tenida en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes con retraso psicomotor, alteraciones en el desarrollo del lenguaje, alteraciones del movimiento como ataxia, hipotonía y trastornos de la conducta. En la evolución de la enfermedad, puede aparecer epilepsia, no siendo frecuente la aparición de hemiparesia distónica como la que presentó nuestro paciente.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No poseemos financiación.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No declaramos tener ningún potencial conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 574 "Ancho" => 2000 "Tamanyo" => 129125 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Cortes de RM en los que se visualizan hiperintensidad de núcleos pálidos de forma bilateral. 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| 2024 Noviembre | 28 | 1 | 29 |
| 2024 Octubre | 338 | 12 | 350 |
| 2024 Septiembre | 327 | 2 | 329 |
| 2024 Agosto | 258 | 8 | 266 |
| 2024 Julio | 329 | 16 | 345 |
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| 2024 Mayo | 348 | 12 | 360 |
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| 2024 Marzo | 362 | 14 | 376 |
| 2024 Febrero | 375 | 10 | 385 |
| 2024 Enero | 307 | 9 | 316 |
| 2023 Diciembre | 279 | 6 | 285 |
| 2023 Noviembre | 411 | 28 | 439 |
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| 2023 Marzo | 469 | 27 | 496 |
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| 2022 Noviembre | 438 | 37 | 475 |
| 2022 Octubre | 392 | 27 | 419 |
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| 2022 Marzo | 271 | 20 | 291 |
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| 2021 Diciembre | 281 | 26 | 307 |
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| 2021 Septiembre | 352 | 18 | 370 |
| 2021 Agosto | 372 | 29 | 401 |
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| 2021 Mayo | 352 | 26 | 378 |
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| 2021 Marzo | 424 | 58 | 482 |
| 2021 Febrero | 348 | 31 | 379 |
| 2021 Enero | 293 | 19 | 312 |
| 2020 Diciembre | 308 | 28 | 336 |
| 2020 Noviembre | 319 | 35 | 354 |
| 2020 Octubre | 266 | 18 | 284 |
| 2020 Septiembre | 302 | 31 | 333 |
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| 2020 Julio | 250 | 18 | 268 |
| 2020 Junio | 311 | 20 | 331 |
| 2020 Mayo | 334 | 24 | 358 |
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| 2020 Marzo | 308 | 15 | 323 |
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| 2018 Diciembre | 115 | 16 | 131 |
| 2018 Noviembre | 101 | 14 | 115 |
| 2018 Octubre | 137 | 37 | 174 |
| 2018 Septiembre | 71 | 9 | 80 |
| 2018 Agosto | 47 | 7 | 54 |
| 2018 Julio | 43 | 11 | 54 |
| 2018 Junio | 82 | 8 | 90 |
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| 2018 Abril | 56 | 7 | 63 |
| 2018 Marzo | 38 | 7 | 45 |
| 2018 Febrero | 71 | 5 | 76 |
| 2018 Enero | 1158 | 12 | 1170 |
| 2017 Diciembre | 18 | 3 | 21 |
| 2017 Noviembre | 17 | 9 | 26 |
| 2017 Octubre | 18 | 8 | 26 |
| 2017 Septiembre | 6 | 6 | 12 |
| 2017 Agosto | 7 | 9 | 16 |
| 2017 Julio | 3 | 8 | 11 |
| 2017 Junio | 0 | 17 | 17 |
| 2017 Mayo | 17 | 14 | 31 |
| 2017 Abril | 6 | 6 | 12 |
| 2017 Marzo | 4 | 16 | 20 |
| 2017 Febrero | 5 | 6 | 11 |
| 2017 Enero | 2 | 7 | 9 |
| 2016 Diciembre | 6 | 8 | 14 |
| 2016 Noviembre | 11 | 8 | 19 |
| 2016 Octubre | 3 | 7 | 10 |
| 2016 Septiembre | 6 | 18 | 24 |
| 2016 Agosto | 0 | 6 | 6 |
| 2016 Julio | 0 | 9 | 9 |
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