La interleucina-1β aumenta la muerte neuronal en el giro dentado del hipocampo asociada al estado epiléptico en la rata en desarrollo

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Las flechas señalan algunas de las células que presentan citosol eosinofílico y fragmentación de la cromatina. El recuadro indica el área que se amplificó en las imágenes en alto aumento. Nótese que las células eosinofílicas presentan fragmentación nuclear sugerente de muerte celular por apoptosis (cabezas de flechas). Barras de calibración: 50μm (baja y media amplificación) y 10μm (alta magnificación)." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónLa Organización Mundial de la Salud considera que en la actualidad aproximadamente 50 millones de personas de todo el mundo padecen epilepsia, con una proporción estimada que oscila entre 4 y 10 por cada 1.000 individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">1</a>. La Liga Internacional Contra la Epilepsia (International League Against Epilepsy [ILAE]) y el Buró Internacional para la Epilepsia (International Bureau for Epilepsy [IBE]) definen la epilepsia como un trastorno del cerebro caracterizado por una predisposición duradera a generar crisis epilépticas y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales de esta condición<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">2</a>. El status epilepticus o estado epiléptico (EE) es una condición que resulta ya sea de una falla en los mecanismos responsables de la terminación de las crisis o de la iniciación de mecanismos que conducen a crisis anormalmente prolongadas. El EE tiene consecuencias a largo plazo, incluyendo muerte neuronal, daño neuronal y alteración de las redes neuronales, dependiendo del tipo y de la duración de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">3</a>. Estudios epidemiológicos han mostrado que el EE se presenta con alta incidencia en niños pequeños<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">4-6</a>, haciendo a esta población importantemente vulnerable a este tipo de actividad epiléptica y a sus consecuencias.A nivel experimental, el EE se puede estudiar utilizando modelos animales. Un modelo ampliamente empleado en ratas en desarrollo es el modelo de litio-pilocarpina, ya que reproduce las manifestaciones motoras y causa daño neuronal en diversas regiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">7-10</a>, siendo el hipocampo (capas piramidal de CA1 y granular del giro dentado) una de las más susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">7,10,11</a>. La formación hipocampal tiene un papel relevante en la cognición y la memoria, y se caracteriza por poseer un circuito trisináptico excitador que inicia en la corteza entorrinal a través de la vía perforante y cuyas proyecciones contactan con las células granulares del giro dentado; estas células a su vez envían sus axones hacia las neuronas piramidales de CA3 que proyectan a CA1 mediante la vía colateral de Schaffer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a>.Por otro lado, la evidencia actual indica que la neuroinflamación tiene un papel preponderante en la fisiopatología de la epilepsia y el EE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270">13,14</a>. En particular la interleucina 1β (IL-1β) es una citocina proinflamatoria cuyas concentraciones plasmáticas se encuentran elevadas en personas con epilepsia, además de que se han identificado células inmunorreactivas a esta citocina en el tejido cerebral obtenido por resección quirúrgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280">15-18</a>. En ratas en desarrollo también se ha identificado un aumento en la concentración y la expresión génica de la IL-1β pocas horas después de iniciado el EE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300">19-22</a>. 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El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de la administración intracerebral de diferentes concentraciones de IL-1β en la muerte neuronal observada en el giro dentado después del EE y la participación del receptor IL-1RI en tal efecto, a través de la aplicación de su antagonista natural (IL-1Ra).Materiales y métodosSujetos experimentalesSe emplearon ratas de la cepa Wistar de ambos sexos y de 14días de edad posnatal (P14) al momento de inducir las convulsiones (peso corporal: 25-30g), las cuales fueron criadas en el bioterio del Centro de Investigaciones Cerebrales de la Universidad Veracruzana. Se emplearon ratas hembras y machos, considerando que a esta edad y bajo nuestras condiciones experimentales no se han detectado diferencias en los resultados asociadas con el dimorfismo sexual. Los padres de las ratas utilizadas en los experimentos se obtuvieron de la compañía Rismart México. Los animales (un macho adulto y 2 hembras adultas) fueron alojados durante el periodo de cruza (5días) en cajas de acrílico transparente (20×30×50cm). Después del periodo de apareamiento y durante la lactancia, las hembras adultas que resultaron preñadas se alojaron individualmente en cajas de acrílico transparente (15×24×37cm). El día de nacimiento fue considerado como el día posnatal cero (P0). Se estandarizó el número de crías a 8 animales por camada para evitar diferencias en el peso de los animales. Los animales se mantuvieron con sus madres en condiciones de temperatura y humedad ambientales, con ciclos luz-oscuridad normales de 12h (8:00 a 20:00h) y con libre acceso a agua y alimento. Todos los experimentos se realizaron bajo los lineamientos éticos nacionales e internacionales de acuerdo a las regulaciones vigentes en la NOM-062-ZOO-1999 para el uso y cuidado de animales de investigación, así como en la guía de cuidado y uso de animales de laboratorio del National Research Council en su versión 2011.Inducción del estado epiléptico con litio-pilocarpinaLas ratas se inyectaron con cloruro de litio (3mEq/kg, i.p.) en el día 13 de edad, y 20h después, en el día posnatal 14, se indujo el EE por la administración de clorhidrato de pilocarpina (100mg/kg, s.c.). La manifestación conductual del EE fue monitorizada según la escala de Haas et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">28</a>, y solo los animales que lo desarrollaron se incluyeron en el estudio.Cirugía estereotáxicaSeis horas después de la administración del clorhidrato de pilocarpina, las ratas se anestesiaron con isoflurano (1,5-2%). Posteriormente se colocaron en un marco estereotáxico adaptado para ratas neonatas, se expuso el cráneo y con un taladro (broca de 2,4mm) se realizó un trépano en las siguientes coordenadas: −4,0mm posterior a bregma y −1,6mm lateral a la línea media, dirigidas al ventrículo lateral derecho. Los tratamientos se administraron unilateralmente utilizando una aguja calibre 25G (0,5mm) ×16mm (Nipro), que se introdujo 3,5mm por debajo del nivel del cráneo para microinyectar las sustancias correspondientes utilizando una bomba de microinfusión a un flujo de 0,2μl/min (Pump 11 Elite, Harvard Apparatus). Después de la inyección, el trépano se cubrió con cera ósea quirúrgica (Ethicon Ltd.) y se suturó la piel. Las ratas fueron rehidratadas con solución salina glucosada (Solución DX-5 PISA glucosa 5% 1ml, s.c.) y la herida fue cubierta con una solución saturada de ácido pícrico para evitar el canibalismo maternal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">27</a>. En todo momento se controló la temperatura de las ratas con un sistema de regulación de temperatura (FHC, modelo 41-90-8D) y fue monitorizada mediante un termómetro rectal del mismo sistema. El procedimiento se realizó en su totalidad en condiciones asépticas y el material quirúrgico fue esterilizado en seco (Stoelting, Germinator 500) antes de realizar cada cirugía. Una vez que las ratas se recuperaron por completo fueron colocadas de nuevo con sus madres. Al final de los experimentos se identificó la localización del sitio de inyección mediante histología utilizando la tinción de hematoxilina-eosina.Aplicación de la IL-1β y el antagonista del receptor IL-1RIPara estudiar el efecto de la IL-1β en la muerte neuronal inducida por el EE en la rata en desarrollo se realizó una curva concentración-respuesta de la IL-1β. Para tal fin, 6h después de la administración del clorhidrato de pilocarpina se inyectó vía intracerebroventricular (i.c.v.) la IL-1β (rat recombinant, R&D Systems, EE.UU., #501-RL-010/CF) en 4 diferentes concentraciones (0,3, 3, 30 y 300ng en 1μl de solución salina libre de pirógenos como vehículo) (Medel-Matus et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">27</a>). Cada animal recibió solamente una de las 4 concentraciones de la interleucina. El grupo control se inyectó únicamente con el vehículo. Con la finalidad de evaluar la participación del antagonista del receptor IL-1R1 de la IL-1β en la muerte neuronal observada, se generaron grupos adicionales a los cuales se les aplicó 30ng del IL-1Ra solo (rat recombinant, R&D Systems, EE.UU., #1545-RA-025/CF) o en combinación con 3ng de IL-1β.Preparación del tejido para histologíaVeinticuatro horas después del inicio del EE, las ratas se anestesiaron con una sobredosis i.p. de pentobarbital sódico y se perfundieron transcardiacamente con solución salina (NaCl 0,9%) y paraformaldehído al 4% preparado en una solución amortiguadora de fosfatos 0,1M (pH 7,4). Los cerebros fueron mantenidos in situ por una noche a 4°C y posteriormente se extrajeron y post-fijaron durante 2h en la misma solución. Todos los cerebros se deshidrataron en soluciones crecientes de etanol (70, 80, 95 y 100%), en xileno y se incluyeron en bloques de parafina. Posteriormente se obtuvieron cortes coronales de 10μm a nivel del hipocampo dorsal para realizar la tinción de hematoxilina-eosina para identificar células muertas en el giro dentado. También se obtuvieron cortes cerebrales a nivel de los ventrículos laterales para identificar el sitio de inyección.Tinción de hematoxilina-eosinaEl daño neuronal en el giro dentado del hipocampo se evaluó con la versión modificada de la tinción hematoxilina-eosina mediante microscopia óptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">7</a>. Las células muertas se identificaron por presentar encogimiento, eosinofilia (citoplasma color rosa) y núcleos azul/púrpura (teñidos por la hematoxilina) con fragmentación de la cromatina (cariorrexis, morfología apoptótica) o altamente picnóticos sin fragmentación (morfología necrótica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">10</a>.Las secciones cerebrales fueron desparafinizadas con xileno e hidratadas con soluciones de etanol a concentraciones decrecientes (100, 95 y 70%). A continuación las laminillas fueron colocadas en hematoxilina de Harris (Sigma) durante 10min. Transcurrido este tiempo, los cortes se lavaron con agua corriente para después ser colocados en etanol ácido al 70%. Después de una serie de lavados con agua destilada e incubaciones subsecuentes en una solución de hidróxido de amonio 0,3%, se realizó una contratinción de los cortes cerebrales con una solución alcohólica y ácida de eosina (0,01%; Sigma) durante 1min. Por último, las secciones se deshidrataron con etanol y xileno y se montaron con un medio no acuoso (Permount, Fisher Scientific) para su posterior análisis con un microscopio óptico de la marca Leica. El recuento de las células muertas se realizó en la capa de células granulares del giro dentado del hipocampo dorsal ipsilateral y contralateral al sitio de la administración de los tratamientos; se contaron 4 secciones por individuo y se obtuvo el promedio de las células acidofílicas. Esta misma tinción se empleó para verificar la trayectoria de la aguja utilizada en la inyección i.c.v. de las sustancias.Análisis estadísticoLos resultados fueron analizados mediante el programa Sigma Stat versión 3.5 utilizando un análisis de varianza de una vía para grupos independientes y una prueba post hoc de Tukey para identificar diferencias entre los tratamientos. Los resultados se representan como la media±el error estándar de la media (EEM). Las gráficas se diseñaron con el programa computacional GraphPad Prism versión 5.0.ResultadosTodas las ratas del estudio presentaron crisis generalizadas y EE. El análisis histológico permitió identificar en el giro dentado del hipocampo la presencia de células eosinofílicas con núcleos altamente condensados y fragmentados. Dichas células se localizaron principalmente en la capa granular interna (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El análisis de varianza mostró diferencias significativas entre los grupos experimentales en el número de células muertas en el giro dentado ipsilateral a la aplicación de la citocina (F(4,25)=5,8, p=0,002). Los resultados mostraron que la administración de 3 (73,2±11,3) y 300 (69±9,8)ng/μl de IL-1β aumentó de forma estadísticamente significativa (p=0,003 y 0,007, respectivamente) el número de células muertas después del EE en el giro dentado ipsilateral al sitio de la administración, en comparación con el grupo vehículo (26,2±3,2). Las concentraciones de 0,3 y 30ng/μl de la citocina no modificaron la muerte neuronal en el giro dentado ipsilateral después del EE (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). El análisis estadístico también mostró diferencias significativas entre los grupos experimentales en el número de células muertas en hipocampo contralateral al lugar de la administración (F(4,25)=4,078, p=0,011]; sin embargo, únicamente la concentración de 3ng/μl aumentó (66,9±9,91; p=0,006) el número de células muertas después del EE en comparación con el vehículo (24,7±3,6) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Al evaluar el efecto del antagonista de la IL-1β sobre el aumento que produjo esta en el número de células eosinofílicas, el análisis de varianza identificó diferencias entre los diferentes grupos experimentales tanto en el giro dentado ipsilateral (F(3,20)=7,62, p=0,001) como en el contralateral (F(3,20)=10,352, p=0,001) al sitio de administración de los tratamientos. Sin embargo, el IL-1Ra aplicado en combinación con la IL-1β no evitó el aumento producido por la citosina sola (p=0,585), e incluso la combinación de la IL-1β+IL-1Ra también produjo un aumento en el número de células eosinofílicas en el giro dentado ipsilateral (77,8±7,9; p=0,002) y contralateral (80,3±6,5; p<0.001) en comparación con el grupo vehículo. El IL-1Ra solo también promovió un aumento en el número de células eosinofílicas en el hemisferio ipsi (60,5±9,2, p=0,044) y contralateral (61,5±8,1, p=0,011) con respecto al grupo tratado con vehículo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>DiscusiónLos resultados de este estudio muestran que la administración i.c.v. de IL-1β incrementó la muerte neuronal con morfología apoptótica en el giro dentado del hipocampo después del EE, efecto que no está mediado a través del receptor IL-1R1, pues su antagonista natural no evita este efecto.Numerosos reportes han mostrado que el EE producido con el modelo de litio-pilocarpina produce muerte neuronal en el hipocampo en desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">7-11</a>. En ratas de 14 días de edad, el EE produce muerte necrótica en el área CA1, mientras que en la capa granular interna del giro dentado existe muerte neuronal con morfología apoptótica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">10</a>. En este contexto nuestros hallazgos concuerdan con estudios previos al demostrar muerte celular con morfología apoptótica en la región granular del giro dentado del hipocampo después del EE, ya sea en ausencia o en presencia de IL-1β. Medel-Matus et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">27</a> investigaron el efecto de la administración i.c.v. de IL-1β en la muerte neuronal hipocampal después del EE en ratas P14. Estos autores mostraron que la concentración de 3ng/μl de IL-1β aumentó la muerte neuronal en el área CA1 del hipocampo de ambos hemisferios después del EE. Los resultados de este estudio demostraron que la aplicación i.c.v. de IL-1β también aumenta la muerte celular en otra región hipocampal, el giro dentado. Sin embargo, la respuesta varió entre los hipocampos ipsi y contralateral al sitio de inyección. En este sentido, 3 y 300ng/μl de IL-1β incrementaron la muerte neuronal en el giro dentado ipsilateral al sitio de aplicación, mientras que este efecto se observó en el hipocampo contralateral únicamente con 3ng/μl de la citocina. Un posible efecto de dilución podría explicar las diferencias observadas entre hemisferios, considerando que después de la aplicación de IL-1β la cantidad de citocina que finalmente haya alcanzado el hemisferio contralateral a través del sistema ventricular haya sido insuficiente para favorecer la muerte celular.En el intento por caracterizar el mecanismo por el cual la IL-1β aumentó la muerte neuronal después del EE, se co-administró con el antagonista natural de su receptor tipoi; sin embargo, el antagonista no evitó tal efecto, por lo que se asume que no depende de la activación de su receptor tipo1. El reporte previo de Medel-Matus et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">27</a> mostró que la IL-1β aumentó la muerte neuronal necrótica en el área CA1 a través de la activación de IL-1RI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">27</a>. Los resultados de este estudio ponen de manifiesto que si bien la IL-1β aumenta la muerte neuronal hipocampal después del EE, el mecanismo comprometido puede variar dependiendo de la región cerebral implicada. Es posible que la IL-1β aumente la muerte neuronal en el giro dentado a través de un mecanismo indirecto, ya sea al inducir la síntesis y liberación de otras citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">29,30</a> o bien al promover cambios en el flujo sanguíneo cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360">31,32</a>, factores que podrían adyuvar al aumento de la muerte celular. En un reporte publicado recientemente se demostró que concentraciones ≥25ng/ml de IL-1β (concentraciones fisiopatológicas) disminuyen hasta en un 30% la neurotransmisión mediada por el receptor GABAA en el tejido de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, lo que sugiere que esta citocina reduce la neurotransmisión inhibitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">26</a>. También se ha mostrado que la IL-1β atenúa la actividad de los transportadores gliales a glutamato y promueve su endocitosis en la médula espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">33</a>. Ambos efectos de la citocina —la disminución de la transmisión GABAérgica o el aumento de la glutamatérgica— podrían favorecer la muerte neuronal asociada al EE observada en nuestro estudio.El giro dentado es la principal vía de entrada de información al hipocampo a través de la vía perforante; las células de la capaii y iii de la corteza entorrinal envían sus axones al giro dentado y las neuronas granulares proyectan sus axones hacia las dendritas de las neuronas piramidales de CA3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a>. El giro dentado del hipocampo es una de las regiones neurogénicas mejor caracterizadas. En la capa subgranular se localizan precursores neuronales que dan lugar a células granulares que se integran en los circuitos hipocámpicos mostrando propiedades fisiológicas similares a las neuronas granulares maduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">34</a>, las cuales migran a la capa de células granulares y proyectan axones al hilus y al área CA3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">35,36</a>. Se ha demostrado que durante el desarrollo de la epilepsia en animales, las nuevas células muestran anomalías estructurales, entre ellas el desarrollo de dendritas y fibras musgosas aberrantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">37</a>. En las células granulares esto ocasiona sinapsis excitatorias con las células vecinas, lo que puede generar un foco epileptogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">38</a>. El desarrollo de circuitos aberrantes por las células granulares es característico de la epilepsia del lóbulo temporal, tanto en animales como en humanos, y la presencia de estos circuitos contribuye a la hiperexcitabilidad del giro dentado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400">39-41</a>. En un estudio previo se observó que las células del giro dentado que morían debido al EE en ratas en desarrollo expresaban marcadores de neuronas inmaduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255">10</a>. El hecho de que la IL-1β aumente la muerte neuronal en la capa granular sugiere que un número mayor de las neuronas inmaduras pudieran estar muriendo debido al EE. Este hecho afectaría el funcionamiento hipocampal al disminuir el número de células viables para generar los circuitos normales del hipocampo. Sin embargo, podría también favorecer la neurogénesis como un mecanismo compensatorio para recuperar las células perdidas. En este último caso no es posible descartar que las neuronas recién generadas podrían establecer circuitos aberrantes y favorecer la excitabilidad hipocampal y, consecuentemente, la generación de crisis epilépticas o convulsiones. Resulta interesante que la inhibición selectiva de la enzima convertidora de interleucina (con el inhibidor selectivo VX-76) retrasa el desarrollo del kindling en ratas, efecto asociado con el bloqueo en la producción de IL-1β por los astrocitos en el cerebro de la rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">25</a>. Estos resultados sugieren que la IL-1β puede favorecer el proceso ictogénico o epileptogénico, el cual podría asociarse, en el caso del EE, con cambios en la funcionalidad del giro dentado debido a un proceso de daño o muerte neuronal.La presente investigación demostró que la administración i.c.v. de la IL-1β aumenta la muerte neuronal con morfología apoptótica provocada por el EE en la capa granular del giro dentado del hipocampo de ratas de 14 días de edad. Estos resultados apoyan la importancia de identificar una terapia antiinflamatoria en el sistema nervioso central dirigida a disminuir la IL-1β como miras a evitar la muerte neuronal hipocampal debida al EE.Conflicto de interesesLos autores declaran que no existe conflicto de intereses relacionado con el artículo." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres939364" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec912890" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres939363" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec912889" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Materiales y métodos" "secciones" => array:7 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Sujetos experimentales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Inducción del estado epiléptico con litio-pilocarpina" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Cirugía estereotáxica" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Aplicación de la IL-1β y el antagonista del receptor IL-1RI" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Preparación del tejido para histología" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tinción de hematoxilina-eosina" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack317291" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-03-22" "fechaAceptado" => "2016-03-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec912890" "palabras" => array:6 [ 0 => "Interleucina-1β" 1 => "Estado epiléptico" 2 => "Giro dentado" 3 => "Hipocampo" 4 => "Muerte neuronal" 5 => "Rata en desarrollo" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec912889" "palabras" => array:6 [ 0 => "Interleukin-1β" 1 => "Status epilepticus" 2 => "Dentate gyrus" 3 => "Hippocampus" 4 => "Neuronal cell death" 5 => "Developing rat" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "IntroducciónLa interleucina 1β (IL-1β) aumenta la muerte neuronal necrótica debido al estado epiléptico (EE) en el área CA1 del hipocampo de ratas en desarrollo; sin embargo, se desconoce si ejerce un efecto similar en el giro dentado (GD) hipocampal. El objetivo de esta investigación fue analizar el efecto de IL-1β en la muerte neuronal inducida por el EE en el GD de ratas Wistar de 14 días de edad. MétodosEl EE se indujo con el modelo de litio-pilocarpina. Seis horas después del inicio del EE, la IL-1β se inyectó intracerebroventricularmente (0, 0,3, 3, 30 o 300ng/μl); grupos adicionales se inyectaron con el antagonista natural del receptor tipoi (IL-1RI) de IL-1β (IL-1Ra, 30ng/μl) en ausencia o presencia de IL-1β (3ng/μl). La muerte neuronal se evaluó en la capa granular del GD 24h después del EE mediante la tinción de hematoxilina-eosina. Las células muertas se caracterizaron por presentar citosol eosinofílico y núcleos condensados y fragmentados. ResultadosSe observó un incremento en el número de células eosinofílicas en el GD ipsilateral a la inyección de 3 y 300ng/μl de IL-1β en comparación con el grupo vehículo; en el GD contralateral se observó un efecto similar únicamente con 3ng/μl de IL-1β. La coadministración de IL-1β con el IL-1Ra no evitó el aumento en el número de células eosinofílicas. ConclusiónLa IL-1β aumenta la muerte neuronal con morfología apoptótica provocada por el EE en el GD del hipocampo, mecanismo independiente de la activación del receptor IL-1RI." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusión" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "BackgroundInterleukin-1β (IL-1β) increases necrotic neuronal cell death in the CA1 area after induced status epilepticus (SE) in developing rats. However, it remains uncertain whether IL-1β has a similar effect on the hippocampal dentate gyrus (DG). In this study, we analysed the effects of IL-1β on 14-day-old Wistar rats experiencing DG neuronal death induced by SE. MethodsSE was induced with lithium-pilocarpine. Six hours after SE onset, a group of pups was injected with IL-1β (at 0, 0.3, 3, 30, or 300ng/μL) in the right ventricle; another group was injected with IL-1β receptor (IL-1R1) antagonist (IL-1Ra, at 30ng/μL) of IL-1RI antagonist (IL-1Ra) alone, and additional group with 30ng/μL of IL-1Ra plus 3ng/μL of IL-1β. Twenty-four hours after SE onset, neuronal cell death in the dentate gyrus of the dorsal hippocampus was assessed using haematoxylin-eosin staining. Dead cells showed eosinophilic cytoplasm and condensed and fragmented nuclei. ResultsWe observed an increased number of eosinophilic cells in the hippocampal DG ipsilateral to the site of injection of 3ng/μL and 300ng/μL of IL-1β in comparison with the vehicle group. A similar effect was observed in the hippocampal DG contralateral to the site of injection of 3ng/μL of IL-1β. Administration of both of IL-1β and IL-1Ra failed to prevent an increase in the number of eosinophilic cells. ConclusionOur data suggest that IL-1β increases apoptotic neuronal cell death caused by SE in the hippocampal GD, which is a mechanism independent of IL-1RI activation." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Background" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusion" ] ] ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "Ambos autores participaron a partes iguales en el desarrollo de este trabajo." 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Original

Interleukin-1β increases neuronal death in the hippocampal dentate gyrus associated with status epilepticus in the developing rat

C. Rincón-Lópeza,b,1, A. Tlapa-Palea,b,1, J.-S. Medel-Matusa, J. Martínez-Quirozb, J.F. Rodríguez-Landab,c, M.-L. López-Meraza,

Autor para correspondencia

leonorlopez@uv.mx

Autor para correspondencia.

a Centro de Investigaciones Cerebrales, Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, México

b Facultad de Química Farmaceútica Biológica, Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, México

c Instituto de Neuroetología, Universidad Veracruzana, Xalapa, Veracruz, México

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cognitivas&#44; psicol&#243;gicas y sociales de esta condici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">status epilepticus</span> o estado epil&#233;ptico &#40;EE&#41; es una condici&#243;n que resulta ya sea de una falla en los mecanismos responsables de la terminaci&#243;n de las crisis o de la iniciaci&#243;n de mecanismos que conducen a crisis anormalmente prolongadas&#46; El EE tiene consecuencias a largo plazo&#44; incluyendo muerte neuronal&#44; da&#241;o neuronal y alteraci&#243;n de las redes neuronales&#44; dependiendo del tipo y de la duraci&#243;n de las crisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Estudios epidemiol&#243;gicos han mostrado que el EE se presenta con alta incidencia en ni&#241;os peque&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4-6</span></a>&#44; haciendo a esta poblaci&#243;n importantemente vulnerable a este tipo de actividad epil&#233;ptica y a sus consecuencias&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nivel experimental&#44; el EE se puede estudiar utilizando modelos animales&#46; Un modelo ampliamente empleado en ratas en desarrollo es el modelo de litio-pilocarpina&#44; ya que reproduce las manifestaciones motoras y causa da&#241;o neuronal en diversas regiones cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7-10</span></a>&#44; siendo el hipocampo &#40;capas piramidal de CA1 y granular del giro dentado&#41; una de las m&#225;s susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;10&#44;11</span></a>&#46; La formaci&#243;n hipocampal tiene un papel relevante en la cognici&#243;n y la memoria&#44; y se caracteriza por poseer un circuito trisin&#225;ptico excitador que inicia en la corteza entorrinal a trav&#233;s de la v&#237;a perforante y cuyas proyecciones contactan con las c&#233;lulas granulares del giro dentado&#59; estas c&#233;lulas a su vez env&#237;an sus axones hacia las neuronas piramidales de CA3 que proyectan a CA1 mediante la v&#237;a colateral de Schaffer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; la evidencia actual indica que la neuroinflamaci&#243;n tiene un papel preponderante en la fisiopatolog&#237;a de la epilepsia y el EE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; En particular la interleucina 1&#946; &#40;IL-1&#946;&#41; es una citocina proinflamatoria cuyas concentraciones plasm&#225;ticas se encuentran elevadas en personas con epilepsia&#44; adem&#225;s de que se han identificado c&#233;lulas inmunorreactivas a esta citocina en el tejido cerebral obtenido por resecci&#243;n quir&#250;rgica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">15-18</span></a>&#46; En ratas en desarrollo tambi&#233;n se ha identificado un aumento en la concentraci&#243;n y la expresi&#243;n g&#233;nica de la IL-1&#946; pocas horas despu&#233;s de iniciado el EE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">19-22</span></a>&#46; Datos experimentales tambi&#233;n han mostrado que la IL-1&#946; posee un efecto pro-epil&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23-25</span></a>&#44; y recientemente se comprob&#243; que esta citocina disminuye las corrientes evocadas por el &#225;cido &#947;-amino but&#237;rico &#40;GABA&#41;&#44; el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro&#44; en espec&#237;menes obtenidos de pacientes con epilepsia del l&#243;bulo temporal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En un estudio realizado por Medel-Matus et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> se observ&#243; que la aplicaci&#243;n ex&#243;gena de la IL-1&#946; aument&#243; la muerte neuronal necr&#243;tica debido al EE en el &#225;rea CA1 del hipocampo&#44; efecto mediado por su receptor tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 &#40;IL-1R1&#41;&#46; Sin embargo&#44; no se conoce si ejerce el mismo efecto en otras regiones hipocampales&#44; tal como el giro dentado&#46; El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto de la administraci&#243;n intracerebral de diferentes concentraciones de IL-1&#946; en la muerte neuronal observada en el giro dentado despu&#233;s del EE y la participaci&#243;n del receptor IL-1RI en tal efecto&#44; a trav&#233;s de la aplicaci&#243;n de su antagonista natural &#40;IL-1Ra&#41;&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Materiales y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sujetos experimentales</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se emplearon ratas de la cepa Wistar de ambos sexos y de 14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de edad posnatal &#40;P14&#41; al momento de inducir las convulsiones &#40;peso corporal&#58; 25-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#41;&#44; las cuales fueron criadas en el bioterio del Centro de Investigaciones Cerebrales de la Universidad Veracruzana&#46; Se emplearon ratas hembras y machos&#44; considerando que a esta edad y bajo nuestras condiciones experimentales no se han detectado diferencias en los resultados asociadas con el dimorfismo sexual&#46; Los padres de las ratas utilizadas en los experimentos se obtuvieron de la compa&#241;&#237;a Rismart M&#233;xico&#46; Los animales &#40;un macho adulto y 2 hembras adultas&#41; fueron alojados durante el periodo de cruza &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#41; en cajas de acr&#237;lico transparente &#40;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#46; Despu&#233;s del periodo de apareamiento y durante la lactancia&#44; las hembras adultas que resultaron pre&#241;adas se alojaron individualmente en cajas de acr&#237;lico transparente &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>37<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#46; El d&#237;a de nacimiento fue considerado como el d&#237;a posnatal cero &#40;P0&#41;&#46; Se estandariz&#243; el n&#250;mero de cr&#237;as a 8 animales por camada para evitar diferencias en el peso de los animales&#46; Los animales se mantuvieron con sus madres en condiciones de temperatura y humedad ambientales&#44; con ciclos luz-oscuridad normales de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;8&#58;00 a 20&#58;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41; y con libre acceso a agua y alimento&#46; Todos los experimentos se realizaron bajo los lineamientos &#233;ticos nacionales e internacionales de acuerdo a las regulaciones vigentes en la NOM-062-ZOO-1999 para el uso y cuidado de animales de investigaci&#243;n&#44; as&#237; como en la gu&#237;a de cuidado y uso de animales de laboratorio del <span class="elsevierStyleItalic">National Research Council</span> en su versi&#243;n 2011&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Inducci&#243;n del estado epil&#233;ptico con litio-pilocarpina</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ratas se inyectaron con cloruro de litio &#40;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mEq&#47;kg&#44; i&#46;p&#46;&#41; en el d&#237;a 13 de edad&#44; y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s&#44; en el d&#237;a posnatal 14&#44; se indujo el EE por la administraci&#243;n de clorhidrato de pilocarpina &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; s&#46;c&#46;&#41;&#46; La manifestaci&#243;n conductual del EE fue monitorizada seg&#250;n la escala de Haas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; y solo los animales que lo desarrollaron se incluyeron en el estudio&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Cirug&#237;a estereot&#225;xica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seis horas despu&#233;s de la administraci&#243;n del clorhidrato de pilocarpina&#44; las ratas se anestesiaron con isoflurano &#40;1&#44;5-2&#37;&#41;&#46; Posteriormente se colocaron en un marco estereot&#225;xico adaptado para ratas neonatas&#44; se expuso el cr&#225;neo y con un taladro &#40;broca de 2&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; se realiz&#243; un tr&#233;pano en las siguientes coordenadas&#58; &#8722;4&#44;0<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm posterior a bregma y &#8722;1&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm lateral a la l&#237;nea media&#44; dirigidas al ventr&#237;culo lateral derecho&#46; Los tratamientos se administraron unilateralmente utilizando una aguja calibre 25G &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; &#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm &#40;Nipro&#41;&#44; que se introdujo 3&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm por debajo del nivel del cr&#225;neo para microinyectar las sustancias correspondientes utilizando una bomba de microinfusi&#243;n a un flujo de 0&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l&#47;min &#40;Pump 11 Elite&#44; Harvard Apparatus&#41;&#46; Despu&#233;s de la inyecci&#243;n&#44; el tr&#233;pano se cubri&#243; con cera &#243;sea quir&#250;rgica &#40;Ethicon Ltd&#46;&#41; y se sutur&#243; la piel&#46; Las ratas fueron rehidratadas con soluci&#243;n salina glucosada &#40;Soluci&#243;n DX-5 PISA glucosa 5&#37; 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#44; s&#46;c&#46;&#41; y la herida fue cubierta con una soluci&#243;n saturada de &#225;cido p&#237;crico para evitar el canibalismo maternal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; En todo momento se control&#243; la temperatura de las ratas con un sistema de regulaci&#243;n de temperatura &#40;FHC&#44; modelo 41-90-8D&#41; y fue monitorizada mediante un term&#243;metro rectal del mismo sistema&#46; El procedimiento se realiz&#243; en su totalidad en condiciones as&#233;pticas y el material quir&#250;rgico fue esterilizado en seco &#40;Stoelting&#44; Germinator 500&#41; antes de realizar cada cirug&#237;a&#46; Una vez que las ratas se recuperaron por completo fueron colocadas de nuevo con sus madres&#46; Al final de los experimentos se identific&#243; la localizaci&#243;n del sitio de inyecci&#243;n mediante histolog&#237;a utilizando la tinci&#243;n de hematoxilina-eosina&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Aplicaci&#243;n de la IL-1&#946; y el antagonista del receptor IL-1RI</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudiar el efecto de la IL-1&#946; en la muerte neuronal inducida por el EE en la rata en desarrollo se realiz&#243; una curva concentraci&#243;n-respuesta de la IL-1&#946;&#46; Para tal fin&#44; 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h despu&#233;s de la administraci&#243;n del clorhidrato de pilocarpina se inyect&#243; v&#237;a intracerebroventricular &#40;i&#46;c&#46;v&#46;&#41; la IL-1&#946; &#40;rat recombinant&#44; R&#38;D Systems&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#44; &#35;501-RL-010&#47;CF&#41; en 4 diferentes concentraciones &#40;0&#44;3&#44; 3&#44; 30 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng en 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;l de soluci&#243;n salina libre de pir&#243;genos como veh&#237;culo&#41; &#40;Medel-Matus et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#41;&#46; Cada animal recibi&#243; solamente una de las 4 concentraciones de la interleucina&#46; El grupo control se inyect&#243; &#250;nicamente con el veh&#237;culo&#46; Con la finalidad de evaluar la participaci&#243;n del antagonista del receptor IL-1R1 de la IL-1&#946; en la muerte neuronal observada&#44; se generaron grupos adicionales a los cuales se les aplic&#243; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng del IL-1Ra solo &#40;rat recombinant&#44; R&#38;D Systems&#44; EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46;&#44; &#35;1545-RA-025&#47;CF&#41; o en combinaci&#243;n con 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng de IL-1&#946;&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Preparaci&#243;n del tejido para histolog&#237;a</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Veinticuatro horas despu&#233;s del inicio del EE&#44; las ratas se anestesiaron con una sobredosis i&#46;p&#46; de pentobarbital s&#243;dico y se perfundieron transcardiacamente con soluci&#243;n salina &#40;NaCl 0&#44;9&#37;&#41; y paraformaldeh&#237;do al 4&#37; preparado en una soluci&#243;n amortiguadora de fosfatos 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M &#40;pH 7&#44;4&#41;&#46; Los cerebros fueron mantenidos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> por una noche a 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#176;C y posteriormente se extrajeron y post-fijaron durante 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h en la misma soluci&#243;n&#46; Todos los cerebros se deshidrataron en soluciones crecientes de etanol &#40;70&#44; 80&#44; 95 y 100&#37;&#41;&#44; en xileno y se incluyeron en bloques de parafina&#46; Posteriormente se obtuvieron cortes coronales de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;m a nivel del hipocampo dorsal para realizar la tinci&#243;n de hematoxilina-eosina para identificar c&#233;lulas muertas en el giro dentado&#46; Tambi&#233;n se obtuvieron cortes cerebrales a nivel de los ventr&#237;culos laterales para identificar el sitio de inyecci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Tinci&#243;n de hematoxilina-eosina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El da&#241;o neuronal en el giro dentado del hipocampo se evalu&#243; con la versi&#243;n modificada de la tinci&#243;n hematoxilina-eosina mediante microscopia &#243;ptica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Las c&#233;lulas muertas se identificaron por presentar encogimiento&#44; eosinofilia &#40;citoplasma color rosa&#41; y n&#250;cleos azul&#47;p&#250;rpura &#40;te&#241;idos por la hematoxilina&#41; con fragmentaci&#243;n de la cromatina &#40;cariorrexis&#44; morfolog&#237;a apopt&#243;tica&#41; o altamente picn&#243;ticos sin fragmentaci&#243;n &#40;morfolog&#237;a necr&#243;tica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las secciones cerebrales fueron desparafinizadas con xileno e hidratadas con soluciones de etanol a concentraciones decrecientes &#40;100&#44; 95 y 70&#37;&#41;&#46; A continuaci&#243;n las laminillas fueron colocadas en hematoxilina de Harris &#40;Sigma&#41; durante 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Transcurrido este tiempo&#44; los cortes se lavaron con agua corriente para despu&#233;s ser colocados en etanol &#225;cido al 70&#37;&#46; Despu&#233;s de una serie de lavados con agua destilada e incubaciones subsecuentes en una soluci&#243;n de hidr&#243;xido de amonio 0&#44;3&#37;&#44; se realiz&#243; una contratinci&#243;n de los cortes cerebrales con una soluci&#243;n alcoh&#243;lica y &#225;cida de eosina &#40;0&#44;01&#37;&#59; Sigma&#41; durante 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min&#46; Por &#250;ltimo&#44; las secciones se deshidrataron con etanol y xileno y se montaron con un medio no acuoso &#40;Permount&#44; Fisher Scientific&#41; para su posterior an&#225;lisis con un microscopio &#243;ptico de la marca Leica&#46; El recuento de las c&#233;lulas muertas se realiz&#243; en la capa de c&#233;lulas granulares del giro dentado del hipocampo dorsal ipsilateral y contralateral al sitio de la administraci&#243;n de los tratamientos&#59; se contaron 4 secciones por individuo y se obtuvo el promedio de las c&#233;lulas acidof&#237;licas&#46; Esta misma tinci&#243;n se emple&#243; para verificar la trayectoria de la aguja utilizada en la inyecci&#243;n i&#46;c&#46;v&#46; de las sustancias&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">An&#225;lisis estad&#237;stico</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados fueron analizados mediante el programa Sigma Stat versi&#243;n 3&#46;5 utilizando un an&#225;lisis de varianza de una v&#237;a para grupos independientes y una prueba <span class="elsevierStyleItalic">post hoc</span> de Tukey para identificar diferencias entre los tratamientos&#46; Los resultados se representan como la media<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>el error est&#225;ndar de la media &#40;EEM&#41;&#46; Las gr&#225;ficas se dise&#241;aron con el programa computacional GraphPad Prism versi&#243;n 5&#46;0&#46;</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Resultados</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las ratas del estudio presentaron crisis generalizadas y EE&#46; El an&#225;lisis histol&#243;gico permiti&#243; identificar en el giro dentado del hipocampo la presencia de c&#233;lulas eosinof&#237;licas con n&#250;cleos altamente condensados y fragmentados&#46; Dichas c&#233;lulas se localizaron principalmente en la capa granular interna &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de varianza mostr&#243; diferencias significativas entre los grupos experimentales en el n&#250;mero de c&#233;lulas muertas en el giro dentado ipsilateral a la aplicaci&#243;n de la citocina &#40;F<span class="elsevierStyleInf">&#40;4&#44;25&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;8&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41;&#46; Los resultados mostraron que la administraci&#243;n de 3 &#40;73&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;3&#41; y 300 &#40;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;8&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;l de IL-1&#946; aument&#243; de forma estad&#237;sticamente significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003 y 0&#44;007&#44; respectivamente&#41; el n&#250;mero de c&#233;lulas muertas despu&#233;s del EE en el giro dentado ipsilateral al sitio de la administraci&#243;n&#44; en comparaci&#243;n con el grupo veh&#237;culo &#40;26&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;2&#41;&#46; Las concentraciones de 0&#44;3 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;l de la citocina no modificaron la muerte neuronal en el giro dentado ipsilateral despu&#233;s del EE &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; El an&#225;lisis estad&#237;stico tambi&#233;n mostr&#243; diferencias significativas entre los grupos experimentales en el n&#250;mero de c&#233;lulas muertas en hipocampo contralateral al lugar de la administraci&#243;n &#40;F<span class="elsevierStyleInf">&#40;4</span>&#44;<span class="elsevierStyleInf">25&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44;078&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#93;&#59; sin embargo&#44; &#250;nicamente la concentraci&#243;n de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;l aument&#243; &#40;66&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;91&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;006&#41; el n&#250;mero de c&#233;lulas muertas despu&#233;s del EE en comparaci&#243;n con el veh&#237;culo &#40;24&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;6&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al evaluar el efecto del antagonista de la IL-1&#946; sobre el aumento que produjo esta en el n&#250;mero de c&#233;lulas eosinof&#237;licas&#44; el an&#225;lisis de varianza identific&#243; diferencias entre los diferentes grupos experimentales tanto en el giro dentado ipsilateral &#40;F<span class="elsevierStyleInf">&#40;3</span>&#44;<span class="elsevierStyleInf">20&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;62&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; como en el contralateral &#40;F<span class="elsevierStyleInf">&#40;3</span>&#44;<span class="elsevierStyleInf">20&#41;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#44;352&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41; al sitio de administraci&#243;n de los tratamientos&#46; Sin embargo&#44; el IL-1Ra aplicado en combinaci&#243;n con la IL-1&#946; no evit&#243; el aumento producido por la citosina sola &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;585&#41;&#44; e incluso la combinaci&#243;n de la IL-1&#946;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-1Ra tambi&#233;n produjo un aumento en el n&#250;mero de c&#233;lulas eosinof&#237;licas en el giro dentado ipsilateral &#40;77&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;9&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;002&#41; y contralateral &#40;80&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&#44;5&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#46;001&#41; en comparaci&#243;n con el grupo veh&#237;culo&#46; El IL-1Ra solo tambi&#233;n promovi&#243; un aumento en el n&#250;mero de c&#233;lulas eosinof&#237;licas en el hemisferio ipsi &#40;60&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#44;2&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;044&#41; y contralateral &#40;61&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;1&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;011&#41; con respecto al grupo tratado con veh&#237;culo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Discusi&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de este estudio muestran que la administraci&#243;n i&#46;c&#46;v&#46; de IL-1&#946; increment&#243; la muerte neuronal con morfolog&#237;a apopt&#243;tica en el giro dentado del hipocampo despu&#233;s del EE&#44; efecto que no est&#225; mediado a trav&#233;s del receptor IL-1R1&#44; pues su antagonista natural no evita este efecto&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos reportes han mostrado que el EE producido con el modelo de litio-pilocarpina produce muerte neuronal en el hipocampo en desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7-11</span></a>&#46; En ratas de 14 d&#237;as de edad&#44; el EE produce muerte necr&#243;tica en el &#225;rea CA1&#44; mientras que en la capa granular interna del giro dentado existe muerte neuronal con morfolog&#237;a apopt&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En este contexto nuestros hallazgos concuerdan con estudios previos al demostrar muerte celular con morfolog&#237;a apopt&#243;tica en la regi&#243;n granular del giro dentado del hipocampo despu&#233;s del EE&#44; ya sea en ausencia o en presencia de IL-1&#946;&#46; Medel-Matus et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> investigaron el efecto de la administraci&#243;n i&#46;c&#46;v&#46; de IL-1&#946; en la muerte neuronal hipocampal despu&#233;s del EE en ratas P14&#46; Estos autores mostraron que la concentraci&#243;n de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;l de IL-1&#946; aument&#243; la muerte neuronal en el &#225;rea CA1 del hipocampo de ambos hemisferios despu&#233;s del EE&#46; Los resultados de este estudio demostraron que la aplicaci&#243;n i&#46;c&#46;v&#46; de IL-1&#946; tambi&#233;n aumenta la muerte celular en otra regi&#243;n hipocampal&#44; el giro dentado&#46; Sin embargo&#44; la respuesta vari&#243; entre los hipocampos ipsi y contralateral al sitio de inyecci&#243;n&#46; En este sentido&#44; 3 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;l de IL-1&#946; incrementaron la muerte neuronal en el giro dentado ipsilateral al sitio de aplicaci&#243;n&#44; mientras que este efecto se observ&#243; en el hipocampo contralateral &#250;nicamente con 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;&#956;l de la citocina&#46; Un posible efecto de diluci&#243;n podr&#237;a explicar las diferencias observadas entre hemisferios&#44; considerando que despu&#233;s de la aplicaci&#243;n de IL-1&#946; la cantidad de citocina que finalmente haya alcanzado el hemisferio contralateral a trav&#233;s del sistema ventricular haya sido insuficiente para favorecer la muerte celular&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el intento por caracterizar el mecanismo por el cual la IL-1&#946; aument&#243; la muerte neuronal despu&#233;s del EE&#44; se co-administr&#243; con el antagonista natural de su receptor tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#59; sin embargo&#44; el antagonista no evit&#243; tal efecto&#44; por lo que se asume que no depende de la activaci&#243;n de su receptor tipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46; El reporte previo de Medel-Matus et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> mostr&#243; que la IL-1&#946; aument&#243; la muerte neuronal necr&#243;tica en el &#225;rea CA1 a trav&#233;s de la activaci&#243;n de IL-1RI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Los resultados de este estudio ponen de manifiesto que si bien la IL-1&#946; aumenta la muerte neuronal hipocampal despu&#233;s del EE&#44; el mecanismo comprometido puede variar dependiendo de la regi&#243;n cerebral implicada&#46; Es posible que la IL-1&#946; aumente la muerte neuronal en el giro dentado a trav&#233;s de un mecanismo indirecto&#44; ya sea al inducir la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de otras citocinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a> o bien al promover cambios en el flujo sangu&#237;neo cerebral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;32</span></a>&#44; factores que podr&#237;an adyuvar al aumento de la muerte celular&#46; En un reporte publicado recientemente se demostr&#243; que concentraciones &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml de IL-1&#946; &#40;concentraciones fisiopatol&#243;gicas&#41; disminuyen hasta en un 30&#37; la neurotransmisi&#243;n mediada por el receptor GABA<span class="elsevierStyleInf">A</span> en el tejido de pacientes con epilepsia del l&#243;bulo temporal&#44; lo que sugiere que esta citocina reduce la neurotransmisi&#243;n inhibitoria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha mostrado que la IL-1&#946; aten&#250;a la actividad de los transportadores gliales a glutamato y promueve su endocitosis en la m&#233;dula espinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Ambos efectos de la citocina &#8212;la disminuci&#243;n de la transmisi&#243;n GABA&#233;rgica o el aumento de la glutamat&#233;rgica&#8212; podr&#237;an favorecer la muerte neuronal asociada al EE observada en nuestro estudio&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El giro dentado es la principal v&#237;a de entrada de informaci&#243;n al hipocampo a trav&#233;s de la v&#237;a perforante&#59; las c&#233;lulas de la capa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> de la corteza entorrinal env&#237;an sus axones al giro dentado y las neuronas granulares proyectan sus axones hacia las dendritas de las neuronas piramidales de CA3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; El giro dentado del hipocampo es una de las regiones neurog&#233;nicas mejor caracterizadas&#46; En la capa subgranular se localizan precursores neuronales que dan lugar a c&#233;lulas granulares que se integran en los circuitos hipoc&#225;mpicos mostrando propiedades fisiol&#243;gicas similares a las neuronas granulares maduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; las cuales migran a la capa de c&#233;lulas granulares y proyectan axones al hilus y al &#225;rea CA3<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46; Se ha demostrado que durante el desarrollo de la epilepsia en animales&#44; las nuevas c&#233;lulas muestran anomal&#237;as estructurales&#44; entre ellas el desarrollo de dendritas y fibras musgosas aberrantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; En las c&#233;lulas granulares esto ocasiona sinapsis excitatorias con las c&#233;lulas vecinas&#44; lo que puede generar un foco epileptog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; El desarrollo de circuitos aberrantes por las c&#233;lulas granulares es caracter&#237;stico de la epilepsia del l&#243;bulo temporal&#44; tanto en animales como en humanos&#44; y la presencia de estos circuitos contribuye a la hiperexcitabilidad del giro dentado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">39-41</span></a>&#46; En un estudio previo se observ&#243; que las c&#233;lulas del giro dentado que mor&#237;an debido al EE en ratas en desarrollo expresaban marcadores de neuronas inmaduras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El hecho de que la IL-1&#946; aumente la muerte neuronal en la capa granular sugiere que un n&#250;mero mayor de las neuronas inmaduras pudieran estar muriendo debido al EE&#46; Este hecho afectar&#237;a el funcionamiento hipocampal al disminuir el n&#250;mero de c&#233;lulas viables para generar los circuitos normales del hipocampo&#46; Sin embargo&#44; podr&#237;a tambi&#233;n favorecer la neurog&#233;nesis como un mecanismo compensatorio para recuperar las c&#233;lulas perdidas&#46; En este &#250;ltimo caso no es posible descartar que las neuronas reci&#233;n generadas podr&#237;an establecer circuitos aberrantes y favorecer la excitabilidad hipocampal y&#44; consecuentemente&#44; la generaci&#243;n de crisis epil&#233;pticas o convulsiones&#46; Resulta interesante que la inhibici&#243;n selectiva de la enzima convertidora de interleucina &#40;con el inhibidor selectivo VX-76&#41; retrasa el desarrollo del <span class="elsevierStyleItalic">kindling</span> en ratas&#44; efecto asociado con el bloqueo en la producci&#243;n de IL-1&#946; por los astrocitos en el cerebro de la rata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Estos resultados sugieren que la IL-1&#946; puede favorecer el proceso ictog&#233;nico o epileptog&#233;nico&#44; el cual podr&#237;a asociarse&#44; en el caso del EE&#44; con cambios en la funcionalidad del giro dentado debido a un proceso de da&#241;o o muerte neuronal&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente investigaci&#243;n demostr&#243; que la administraci&#243;n i&#46;c&#46;v&#46; de la IL-1&#946; aumenta la muerte neuronal con morfolog&#237;a apopt&#243;tica provocada por el EE en la capa granular del giro dentado del hipocampo de ratas de 14 d&#237;as de edad&#46; 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Información del artículo

ISSN: 02134853
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.nrl.2016.03.013

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2024 Octubre	44	11	55
2024 Septiembre	66	5	71
2024 Agosto	34	5	39
2024 Julio	57	6	63
2024 Junio	40	10	50
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2022 Agosto	71	15	86
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2017 Abril	2	10	12
2017 Marzo	3	16	19
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