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ORIGINAL
Fiabilidad del coagulómetro portátil en pacientes con ictus isquémico agudo tratados con fibrinólisis intravenosa
Reliability of point-of-care coagulometer measurements in patients with acute ischaemic stroke receiving intravenous fibrinolysis
D. Guisado-Alonso
Autor para correspondencia
dguisado@santpau.cat

Autor para correspondencia.
, F. Fayos-Vidal, J. Martí-Fàbregas, L. Prats-Sánchez, R. Marín-Bueno, A. Martínez-Domeño, R. Delgado-Mederos, P. Camps-Renom
Unidad de Enfermedades Vasculares Cerebrales, Servicio de Neurología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, IIB-Sant Pau, Barcelona, España
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Sin embargo&#44; en los pacientes que toman antagonistas de la vitamina K disponer de una INR antes de iniciarlo es imprescindible&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de un coagul&#243;metro port&#225;til &#40;CP&#41; permite la determinaci&#243;n de la INR &#40;CPINR&#41; de forma inmediata&#44; frente a los 45-60 min necesarios para conocer el valor del laboratorio central &#40;LINR&#41;&#46; Esto permite un ahorro de tiempo crucial en una urgencia m&#233;dica como es el ictus isqu&#233;mico&#46; Algunos estudios han demostrado que el CP es una herramienta eficaz para reducir el tiempo puerta-aguja en los c&#243;digos ictus de forma segura para pacientes en tratamiento con antagonistas de la vitamina K<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Otros estudios han demostrado su utilidad y fiabilidad&#44; aunque evidenciando una leve tendencia a la infraestimaci&#243;n del INR por parte de los CP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a>&#46; No obstante&#44; su rendimiento en la pr&#225;ctica cl&#237;nica en la mayor&#237;a de hospitales es desconocido y en muchos centros se contin&#250;a esperando a conocer la LINR con la demora que esto supone&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente estudio&#44; nuestro objetivo es determinar la fiabilidad de la medici&#243;n de la INR mediante CP en la fase aguda del ictus isqu&#233;mico&#44; con especial inter&#233;s en los pacientes en tratamiento con antagonistas de la vitamina K&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">M&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sujetos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizamos un estudio retrospectivo de pacientes consecutivos con ictus isqu&#233;mico tratados con fibrin&#243;lisis intravenosa que ingresaron en nuestro centro durante un per&#237;odo de 4 a&#241;os &#40;2012-2015&#41;&#46; Se incluy&#243; a los pacientes que recibieron el tratamiento con menos de 4&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de evoluci&#243;n y que no presentaban contraindicaciones conocidas seg&#250;n las gu&#237;as nacionales e internacionales de manejo del ictus agudo&#46; Para su inclusi&#243;n deb&#237;an constar en la historia cl&#237;nica ambos valores de INR&#44; el primero obtenido con el CP y la confirmaci&#243;n del laboratorio&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De todos los pacientes incluidos en el estudio se recogieron las siguientes variables&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> demogr&#225;ficas &#40;edad y sexo&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> factores de riesgo vascular &#40;hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipidemia&#44; diabetes mellitus&#44; h&#225;bitos t&#243;xicos&#44; obesidad&#44; antecedentes familiares&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">3&#41;</span> antecedentes m&#233;dicos relevantes &#40;incluyendo hepatopat&#237;as y otras enfermedades que pueden alterar la coagulaci&#243;n&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">4&#41;</span> tratamientos previos &#40;antiagregaci&#243;n&#44; anticoagulaci&#243;n&#44; antihipertensivos&#44; antidiab&#233;ticos&#44; diur&#233;ticos&#44; betabloqueantes&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">5&#41;</span> resultados de la CPINR y de la LINR&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">6&#41;</span> valores anal&#237;ticos de coagulaci&#243;n y recuento plaquetario&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Muestras</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todas las muestras de sangre venosa se obtuvieron a la llegada del paciente al punto de asistencia en urgencias y se tramitaron de forma habitual para ser analizadas por el laboratorio central de nuestro hospital&#46; De forma simult&#225;nea a la extracci&#243;n de las muestras&#44; se obtuvo una gota de sangre venosa para la tira reactiva del CoaguChek&#174; XS system de Roche&#46; Este procedimiento fue siempre realizado por personal de enfermer&#237;a del servicio de urgencias entrenado para el uso del dispositivo&#46; La determinaci&#243;n del valor de CPINR forma parte del protocolo de todo c&#243;digo ictus en nuestro hospital&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">M&#233;todos estad&#237;sticos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se expresaron en n &#40;&#37;&#41; para variables cualitativas&#44; media y desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;<span class="elsevierStyleSmallCaps">X</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DE&#41; para variables cuantitativas con una distribuci&#243;n normal y mediana &#40;rango intercuartil&#41; para variables ordinales&#44; que no siguen una distribuci&#243;n normal o en aquellas variables cuya centralidad sea mejor representada por la mediana&#46; Para estudiar la diferencia entre ambas pruebas &#40;CPINR y LINR&#41; se cre&#243; una &#250;nica variable diferencia entre INR &#40;LINR &#8211; CPINR&#41;&#46; Tras contrastar la normalidad&#44; se aplic&#243; la t&#233;cnica t de Student para datos apareados&#46; Tambi&#233;n se analiz&#243; el subgrupo de pacientes anticoagulados con f&#225;rmacos antivitamina K&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudiar la concordancia entre ambas pruebas&#44; se construy&#243; un gr&#225;fico de Bland-Altman comparando las diferencias en la determinaci&#243;n del INR entre ambas pruebas&#46; Adem&#225;s&#44; dada la tendencia a la infraestimaci&#243;n para los valores m&#225;s altos&#44; se escogi&#243; de forma arbitraria el valor de LINR de 1&#44;2 para dividir la muestra en 2 subgrupos&#58; un grupo con valores de INR &#8804; 1&#44;2 y otro formado por aquellos valores<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#46; Se compararon de nuevo en cada grupo los valores de LINR y los de CPINR con el test t de Student&#46; Finalmente&#44; se realiz&#243; una curva ROC para estudiar el valor predictivo de la CPINR para LINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7 y determinar un punto de corte lo m&#225;s sensible y espec&#237;fico para detectar este valor de INR&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los c&#225;lculos estad&#237;sticos y los gr&#225;ficos se realizaron usando el software Stata&#174; 14 &#40;StataCorp&#46; 2015&#46; <span class="elsevierStyleItalic">Stata Statistical Software&#58; Release 14</span>&#46; College Station&#44; TX&#58; StataCorp LP&#41; y SPSS Statistics&#174; 24&#46;0 &#40;IBM Corp&#46; Released 2016&#46; IBM SPSS Statistics for Windows&#44; Version 24&#46;0&#46; Armonk&#44; NY&#58; IBM Corp&#46;&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo de estudio se identificaron 251 tratamientos de reperfusi&#243;n con rTPA intravenosa&#46; De estos&#44; 28 se excluyeron por falta de informaci&#243;n en la historia cl&#237;nica y 13 por problemas en el procesamiento de la muestra de sangre&#46; Finalmente&#44; se analiz&#243; a 210 pacientes con una media de edad de 74&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;5 a&#241;os&#44; de los cuales 106 &#40;50&#44;5&#37;&#41; fueron varones&#46; Del total de sujetos incluidos&#44; 18 &#40;8&#44;6&#37;&#41; tomaban anticoagulantes orales antivitamina K en el momento del ictus&#46; Todos los sujetos recibieron rTPA intravenoso y en 19 &#40;9&#37;&#41; se realiz&#243; trombectom&#237;a mec&#225;nica de rescate&#46; Las caracter&#237;sticas de la poblaci&#243;n se detallan en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mediana de LINR fue de 1&#44;02 &#40;RI&#58; 0&#44;96-1&#44;08&#41; y la de CPINR de 1 &#40;RI&#58; 1&#44;0-1&#44;1&#41;&#46; El rango de valores de valores de LINR de toda la muestra fue de 0&#44;86 a 1&#44;80&#46; No se evidenciaron diferencias estad&#237;sticamente significativas en el valor en INR entre ambas t&#233;cnicas &#40;diferencia LINR-CPINR &#8211;0&#44;001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;085&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;82&#41;&#46; Tampoco se encontraron diferencias significativas en el subgrupo de pacientes que tomaban antagonistas de la vitamina K en el momento del ictus &#40;diferencia LINR-CPINR 0&#44;001<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;081&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;42&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para estudiar la discrepancia entre ambas pruebas para valores m&#225;s altos se dividi&#243; la muestra en 2 bas&#225;ndonos en la distribuci&#243;n muestral&#46; Para LINR &#8804; 1&#44;2 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>188&#41; ambas t&#233;cnicas fueron concordantes &#40;diferencia LINR-CPINR &#8211;0&#44;008<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;081&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;16&#41;&#44; mientras que para LINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#41; el CP infraestim&#243; la INR&#44; con una diferencia media de 0&#44;058 unidades que fue estad&#237;sticamente significativa &#40;diferencia LINR-CPINR 0&#44;058<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;095&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; Dicha diferencia no fue cl&#237;nicamente relevante&#44; ya que no supuso contraindicaci&#243;n a la hora de indicar la fibrin&#243;lisis en ning&#250;n caso&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el papel del valor de INR obtenido mediante CP a la hora de iniciar la fibrin&#243;lisis intravenosa en pacientes de forma segura &#40;LINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7&#41; se construy&#243; un modelo predictivo basado en la poblaci&#243;n del estudio y se construy&#243; una curva ROC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se obtuvo una &#225;rea bajo la curva de 0&#44;997 &#40;IC del 95&#37;&#44; 0&#44;991-1&#44;000&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; se evidenci&#243; que el mejor punto de corte para predecir una LINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7 fue una CPINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6&#44; con una sensibilidad del 100&#37; y una especificidad del 98&#44;97&#37;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de nuestro estudio confirman que el CP CoaguChek XS&#174; es una herramienta &#250;til que permite determinar la INR de una forma r&#225;pida y fiable en la fase aguda del ictus isqu&#233;mico&#46; Adem&#225;s&#44; nuestro estudio aporta informaci&#243;n adicional sobre el poder predictivo del valor de CPINR y la relevancia cl&#237;nica de las diferencias encontradas entre CPINR y LINR&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fase aguda es determinante en el pron&#243;stico funcional y vital de los pacientes con ictus isqu&#233;mico&#46; Todas las herramientas diagn&#243;sticas que contribuyan a agilizar la toma de decisiones terap&#233;uticas pueden tener un efecto directo en la eficacia del tratamiento de reperfusi&#243;n&#46; La determinaci&#243;n de la CPINR frente a esperar a el valor de LINR puede suponer un ahorro de tiempo crucial en las fases iniciales del ictus&#46; Un estudio previo cifr&#243; en 28 min el tiempo ahorrado con el uso sistem&#225;tico del CP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Por este motivo&#44; contrastar la concordancia de la CPINR frente a la LINR en el c&#243;digo ictus es primordial&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de nuestras principales observaciones es que no hemos encontrado diferencias significativas entre la CPINR y la LINR&#46; Esta concordancia se mantiene en el subgrupo de pacientes que se encontraban en tratamiento con antagonistas de la vitamina K&#46; Este hallazgo es congruente con estudios previos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7-9</span></a> y confirma que el CP CoaguChek XS&#174; es una herramienta diagn&#243;stica fiable en la fase aguda del ictus&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro hallazgo relevante de nuestro estudio es que ambas t&#233;cnicas discrepan m&#225;s con valores altos de INR que con valores bajos&#46; Bas&#225;ndonos en la tendencia a la infraestimaci&#243;n del INR que se hab&#237;a demostrado previamente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span></a> y en la observaci&#243;n de la diferencia de ambos valores de INR en los gr&#225;ficos de dispersi&#243;n y de Bland-Altman &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; se decidi&#243; dividir la muestra en dos subgrupos&#44; en funci&#243;n del valor de INR &#40;&#8804; 1&#44;2 o<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2&#41;&#46; En el subgrupo con LINR &#8804; 1&#44;2 no se evidenciaron diferencias significativas&#59; no obstante&#44; en el subgrupo con LINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 s&#237; que se observ&#243; una diferencia que&#44; aunque peque&#241;a&#44; fue estad&#237;sticamente significativa&#46; En ninguno de los 210 pacientes analizados la diferencia entre ambas t&#233;cnicas supuso un conflicto a la hora de indicar la fibrin&#243;lisis&#46; Esto indica que aunque pueda existir una discrepancia en los valores altos de INR&#44; esta no ha demostrado ser cl&#237;nicamente relevante&#44; al menos en nuestro estudio&#46; Sin embargo&#44; desconocemos si la tendencia a la infraestimaci&#243;n encontrada en este estudio se mantiene estable en poblaciones con INR m&#225;s altos o podr&#237;a llegar a ser mayor&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; uno de los resultados destacados de nuestro estudio es que el punto de corte CPINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;6 fue el valor m&#225;s sensible y espec&#237;fico para predecir una LINR de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7 en nuestro modelo predictivo&#46; Este hallazgo plantea un potencial problema de selecci&#243;n de pacientes candidatos a rtPA basado en los valores de CPINR e indica que un proceso de validaci&#243;n interna en cada centro ser&#237;a necesario a la hora de protocolizar el c&#243;digo ictus&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro estudio presenta m&#250;ltiples limitaciones&#46; Por un lado&#44; se trata de un estudio retrospectivo&#44; por lo que algunos pacientes fueron descartados del an&#225;lisis por falta de informaci&#243;n&#46; Adem&#225;s&#44; la fuente de informaci&#243;n se bas&#243; en el registro de tratamientos de reperfusi&#243;n de nuestro centro y&#44; por lo tanto&#44; la existencia de valores de INR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7 fue excepcional&#46; Esto resta valor a nuestro modelo predictivo y puede representar un sesgo&#44; ya que desconocemos si la discrepancia entre ambas t&#233;cnicas puede ser mayor en el rango de LINR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;7&#46; Finalmente&#44; cabe destacar que en nuestro estudio no se dispuso de informaci&#243;n temporal entre la obtenci&#243;n de la CPINR y de la LINR&#44; y por lo tanto no se pudo cuantificar el ahorro de tiempo que supone el uso del CP&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflictos de intereses</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay conflictos de intereses que declarar&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas poblaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">74&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>11&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">155 &#40;73&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">46 &#40;21&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">109 &#40;51&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ictus o AIT previos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">33 &#40;15&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fibrilaci&#243;n auricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54 &#40;25&#44;7&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos previos</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Antiagregantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">90 &#40;42&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">18 &#40;8&#44;6&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo
ISSN: 02134853
Idioma original: Español
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2024 Octubre 95 1 96
2024 Septiembre 111 5 116
2024 Agosto 61 4 65
2024 Julio 72 5 77
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